Адъювантная терапия больных с метастазами меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах

ВВЕДЕНИЕ

Меланома кожи (МК) относится к редко отмечаемым злокачественным опухолям и в то же время является одним из наиболее агрессивных новообразований. На ее долю приходится всего 10% всех злокачественных опухолей кожи человека и в то же время 75% летальных исходов среди них [3]. МК распространяется лимфогенным и гематогенным путем. Появление гематогенных метастазов (М) без признаков поражения лимфатической системы — довольно редкое явление и составляет от 8 до10% случаев [2]. У каждого 4 больного с МК, впервые обратившегося к врачу, выявляют клинические признаки поражения регионарного лимфоколлектора [2, 7]. По данным разных авторов поражение регионарных лимфатических узлов (РЛУ) при прогрессировании заболевания после удаления первичной опухоли составляет от 70 до 90% [5, 6]. Прогноз при возникновении регионарных лимфогенных М крайне неблагоприятен: общая 5­летняя выживаемость больных, лечение которых начато в этой стадии, составляет в среднем 15–40%.

Хирургический метод остается основным и

бесспорным в лечении регионарных М МК, однако отдаленные результаты этого вида лечения неудовлетворительны: по данным исследования

1. около 80% больных умирают вследствие дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса. В связи с этим вопрос об адъювантной терапии весьма актуальный.

Проблема профилактической терапии при МК — сложный и нерешенный вопрос в современной онкологии. С целью предотвращения рецидивов и М этого заболевания применяли различные способы лечения (лучевая терапия, химиотерапия, специфическая иммунотерапия). С профи­

лактической целью при МК использовали многие химиопрепараты (производные имидазол­карбоксамида, нитрозомочевины, платины, винкаалкалоиды). Среди указанных цитостатиков препаратом выбора для лечения диссеменированной МК остается дакарбазин (производное имидазолкарбоксамида). Его эффективность уже в течение 30 лет считается эталонной по количеству ответов у больных с распространенной формой заболевания. Рандомизированные клинические исследования различных схем химиотерапии в адъювантном режиме пациентов с МК II–III стадии не доказали их эффективности, а в некоторых случаях ухудшили результаты лечения [4].

Важнейшей составляющей лечения при МК является иммунотерапия. На протяжении последних 20 лет во всем мире идет активное изучение применения интерферонов в схемах лечения больных с МК с высоким риском метастазирования; интересны и перспективны работы, посвященные созданию и применению алловакцин, экстракорпоральной активации дендритных клеток больных. Единственно доказанным эффективным средством профилактики распространения МК после удаления регионарных лимфогенных метастазов является профилактическая интерферонотерапия [4]. Рекомбинантные интерфероны обладают прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки, подавляют экспрессию онкогенов и выработку опухолевых факторов роста, стимулируют клеточную дифференцировку, повышают активность естественных клеток­киллеров, макрофагов, Т­лимфоцитов, а также участвуют в подавлении ангионеогенеза. Окончательных данных по поводу дозировки и режимов применения интерферонов пока нет, в связи с чем продолжаются клинические исследования этих препаратов.

В отделении опухолей опорно­двигательного аппарата Института онкологии АМН Украины на протяжении многих лет ведется поиск и разработка методов профилактической терапии при МК. Мы располагаем опытом применения системной химиотерапии (дакарбазин) в адъювантном режиме у больных с М МК в РЛУ.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценены результаты терапии 104 больных с М МК кожи в РЛУ, находившихся на лечении в период с 1998 по 2005 гг. В группу исследования вошли пациенты, впервые обратившиеся к онкологу по поводу МК III стадии (Т1а­4bN1­3М0, клиническая группа ІІ), а также повторные больные, поступившие в клинику по поводу М МК кожи в РЛУ в различные сроки после удаления первичной опухоли (Т1а­4bN0М0, клиническая группа ІІ).

В зависимости от примененной методики больных распределили на 2 группы. 1­ю группу составили 39 пациентов, которым проведено комбинированное лечение по следующей схеме. Радикальная операция — регионарная лимфаденэктомия у вторично обратившихся пациентов, у первичных она сопровождалась широким иссечением первичной опухоли. После патогистологического подтверждения диагноза (на 8–10 сут после операции) начинали адъювантную терапию, состоящую из инициативного и поддерживающего блоков. Инициативный блок включал два курса: дакарбазин 1200 мг/м2 в/в (1–5­е сутки по 250 мг/м2) и рекомбинантный интерферон альфа­2b (лаферобион 100 млн ЕД п/к (6–15 сут по 10 млн ЕД ); интервал между курсами 4 нед. Поддерживающий блок — 11 курсов интерферонотерапии (по 3 млн ЕД п/к в 1, 3, 5, 7­й дни курса с интервалом в 4 нед). Во 2­ю группу вошло 65 больных, которым, как и в предыдущей группе, проводилась радикальная операция. Адъювантная терапия этих пациентов также состояла из инициативного и поддерживающего блоков. Во время инициативного блока интерферон альфа­2b вводили по 9 млн ЕД п/к на протяжении 22 дней, во время поддерживающего блока — по 3 млн ЕД п/к 3 раза в неделю в течение 52 нед.

В 1­ю группу вошли 11 (28,2%) первично обратившихся пациентов и 28 (71,8%) повторно, во 2­ю — 13 (20%) первично и 52 (80%) повторно. Характеристика больных по полу, возрасту и локализации первичной опухоли представлена в таблице.

Таблица

Характеристика групп больных, n (%)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценивая ближайшие результаты лечения в обеих группах, следует отметить относительно хорошую переносимость схем лечения и отсутствие серьезных осложнений: в обеих группах имело место кратковременное повышение температуры тела до 37,5–38,0 °С через 2–3 ч после введения интерферона альфа­2b, анорексия, тошнота I–II ст., лейкопения I–II ст. Все осложнения достаточно легко купировались и не требовали стационарного лечения.

Для оценки отдаленных результатов мы сопоставили показатели 3­летней общей и безрецидивной выживаемости (Рисунок). Показано, что 3­летняя общая выживаемость в 1­й группе 54,3 ± 7,9, во 2­й — 65,5 ± 5,8%; 3­летняя безрецидивная выживаемость в 1­й группе 31,9 ± 7,4, во 2­й — 40,9 ± 6,0%.

Рисунок. Показатели 3­летней общей и безрецидивной выживаемости

Обращает на себя внимание тенденция к улучшению показателей выживаемости среди больных 2­й группы: общая 3­летняя выживаемость этих пациентов превышает показатели 1­й группы на 11,3%, а 3­летняя безрецидивная выживаемость на 9%, однако эти различия статистически недостоверны.

ВЫВОДЫ

Таким образом установлено, что примененная схема адъювантной химиотерапии в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа­2b не имеет преимуществ по сравнению с адъювантной интерферонотерапией в режиме средних доз у больных с М МК в РЛУ.

ЛИТЕРАТУРА