ПРИМЕНЕНИЕ ОРИГИНАЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО ПЛАТИНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВОЙ ЯЗВЫ КОЖИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время неоперабельный рак молочной железы (РМЖ) остается неизлечимым заболеванием. Поразнымданныму 18,6–50,0% больных рано или поздно прогрессирование процесса проявляется симптомами, связанными со специфическими изменениями ожи молочной железы, которые являются следствием распада местно-распространенной опухоли или трофических нарушений, вызванных метастатическим поражением кожи. Обычно изъязвления кожи сопровождаются некрозом тканей с неизбежным инфицированием и последующим образованием зловонных язв с обильным гнойным отделяемым, что не только значительно утяжеляет течение заболевания, но и причиняет больным значительное беспокойство, требуя постоянных гигиенических мер и проведения систематических перевязок. У больных появляются признаки интоксикации вследствие всасывания продуктов распада и воспалительного процесса, возникают проблемы из-за плохо контролируемого неприятного запаха и необходимости очищения ран от некротизированных тканей механическими иферментативными методами в сочетании сс имптоматическим лечением антибактериальными средствами и дезинфекцией. При достаточно неагрессивном течении заболевания, то есть когда периоды стабилизации длительные, а поражение кожи изолировано, клиническая картина может развиваться в течение многих месяцев и даже лет, существенно влияя на общее состояние больных и значительно снижая качество их жизни.

Концепция неизлечимости неоперабельного РМЖ определяет выбор тактики лечения опухолевой язвы на коже, направленной на максимальное продление жизни и облегчение состояния пациентки. Один из множества методов лечения больных РМЖ с поражениями кожи — местное применение цитостатика милтефозина [1]. Как представитель нового класса антипролиферативных веществ, содержащий фосфолипиды, милтефозин способен проникать через кожу и двойной липидный слой клеточных

мембран, после проникновения взаимодействовать с фосфолипазой С и протеинкиназой С, а следовательно — ингибировать их активность и биосинтез фосфатидилхолина, что приводит к нарушению дифференцировки опухолевых клеток и их апоптозу [2]. При назначении этого препарата больным клинический результат с эпителизацией и полным исчезновением изъязвлений достигается довольно редко.

Как показали наши клинические исследования, перспективным цитостатиком для местного применения является новое производное платины — поли{гексакис[хлороамминакваплатина(II)]}- μ-дезоксирибонуклеат, которое представляет собой активную субстанцию лекарственного препарата полиплатиллена (ППл) [3]. В составе этой субстанции — платиносодержащие комплексы, присоединенные к депротонированной высокомолекулярной дезоксирибонуклеиновой кислоте, за счет которой эти комплексы с высокой степенью избирательности поглощаются опухолевыми клетками, а после поглощения отщепляются и взаимодействуют с молекулами РНК, ДНК, АТФазы и тубулина, нарушая их структуру и функции, вследствие чего клетки погибают не только по механизмам апоптоза, но и некроза [4]. По данным наших исследований, у ППл противоопухолевая активность сочетается с выраженными антимикробными и антивирусными свойствами [5]. Он хорошо переносится большинством больных в случае внутрисосудистого и внутриполостного введения [6, 7], обеспечивает клинический эффект при использовании в аппликациях при лечении рака ротоглотки [8], челюсти и метастатических поражений кожи у больных со злокачественными новообразованиями, локализованными в различных областях головы и шеи.

Цель данной работы заключалась в исследовании результатов местного применения нового производного платины при опухолевой язве кожи молочной железы у больных с местно-распространенными и метастатическими формами РМЖ.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использован ППл («Платос», Киев), полученный по разработанной нами методике [9], который представляет собой водный раствор цитратанатрия (0,015 моль/л) ихлориданатрия(0,15 моль/л), в 1 млсодержащий 1,5 мг активной субстанции. Препарат применяли для лечения больных в Институте онкологии АМН Украины в 2004 г. Его назначали для местного применения 1 раз в сутки в течение 11–12 нед. Количество препарата, необходимое для применения, зависело только от размера обрабатываемого участка кожи, включающего поверхность, выходящую на 2 см за край видимого поражения, и рассчитывалось исходя из дозы 0,5–2,0 мл на 1 см2 обрабатываемой поверхности тела. Суточная доза обычнос оставляла 10–20 мл, а суммарно принятая — 840–1680 мл. Половину суточной дозы использовали для капельного нанесения непосредственно на поверхность опухолевой язвы, а половину — для пропитки марлевых салфеток, которыми ее прикрывали после нанесения препарата.

Лечение проводили у 12 пациенток с цитологически верифицированным (железистый рак) РМЖ, который сопровождался поражением кожи молочной железы вследствие распада опухоли. У 6 из них наряду с изменениями кожи были обнаружены метастазы в легких и костях. Общая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

помощью критериев ВОЗ для неизмеримых опухолей [10]. Клинический, биохимический анализ, физикальное обследование проводили каждые 4 нед. Обследование специальными методами (ЭКГ, рентген, компьютерная томография) проводили в зависимости от клинических показаний.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Местное применение ППл оказывало благоприятное влияние на течение заболевания у всех пациентов. Это выражалось прежде всего быстрым проявлением симптоматического эффекта. Уже через сутки после нанесения препарата на пораженный участок кожи уменьшалась интенсивность запаха, размытые края очагов поражения обретали четкие контуры; на 1-е или 3-и сутки запах исчезал полностью, уменьшался объем некротических масс и гнойного отделяемого. По мере продолжения лечения появлялись признаки заполнения раневой полости грануляционной тканью и эпителизации, положительный симптоматический эффект усиливался и достигал максимума к концу лечения, когда раневая поверхность кожи уменьшалась более чем на 90% или исчезала полностью.

Симптоматический эффект у всех больных со-

провождался объективным лечебным эффектом разной степени выраженности. Общая эффективность лечения оказалась очень высокой и составила 100%. При этом следует отметить, что несмотря

Таблица 1

Общая характеристика больных (n = 12)

• легкие

• кости

на распространенность процесса и высокую частоту (41,7%) отсутствия у пациенток ответа на терапию, у 4 (33,3%) больных удалось достичь полного эффекта, а у 8 (66,7%) — частичного. Время до прогрессирования превысило 6 мес после окончания курса лечения при продолжающемся наблюдении. Различия эффективности в зависимости от предшествующей терапии не обнаружены.

Как и ожидалось, исследуемый препарат хорошо переносили все больные. У 4 из них, не получавших в период применения препарата как в суточной дозе 0,5 мл на 1 см2, так и при ее прогрессивном увеличе-

нии до 2 мл на 1 см2, другой противоопухолевой те-

Общее состояние больных соответствовало индексу Карновского  60 или 70%. Ранее всем больным проводили противоопухолевое лечение (3– 4 линии химиои гормонотерапии с применением антрациклиновых антибиотиков, лучевая терапия). В период назначения ППл 4 (33,3%) больных из 5, у которых не отмечено ответа на предварительно проведенную терапию, не получали дополнительного лечения, а 8 (66,7%) параллельно продолжали принимать курсы полихимиотерапии, гормонои лучевой терапии.

Результаты лечения оценивали по симптоматическому и объективному эффектам. О симптоматическом эффекте судили в ходе лечения, осуществляя регулярный контроль за пациентками. Объективный эффект определяли через 8–12 нед после начала использования исследуемого метода лечения с

рапии, каких-либо побочных реакций не выявлено. У 8 больных, которые принимали ППл на фоне параллельно проводимого дополнительного лечения, отмечены побочные реакции — общая слабость и тошнота легкой степени выраженности. Однако их связь с приемом ППл сомнительна, поскольку они характерны и для других видов терапии. По нашему мнению, вероятность проявления токсических эффектов ППл или усиление токсичности дополнительной терапии при его применении очень мала, так как суточная доза препарата составляла примерно 1/80 терапевтической, а последняя, судя по

химиотерапевтическому индексу, определенному

нами в экспериментах на животных, в свою очередь ниже одной токсичной дозы почти в 3 раза. Из-за большой разницы между суточной дозой для местного применения и токсичной препарат назнача-

ли больным без опасения передозировки даже при обширных кожных поражениях. Лечение не требовало госпитализации, могло проводиться самой больной, ее родственниками или медицинской сестрой в домашних условиях.

Поскольку в литературе имеется большое количество данных по изучению эффективности местного применения милтефозина, представляется целесообразным сравнить их с предварительными результатами нашего исследования. Большинство авторов оценивают милтефозин как препарат, проявляющий выраженный паллиативный эффект, как в случае сочетания с системным лечением (химио-, гормонотерапией), так и в случае резистентности к последнему [11–18]. В табл. 2 приведены результаты наиболее крупных исследований милтефозина, включающих в целом 870 человек в возрасте от 28 до 90 лет. Так, по данным, опубликованным в различных источниках, объективный эффект милтефозина в виде полной и частичной регрессии составляет от 27,0 до 53,3%, а с учетом стабилизации состояния достигает 75%. Медиана времени до прогрессирования заболевания в самой многочисленной группе из 443 больных составила 6,8 мес, тогда как по результатам двойного слепого исследования у 52 больных в ходе III фазы клинических испытаний этот показатель составлял только 2 мес. При анализе эффективности милтефозина, проведенном авторами работ [11, 15], отмечено, что наиболее значимыми факторами ее прогноза оказались длительность ранее стандартного лечения и степень поражения кожи. У больных, принимавших милтефозин после проведения 3–4 курсов химиоили гормонотерапии, частота полной и частичной регрессий снизилась до 27%. Объективный эффект снижался до 15–17% при наличии больших участков поражения кожи, в то время как при небольших поверхностных изменениях он повышался до 28–41%.

Таблица 2 Лечебный эффект милтефозина согласно данным литературы

Мы сравнили лечебный эффект ППл и милтефозина, используя данные, полученные В.М. Моисеенко и соавторами [15], которые включили в исследование 11 больных, сопоставимых с леченными нами по возрасту, морфологическим вариантам опухоли и степени ее распространенности, а также по предварительно проведенному лечению.

ППл выгодно отличается от милтефозина как по общему объективному эффекту и степени его выраженности, так и по времени до прогрессирования заболевания (табл. 3). При назначении исследуемого нами препарата клинический эффект с эпителиза-

цией язвы и полной или частичной регрессией опухоли был достигнут у всех больных, что отмечали в течение более 6 мес. При применении милтефозина достичь аналогичного результата не удалось ни в одном случае. Этот препарат не только не был эффективным у всей популяции больных, но и степень выраженности его эффекта находилась всего лишь на уровне частичной регрессии или стабилизации состояния длительностью 2,3 и 2,7 мес соответственно.

Таблица 3 Сравнение лечебных эффектов ППл и милтефозина

Милтефозин уступает ППл по скорости достижения ответа на лечение и по переносимости. Для проявления эффекта первого требуется длительное применение, которое при положительной динамике и хорошей переносимости продолжается вплоть до рецидива новообразования или до возникновения побочных эффектов, выражающихся обычно местно дерматитом, атрофией кожи, а в тяжелых случаях — изъязвлением, некрозом или другим поражениями, возникающими на фоне опухолевой язвы [19]. При очень обширных или множественных изъязвлениях применением илтефозина связано с опасностью передозировки, при которой существует высокая вероятность проявления системных токсических эффектов в виде анорексии, тошноты и рвоты, требующих отмены препарата [15].

Следует отметить также, что благодаря присущим исследуемому нами препарату антимикробным свойствам его применение быстро устраняет неприятный запах. Кроме того, ППл после нанесения на пораженный участок кожи хорошо впитывается, а для того чтобы впитался милтефозин, его необходимо втирать круговыми движениями с легким надавливанием, используя одноразовые перчатки. В заключение следует еще раз подчеркнуть, что результаты данного исследования свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата у больных РМЖ с опухолевой язвой кожи молочной железы. При его местном применении лечение было более результативным и безопасным, чем лечение милтефозином, оно не зависело от распространенности процесса и предшествующей терапии. Отсутствие проявлений токсичности при местном применении является важным фактором, так как все больные с иноперабельным РМЖ получают несколько линий терапии лекарственными средствами, главным недостатком которых является высокая токсичность, снижающая функциональные резервы организма и требующая снижения

дозы препаратов. Это неизбежно ведет к снижению эффективности лечения и не позволяет достигать главной цели — повышения выживаемости и улучшения качества жизни больных с местно-распространенными и метастатическими формами РМЖ. Появление нового эффективного и нетоксичного противоопухолевого препарата для местного применения несомненно расширяет возможности лечения больных со злокачественными новообразованиями указанной локализации.

ВЫВОДЫ

1. Лечение опухолевых изъязвлений кожи молочной железы у больных с распространенными формами РМЖ, включающее местное применение нового оригинального производного платины, характеризовалось высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

2. Объективный лечебный эффект исследуемого препарата в виде полной и частичной регрессии с эпителизацией и исчезновением опухолевых изъязвлений кожи был достигнут у всех пациенток, в том числе в случае резистентности к стандартному лечению с применением антрациклиновых антибиотиков.

3. Исследованный препарат не является альтернативой в отношении другого вида противоопухолевой терапии и может быть назначен после ее проведения или параллельно на ее фоне. Местное применение ППл не вызывало каких-либо побочных реакций и не усиливало токсичности параллельно проводимой радио-, химиоили гормонотерапии.

4. Эффективность лечения больных РМЖ с опухолевой язвой кожи предложенным методом не зависела от распространенности злокачественного новообразования и уже проведенной противоопухолевой терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Райт М. Милтекс: новаторская фармакология для паллиативного лечения злокачественных поражений кожи при раке молочной железы. Pharmecum 1996; (3): 5–7.

2. Uberall F, Oberhuber H, Maly K, et al. Hexadeclyphospho- line ingibits inositol phosphate formation and protein kinase C ac- tivity. Cancer Res 1991; 51: 807–12.

3. Volchenskova II, Maidanevich NN, Budarin LI, et al. De- rivatives of platinum (P) with polianion of deoxyribonucleic acid, method for obtaining then and pharmaceutical antitumor prepara- tion based on them. European Patent 0374267 A1. Europ Pat Bul 1990; (1990/26): 27.

4. Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Литвиненко АА и др. Лечение неоперабельных опухолей органов брюшной полости. К: Преса України, 1998. 253 с.

платиллена, обладающего противоопухолевыми и противовирусными свойствами. Клин хирургия 1997; (2): 9–12.

1. Шалімов СО, Волченскова ІІ, Паламарчук ВВ та ін. Аплікаційний препарат для лікування раку ротової частини глотки та спосіб його застосування. Деклараційний патент Украї- ни 70455 А. Бюл 2004; (10) від 15.10.2004.

2. Шалімов СО, Волченскова ІІ, Майданевич НН. Спосібодержання комплексної сполуки платини (II) з н-ДНК. Деклараційний патент України 60597 А. Бюл 2003; (10) від 15.10.2003.

3. Горбунова ВА, Орел НФ, Зарук ВА. Новые рекомендации по оценке эффективности лечения солидных опухолей и принципы работы по «качественной клинической практике» (GCP). Вопр онкол 2001; 47 (6): 718 – 21.

4. David M. Topical treatment of skin metastases with 6% miltefosine solution (Miltex) in patients with breast cancer. A metaanalysis of 443 patients. Proc Cancer Meeting in Denver, 1997 (abstr). 525 p.

5. Burk R. Clinical aspects of miltefosine and its topical for- mulation Miltex. Drugs of Today 1994; (30, suppl B): 59–72.

6. Cheverton P. Palliative managment of breast carcinoma skin metastases using 6% miltefosine solution applied topically: results of compassionate use programme. Europ J Cancer 1997; (3): 657.

7. Leonard R. Doubl-blind, placebo-controled, multicenter study of 6% miltefosine solution. Proc ASCO, 1999 (abstr). 481 p.

8. Моисеенко ВМ, Орлова РВ, Ермакова НА и др. Применение милтекса для лечения метастатических поражений кожи при раке молочной железы. Вопр онкол 2000; 46 (5): 600–3.

9. Gaafar R, Hamza M, Gas-El-Mawla N. Hexadecylphos- phocholine in the topical treatment of skin metastasized breast cancer. J Egypt Nat Cancer Inst 1992; 5: 585–94.

10. Temperley G. Phase II study of 6% miltefosine solution (Miltex) as local treatment in cutaneons metastatic breast cancer patients. Proc ESMO Meeting, 1998 (abstr). 390 p.

11. Koliner L. Phase II study of 6% miltefosine (Miltex) as lo- cal treatment in cutaneons metastatic breast cancer patients. Pre- liminary results. Proc ESMO Meeting, 1998 (abstr). 146 p.

12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М: АстраФармСервис, 1998. 1600 с.

    1. Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Медведский ЕБ и др. Проти

       вовирусное действие макромолекулярного производного платины с дезоксирибонуклеиновой кислотой у больных со злокачественной опухолью печени. Клин хирургия 1994; (8): 36–8.

    2. Шалимов СА, Кейсевич ЛВ, Волченскова ИИ. Механизм действия, свойства нового противоопухолевого химиопрепарата «Полиплатиллен» и возможности его применения в смежных с онкологией областях. Клин хирургия 1996; (6): 28–30.

    3. Шалімов СА, Кейсевич ЛВ, Волченскова ИИ. Результаты и перспективы применения нового химиопрепарата поли-