ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНА ДЕТОКСИКАЦІЯ ТА ЕНДОЛІМФАТИЧНА ІМУНОТЕРАПІЯ У ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА МІСЦЕВО-ПОШИРЕНИЙ ТА ГЕНЕРАЛІЗОВАНИЙ РАК НИРКИ

Рак нирки (РН) становить близько 3% усіх злоякісних пухлин у дорослих і понад 90% — усіх новоутворень нирки [3, 5, 13, 14]. За останнє 10-річчя відзначають значне підвищення захворюваності на цю пухлину, про що свідчать статистичні дані. Так, в Україні з 1994 по 2004 р. захворюваність підвищилась з 6,6 до 9,4 (грубий показник) на 100 тис. населення, кількість зареєстрованих випадків РН становила 3459 у 1998 р., у 2004 р. — 4466 (зростання на 23%) [9, 12]. За даними РОНЦ ім. М.М. Блохіна, у Росії цей показник з 1989 по 1996 р. підвищився у 2 рази [2]. Тому проблема діагностики та раціонального лікування захворювання не тільки не втрачає своєї актуальності, але й набуває все більшого значення.

На сьогодні у клінічну практику широко впро-

ваджують сучасні діагностичні методи, що дозволяють виявити пухлини навіть невеликих розмірів (до 2 см у діаметрі) при відсутності будь-яких проявів. Незважаючи на це, своєчасна рання діагностика РН ускладнена, що пов’язане з тривалим латентним перебігом захворювання у початкових стадіях та пізним зверненням хворих до лікаря. Цим пояснюється факт, що значну кількість хворих госпіталі- зують з місцево-поширеним або метастазуючим раком (25–50% випадків), що створює суттєві проблеми стосовно лікування [3, 4, 6].

Традиційним методом лікування при РН за-

вжди вважали нефректомію з післяопераційним опроміненням і/або хіміогормонотерапією. Проте результати численних рандомізованих дослідженнь у країнах СНГ і далекого зарубіжжя, проведені протягом останнього 10-річчя, свідчать, що променева терапія та хіміотерапія при місцево-поширеному раку нирки і при наявності метастазів — малоефективна [3, 4]. Разом з тим, результатами багатьох клінічних спостереженнь підтверджується роль циторедуктивної операції у таких хворих, після якої знижується системна інтоксикація та покращуються результати лікування, особливо за умов використання ад’ювантної імунохіміотерапії [1, 5]. Вірогідно установлено, що РН чутливий до імунотерапії. Це зумовило останнім часом широке використання цитокінів, зокрема інтерферону (ІФН), інтерлейкіну-2 (ІЛ-2) тощо у комплексному лікуванні при цьому захворюванні. За даними дослідників, клінічна та об’єктивна відповідь при застосуванні різних методів імунотерапії отримана у 25– 30% пацієнтів з прогресуючим РН [13, 16].

З метою покращання результатів лікування,

розглядають різні підходи та методики проведення імунотерапії. Один з підходів для досягнення цієї мети — використання плазмоімуноферезу [13]. Ві- домо, що при будь-якому пухлинному процесі, навіть не задавненому, після видалення основного новоутворення у плазмі крові залишається значна кількість циркулюючих імунних комплексів й аутоантитіл. Вилучення їх із організму сприяє стимуляції моноцитарно-макрофагальної системи і покращанню загального стану хворого [8]. Інший напрямок впливу на імунну відповідь організму — ендолімфатичне введення лікарських засобів, зокрема ІФН. Обгрунтуванням для вибору цього шляху введення препаратів були результати досліджень щодо розподілу гентаміцину, які засвідчили, що концентрація препарату у крові через 8 год після ендолімфатичного введення залишалася у 2 рази вищою, ніж після внутрішньом’язевого введення і зберігалася на високому рівні до 13 діб. Було також встановлено, що пахвинні та парааортальні лімфовузли — найближчий загальний фільтр лімфи, що відтікає від нижніх кінцівок та органів черевної порожнини і заочеревинного простору [3]. Можливість і доцільність застосування ІФН зумовлені його здатністю підвищувати імуногенність пухлин, індукувати імунну відповідь як прямою дією, так і шляхом запуску цитокінного каскаду, регулювати активність моноцитів-макрофагів. Кінцеві мішені для фізіологічних та лікувальних доз ІФН — специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити, що розпізнають та лізують чужорідні клітини. Застосування ІФН обґрунтоване ще і тому, що крім імуномодулюючого ефекту він проявляє антипроліферативну активність, викликає прямий лізис пухлинних клітин, пригнічує ангіогенез у злоякісній тканині та експресію онкогенів, підсилює індукцію апоптозу і попереджає виникнення та прогресію метастазів [2]. Було зроблено припущення, що поєднання плазмоферезу і ендолімфатичного введення імунотропних препаратів при лі- куванні пацієнтів з РН може покращити результати лікування, тривалість і якість їх життя.

Мета роботи — вивчення ефективності плазмо-

ферезу у поєднанні з ендолімфатичним введенням інтерферону альфа-2b.

ОБ’ЄКт І МЕтОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Робота ґрунтується на обстеженні та результатах лікування 21 пацієнта з РН, які лікувалися в онкоурологічному відділенні Миколаївської міської лікарні № 3. Вік хворих становив від 45 до 65 років, середній вік — 56,5 року. Чоловіків було 16, жінок — 5.

При надходженні у відділення 14 хворих скаржились на гематурію, 10 — на біль у поперековій ді- лянці, 5 — на зниження маси тіла на 5–12 кг, 4 — на підвищення температури. При клініко-лабораторному обстеженні у 13 осіб виявлена анемія І–ІІ ст., у 18 — підвищення ШОЕ, у 6 — підвищення рівня лужної фосфатази та у 3 — лактатдегідрогенази. При обстеженні у 5 хворих пальпувалась пухлина, у 3 — виявлене варикоцеле. Усім пацієнтам виконане ультразвукове дослідження (УЗД), екскреторна урографія (ЕУ) та рентгенографічне обстеження органів грудної порожнини, 18 — комп’ютерна томографія (КТ). При обстеженні у всіх хворих за даними УЗД і КТ виявлено зміни у нирках, характерні для пухлини; у 7 — збільшення заочеревинних лімфатичних вузлів, у 3 — вогнищеві зміни у печінці, у 3 — поширення пухлини по ходу ниркових судин, у 2 — проростання пухлини у поперековий м’яз. При ЕУ встановлені порушення функції ураженої нирки різного ступеня, у 5 пацієнтів — функція відсутня. При рентгенологічному дослідженні у 4 хворих виявлені множинні метастази у легенях, майже у всіх хворих різні супутні захворювання: у 14 — артеріальна гіпертензія І–ІІ стадії та ішемічна хвороба серця, у 2 — інфаркт міокарда в анамнезі, у 2 — цукровий діабет, у 1 — рак молочної залози, у 1 — рак тіла матки, у 1 — рак верхньої губи.

На підставі проведеного обстеження у всіх хво-

рих установлено діагноз РН та після відповідної передопераційної підготовки виконане оперативне втручання. У 12 хворих нефректомія проведена через торакофренолюмбальний доступ з резекцією 11-12 ребер, у 6 — через підреберний, у 3 — через серединний верхньолапаратомний. Під час операції у 17 хворих виявлено метастази у лімфовузлах або візуальні зміни у них, з підозрою на метастатичні. Після морфологічного дослідження у всіх хворих діагноз було підтверджено, уточнено стадію захворювання та вставлено заключний діагноз: РН рТ210 — у 1, р300 — у 2, р310 — у 3, р320 — у 2, р301 — у 4, р311 — у 6, р410 — у 2, р411 — у 1.

Через 10 днів після операції усім хворим проведено курс лікування з використанням плазмоімуносорбції та ендолімфатичного введення рекомбінантного інтерферону альфа-2b.

Методика плазмоферезу: після безперервного забору 500–1000 мл цільної крові, послідовно проводять циклічний плазмоферез із поверненням формених елементів у кров’яне русло з подальшою плазмофільтрацією через сорбційну колонку, оброблену стафілококовим білком А, отриманим на сефарозі 4В. Імобілізований на сорбенті білок А селективно зв’язував імунні комплекси та імуноглобуліни класу G, ємність сорбенту (для імуноглобуліну G людини) становила 7 нг/мл при об’ємі колонки 100 мл. Після очищення плазма поверталась у кров’яне русло.

Методика ендолімфатичної інтерферонотера-

пії: після сеансу плазмоімуносорбції проводили за загальноприйнятою методикою катетеризацію лімфатичного протока на стегні у ділянці Скарпівського трикутника для ендолімфатичного введення препарату. Хворим ендолімфатично разово вводили від 10 до 25 млн МО рекомбінантного інтерферону альфа-2b (лаферону): 8 пацієнтів отримували разово 10 млн МО, 4 — 12 млн МО, 3 — 18 млн МО,

3 — 20 млн МО, 3 — 25 млн МО.

Курс лікування становили 3–4 сеанси плазмоімуносорбції з подальшим ендолімфатичним введенням ІФН, курсова доза препарату — 40–100 млн МО залежно від разової дози препарату. Інтервал між сеансами — 4–6 діб. При виборі високих разових і сумарних доз ІФН враховували, що препарат вводиться ендолімфатично та припускали, що з підвищенням дози препарату посилиться його протипухлинна дія.

РЕЗУЛЬтАтИ тА Їх ОБГОВОРЕННЯ

Оцінку результатів лікування проводили безпосередньо після кожного сеансу плазмоімуносорбції та ендолімфатичної терапії. Після проведення сеансу особливих побічних реакцій, крім помірної гіпертермії, не відзначали. Вже після другого сеансу лікування у всіх пацієнтів відзначено суб’єктивне покращання загального стану. Для вивчення імунологічних показників робили забір крові з вени. При імунологічному аналізі виявлене значне зменшення кількості імунних комплексів після кожного наступного сеансу (до нормалізації). Рівень Тта В-лімфоцитів нормалізувався на 3–5-й день після проведеного лікування. Аналіз отриманих результатів показав, що ендолімфатичне введення разової дози ІФН понад 10 млн МО недоцільне, тому що ефективність лікування при цьому не підвищується, але частіше виникають побічні ефекти. Крім того, як відомо з лі- тератури [1], ІФН при його системному введенні у високих дозах поряд із стимуляцією імунної системи може виявляти і супресивний ефект, зокрема знижувати активності природних кілерів. При введенні високих доз ІФН ми відзначали зменшення кількості Т-лімфоцитів після другого і третього введення і збільшення коефіцієнту супресії у 2 рази; підвищення рівня ЦІК, сироваткових IgG, титру компліменту. Високі показники IgG знижувались і нормалі- зувались у кінці курсу. У 15 пацієнтів (83,3%), у результаті проведеного лікування знизилась ШОЕ на 60–80%, нормалізувалась кількість еритроцитів. Рі- вень лужної фосфатази та лактатдегідрогенази дещо знижувався, проте залишався підвищеним у 3 хворих з метастазами у печінці.

При контрольному рентгенологічному обстеженні органів грудної порожнини не виявили позитивної динаміки метастазів у легенях. Частковий регрес пухлини відзначали у 2 хворих, тривалу стабілі- зацію (від 6 до 18 міс) — у 10. За час спостереження з 1998 до 2004 р. померли 18 пацієнтів (85,7%); при

цьому до 3 років прожили 6 хворих (28,5%), понад

5 років — 2 (9,5%).

ВИСНОВКИ

1. Проведені дослідження показали задовільну ефективність методу екстракорпоральної детоксикації у поєднанні з ендолімфатичною терапією ІФН та його хорошу переносимість у комплексному лікуванні при місцево-поширеному та метастазуючому РН.

2. Попередні дані свідчать про досить високі показники виживаності та якості життя хворих названої категорії, яким звичайно проводять тільки симптоматичну терапію. На жаль, використання запропонованої схеми на сучасному етапі обмежене через її високу вартість.

3. Методика потребує подальшого вивчення і удосконалення, залучення сучасної апаратури та широкого впровадження у клінічну практику.

ЛІтЕРАтУРА

1. Возианов АФ, Бутенко АК, Зак КП. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка, 1998. 316 с.

2. Воронцова АЛ, Кудрявец ЮИ, Жильчук ВЕ. Интерфероны и их применение в клинической оноклогии. Здоровье женщины 2003; 4 (16, Ч. 2): 8–12.

3. Давыдов МИ, Матвеев БП, Матвеев ВБ. Хирургические возможности в лечении рака почки и его метастазов. Матер 3-й Всерос науч конфер с участием стан СНГ. Москва, 1999: 142–6.

4. Карякин ОВ, Хнычов СС, Сафиуллин КН, Дмитренко ЮО. Комбинированное лечение местнораспространенного и распространенного рака почки. Матер 3-й Всерос науч конфер с участием стан СНГ. Москва, 1999: 191–3.

5. Клименко ИА, Сакало ВС, Григоренко ВН и др. Адъювантная иммунохимиотерапия в комплексном лечении почечно-клеточного рака. Матер 3-й Всерос науч конфер с участием стан СНГ. Москва, 1999: 165–6.

6. Лоран ОБ, Пушкарь ДЮ, Гумин ЛМ, Дьяков ВВ. Наш опыт хирургического лечения злокачественных опухолей почек. Матер 3-й Всерос науч конфер с участием стан СНГ. Москва, 1999: 198–9.

7. Матвеев ВБ, Волкова МИ. Лечение диссеминированного рака почки. Матер III съезда онкол и радиол стран СНГ. Минск, 2004: 237–8.

8. Ненов Д, Клинкман Х, Добрева А и др. Клиническое применение плазмофореза. Новосибирск: Наука Сиб. Отделение, 1991: 15–36.

9. Павлова ЛП, Сайдакова НО, Старцева ЛМ. Основні показники урологічної та нефрологічної допомоги в Україні за 1999 рік. Київ, 2000. 128 с.

10. Паниев СЮ, Серняк ЮП, Дьяченко АМ и др. Оценка эффективности различных вариантов лечения рака почки. Матер Х з’їзду онкол України. Київ, 2001: 250.

11. Панченков РТ, Виренков ЮЕ, Ярема ИВ, Щербаков ЭГ.

    Эндолимфатическая антибиотикотерапия. 1984: 87–91.

12. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ та ін. Рак в Україні, 2003–2004. Захворюваність, смертність, виживання, показники діяльності онкологічної службию Бюл націон канцерреєстру України 2005; (6): 97 с.

13. Чучалин АГ, Коновалов ГА, Переводчикова НИ и др. Первый опыт использования экстракорпоральной плазмоиммуносорбции с белком А в комплексном лечении больных мелкоклеточным раком легкого. Терапевт архив 1998; 70 (3): 52–6.

14. Юшко ДЕ, Суконко ОГ. Ограниченная лимфаденэктомия при почечно-клеточном раке. Матер. III съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Минск, 2004: 253.

15. Atkins MB. Interleukin-2 ased chemoimmuno-therapy for metastatic renal carcinoma: the united states experience. Chiron. Symp. Chemoimmunother of cancer. Paris, 1995: 1–4.

16. Wirth MP. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol Clin orth Amer 1993; 20: 283–9.

EXTRACORPORAL DETOXICATION