ПРОГНОСТИЧНІ ЧИННИКИ ТА ПРОГРАМИ ОБСТЕЖЕННЯ ОНКОГЕМАТОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ

Онкогематологічні захворювання вирізняються серед інших не лише різноманітністю клінічних проявів та комплексними підходами до їх лікування, а й складністюдиференціальноїдіагностики, утомучислі у межах однієї нозологічної групи, та мультифакторним характером ряду прогностичних чинників, важливих насамперед у ракурсі раціонального вибору оптимальної терапії при кожному конкретному випадку лейкемії чи лімфоми на даному етапі розвитку медицини. Сучасні можливості застосування високих доз цитостатичної терапії з аутотрансплантацією, мієлоаблативної та немієлоаблативної алотрансплантації з інфузією донорських лімфоцитів при рецидивуванні, методів біота імунотерапії злоякісних захворювань, зокрема використання препаратів моноклональних антитіл, інтерлейкінів, вакцин, дендритичних клітин та ін. вимагають ретельного моніторування їх перебігу, адекватної оцінки відповіді на лікування та відстеження ступеня мінімальної резидуальної хвороби (MRD), для чого використовуються, зодногобоку, високоточні засоби сканування хворих, а з іншого — методи імунофенотипового аналізу, цитогенетики та молекулярної біології (насамперед PCR).

Обсяг обстеження хворих на лейкемію та лімфоми є етапним процесом, перед яким поставлено декілька цілей, суттєво відрізняється від випадку до випадку, залежно від нозологічної форми, а також від мети та програми обраного лікування, зокрема радикалізму останнього.

У деяких випадках, згідно з віком і загальним станом хворого та можливостями медицини щодо конкретного захворювання, метою лікування є пролонгація та покращання якості життя за рахунок помірної, лише стримувальної хіміотерапії, критерієм ефективності якої є здебільшого отримання хоча б часткової відповіді на лікування та стабілізація пухлинного процесу (фаза «плато») чи навіть дотримання вичікувальноїтактики«watching& waiting». Прикладамиостанньої є певні категорії хворих на хронічну лімфолейкемію тазрілоклітиннінеходжкінськілімфоми(НХЛ), хворіз

IA стадією мієломної хвороби та нодулярним варіантом лімфоїдного переважання лімфоми Ходжкіна(ЛХ), атакож деякі пацієнти з хронічними мієлопроліферативними процесами, такими як поліцитемія чи есенційна тромбоцитемія. В інших випадках першою запорукою успіху є досягнення повної відповіді на лікування, насамперед шляхом проведення агресивної інтенсивної хіміотерапії, у тому числі увисоких дозах з використання маутологічноїчиалогенної трансплантації гемопоетичних клітин. Для остаточного успіху в таких випадках повна відповідь на лікування повинна трансформуватись у повну стійку ремісію, причому при одних захворюваннях (агресивні НХЛ чи ЛХ) достатньо її підтвердження на клінічному рівні з використанням високоточних скануючих методівдослідження, тодіяквінших (гостралейкемія, хронічнамієлолейкемія, ХМЛ) необхідне підтвердження на цитогенетичному та/або молекулярно-генетичному рівні.

У будь-якому випадку першим кроком в обстеженні хворих з підозрою на ту чи іншу онкогематологічну патологію є виконання обмеженого, як правило, чітко окресленого міжнародними рекомендаціями («guidelines»), обсягу діагностичних досліджень гематологічного, морфологічного, імунологічного, генетичного та іншого напрямку.

Діагностика гострої лейкемії здебільшого є нескладною і в її основі лежить насамперед цитологічне вивчення мазків периферичної крові та кісткового мозку, що виявляє тотальну чи субтотальну бластну метаплазію. Первинна діагностика хронічної лейкемії також не надто складна, базуючись у першу чергу на виявленні гіперлейкоцитозу при виконанні загального аналізу крові.

Основними діагностичними критеріями В-клітинної хронічної лімфолейкемії (ХЛЛ), згідно з вимогами Національного ракового інституту (США) є: абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові (> 5,0 Г/л), лімфоцитів у кістковому мозку > 30%; характерний імунологічнийфенотиплімфоцитів CD5+, CD19+, CD23+, FMC7–, знизькоюекспресією CD20, CD22, CD79b, переважанням у кілька разів (клональним ексцесом) одного типу легких ланцюгів (/ > 3:1 або < 1:2) та низькою щільністю поверхневих імуноглобулінів (sIgD ± sIgM) [1]. Проблемою верифікації діагнозу ХМЛ, окрім характерних змін у картині крові та кісткового мозку, є виявлення філадельфійської хромосоми — транслокаціїt(9;22) з гіперекспресієюфузій ногогена BCR-ABL [2]. Діагностика істинної поліцитемії та есенційної тромбоцитемії базується насамперед на виключенні інших мієлопроліферативних захворювань чи реактивного еритроцитозу та тромбоцитозу [3].

Найбільш визнаними критеріями діагнозу мієлофіброзу з мієлоїдною метаплазією є так звані італійські [4], в яких необхідною вважають наявність дифузного фіброзу кісткового мозку та відсутність філадельфійської хромосоми чи реаранжування BCR-ABL у клітинах периферичної крові. Діагноз мієлофіброзу підтверджується, окрім обов’язкових, ще за чотирма додатковими критеріями чи лише двома за умови обов’язкової наявності спленомегалії.

Італійські критерії діагнозу мієлофіброзу з мієлоїдною метаплазією [4]: обов’язкові — дифузний фіброз кісткового мозку, відсутність філадельфійської хромосоми чи реаранжування BCR-ABL у клітинах периферичної крові. Факультативні — спленомегалія, анізопойкілоцитоз із сльозоподібними еритроцитами, наявність незрілих мієлоїдних клітин у циркулюючій крові, циркулюючих еритробластів, кластерів мегакаріобластів та аномальних мегакаріоцитів у препаратах кісткового мозку, мієлоїдна метаплазія.

Дiагноз тої чи іншої НХЛ, як і ЛХ, встановлюють насамперед на грунтi морфологiчних дослiджень уражених лімфатичних тканин: безумовну перевагу слiд надавати гiстологiчному дослiдженню, що зовсiм не виключає попереднє цитологiчне вивчення пунктатiв i вiдбиткiв лiмфатичних вузлiв. Доцiльним є вивчення незалежної думки щодо бiопсiйного матерiалу одразу кiлькох квалiфiкованих патоморфологiв, враховуючи складнiсть дiагностики та класифiкацiї лiмфопролiферативних захворювань, особливо НХЛ.

Міжнародна група з вивчення мієломи, очолювана Durie та Kyle, для діагностування активної чи симптоматичної множинної мієломи стадії IB–III за Durie — Salmon, при якій необхідне лікування [5], вважає достатньою наявність таких 3 критеріїв: діагностичні — активної/симптоматичної множинної мієломи [5]:

1) плазмоцити у кістковому мозку ≥ 10% або наявністьклітинплазмоцитомиубіоптаті; 2) вмістмоноклонального протеїну у крові чи сечі (за його відсутності необхідна наявність ≥ 30% плазмоцитів у кістковому мозку); 3) наявність однієї з асоційованих з мієломною хворобою ознак дисфункцій органів: гіперкальціємія

> 105 мг/л, підвищення креатиніну > 20 мг/л, зниження рівня гемоглобіну < 100 г/л, остеопороз чи літичні ураженя кісток (при діагнозі солітарної плазмоцитоми чи лише остеопорозу без переломів необхідний вміст плазмоцитів у кістковому мозку ≥ 30%).

Згідно з клінічною симптоматикою та лабораторними даними виділяють млявоперебігаючу та тліючу мієлому IA стадії за Durie — Salmon. Ці поняття об’єднує наявність моноклонального парапротеїнуукровіта/або

сечі та моноклональних плазмоциті вукістковомумозкута/аботканинномубіоптаті, завідсутностіпов’язаних з мієломою уражень (кальцій > 2,75 мм/л, гемоглобін

< 100 г/л, креатинін > 173 мм/л), а також літичних та остеопоротичних кісткових уражень, гіпервіскозного синдрому, амілоїдозу, рецидивуючих бактеріальних інфекцій (більше 2 разів на рік).

Ще більш важливим є поняття моноклональної гаммапатiї не вiдомого значення(MGUS), що об’єднує безсимптомнi моноклональнi гаммапатiї, зплазмоцитозом кiсткового мозку < 10% та певним рiвнем µ-градiєнту в кровi(для IgG< 35 г/л, для IgA< 20 г/л) чиусечi(протеїнурiя Бенс-Джонса < 1 г/добу). При цьому повинні бути відсутніми ураження скелета, амілоідозу чи хвороби легких ланцюгів імуноглобулинів, а нормальними — рівні гемоглобіну, креатиніну та кальцію у крові. Важливо віддиференціювати моноклональні гамапатії пухлинного походження або потенційно пухлинні від поліклональних (із підвищенням секреції обох типів легких ланцюгів), що відзначають переважно при запальних чи реактивних процесах.

Наступний крок в обстеженні хворих з вже встановленим діагнозом тої чи іншої онкогематологічної патології — це здебільшого ряд заходів з диференціальної діагностики у межах певної нозологічної групи.

У разі доведеного діагнозу гострої лейкемії слід визначити, до якої лінії гемопоезу належать бласти, а також ступінь їх зрілості та особливості генотипу. Першим кроком алгоритму є диференціація гострих лімфобластних лейкемій (ГЛЛ) та гострих нелімфобластних(мієлобластних) лейкемій(ГМЛ), оскількисхеми їх лікування кардинально відмінні: як правило, для цього буває достатнім застосування цитологічних та цитохімічнихметодів дослідження. Встановленняімунологічного фенотипу бластних клітин, окрім визначеннялінійностітазрілості, дозволяєвиявитиособливості аберантної чи асинхронної експресії деяких антигенів, додатково ідентифікувати біфенотипові види захворювання, допомогти у виділенні прогностичних груп, насамперед при ГЛЛ. Наступний принциповий крокуалгоритмідійуобстеженніхворихнагострілейкемії, як і на мієлодиспластичні синдроми (МДС), це цитогенетичне дослідження, що є суттєвим фактором як у диференціальній діагностиці, так і у встановленні груп ризику перед проведенням лікування.

Більшс кладною можевиявитись диференціація гострої лейкемії з бластною кризою ХМЛ, оскільки можуть визначати філадельфійську хромосому та BCR- ABL-транскрипт, що в останньому випадку є несприятливою прогностичною ознакою. Диференціація гострої лейкемії з певними формами МДС (RAEB чи RAEB-t) чи високоагресивними варіантами НХЛ(беркітоподібною чи лімфобластною) має непринциповий характер, констатуючи лише умовні кількісні відмінності, що не впливають суттєво на вибір лікування.

Серед CD5+ лімфоїднихпухлин, доякихнасамперед належить ХЛЛ, вкрайважливовідрізнятилімфомумантійної зони, що має значно менш сприятливий перебіг і прогноз: на відміну від ХЛЛ її клітини не експресують CD23 та CD11c, однак мають яскраву експресію поверхневих імуноглобулінів, CD20, FMC7, CD79b, а також цикліну D1. Длядиференціальноїдіагностики ХЛЛ з іншими лейкемізованими лімфоїдними пухлинами можна використати систему підрахунку типових імунофенотипових ознак, запропоновану E.J. Moreau і співавтороми[6], згідно з якої діагноз ХЛЛ підтверджуєтьсяз а умови отримання суми більше 3 балів (табл. 1).

Таблиця 1 Імунофенотипові ознаки, що враховуються для діагностики ХЛЛ

Слід пам’ятати про велику кількість реактивних лімфоцитозів непухлинного генезу, насамперед вірусної та бактеріальної етіології, а також при інших захворюваннях, зокрема, аутоімунного генезу. Однак в усіх цих випадках абсолютна кількість лімфоцитів у крові, як правило, не перевищує 10,0 Г/л, відсутні ознаки клонального ексцесу (1:1 < / < 2:1), лімфоцитоз має транзиторний характер.

Для верифікації варіанту НХЛ на сьогодні необхідно використання iмунофенотипових та бажано цитогенетичних методiв дослiдження згідно з вимогами останньої класифікації ВООЗ. Визначення імунофенотипу клітин пухлинного субстрату за допомогою панелі відповідних моноклональних антитіл у зрізах лімфатичних вузлів чи інших тканин, уражених лімфомою, або суспензії мононуклеарних клітин периферичної крові чи кісткового мозку при їх ураженні після гістологічного дослідження нерідко має вирішальне значення у диференціальній діагностиці варіантів лімфоїдних пухлин. Результати подальшого прицільного вивчення експресії окремих маркерів у межах конкретного варіанту лімфоми чи лейкемії можуть уточнити групу прогностичного ризику.

Після встановлення остаточного діагнозу онкогематологічного захворювання, включаючи проведення повноцінної диференціальної діагностики та верифікацію його варіанта у межах нозологічної групи, починають наступний етап обстеження, який у більшості випадків полягає у встановленні стадії пухлинного процесу, що є неодмінною складовою прогностичного комплексу та вибору стратегії лікування. Як зазначав S.A. Rosenberg [7], система стадіювання будь-якої онкологічної патології повинна відповідати наступним вимогам: надавати певну прогностичну інформацію; допомагати у виборі лікування; уможливлювати порівняння результатів лікування (зокрема різних трайлів); інформувати щодо поширення пухлинного процесу.

До останнього часу стадію ХЛЛ вважали головним чинником, що визначав не лише прогноз захворювання в тому чи іншому випадку, але й показання до початку терапії, вибір якої був досить обмеженим. Для

визначення стадії ХЛЛ, що має першорядне прогностичне значення, використовують системи Rai (1975) чи Binet (1981): вобохсистемахкритеріємпізніхстадій єнаявністьанеміїта/аботромбоцитопенії. Перевагами зазначених систем стадіювання ХЛЛ є їх простота, легка відтворюваність у повсякденній клінічній практиці і найголовніше високий ступінь кореляції з тривалістю життя хворих. У той же час у стадіюванні за Binet не виділена група хворих з одним лише лімфоцитозом (стадія 0 за Rai), а в стадіюванні за Rai — група хворих з ізольованою спленомегалією (стадія А за Binet). Інший суттєвий недолік обох стадійних систем — об’єднання у пізні стадії гемоцитопенії різного генезу, а порогові значення гемоглобіну в обох системах, що має безпосереднє відношення до виявлення пізніх стадій ХЛЛ, не відрізняються у чоловіків та жі- нок. Крім цього, обидві класичні системи мають низку спільних недоліків щодо прогнозу подальшого перебігу захворювання, зокрема серед хворих на різних стадіях, особливо ранніх, неможливо відрізнити тих, щоневдовзіпрогресуватимуть, і тих, щоматимутьтривалу стабілізацію лейкемічного процесу.

E. Montserrat та співавтори [8] і Французька ко-

оперативна група [9] першими запропонували термін «тліючої» («smoldering») ХЛЛ для певної частини хворих із стадією А за Binet для виділення групи пацієнтів, у яких очікувана тривалість життя не відрізняється від такої у здорових осіб, згідно з наступними показниками [10]: гемоглобін > 130 г/л; лімфоцитоз

< 30 х 109; мінімальна (< 2 зон) чи відсутня лімфаденопатія; недифузне ураження кісткового мозку; час подвоєння кількості лімфоцитів > 12 міс.

Загальновизнаною є система стадіювання множинної мієломи за B. Durieта S. Salmon(1975), щопобудована на кореляції маси пухлинних клітин з клінічними та лабораторними показниками, такимияквмістпарапротеїну у крові та/або сечі, рівень гемоглобіну та кальцію у крові, кількість кісткових уражень. Завдяки впровадженню у широку клінічну практику методів ядерномагнітногорезонансу(ЯМР)тапозитронемісійноїтомографії(ПЕТ), на сьогодні здійснюються спроби модифікувати класичну систему стадіювання за Durie— Salmon PLUS staging system (табл. 2).

Таблиця 2 Модифікація стадіювання множинної мієломи

за Durie — Salmon PLUS staging system

*B: креатинін < 20 мг/л; наявність екстрамедулярного ураження (на відміну від A).

Інша система стадіювання множинної мієломи, нещодавно запронована групою SWOG [11] і побудована на визначенні 2 параметрів: β2-мікроглобуліну та альбуміну у сироватці крові. 2-Мiкроглобулiн є низькомолекулярним бiлком, що продукується усiма ядерними клiтинами та екскретується з сечею: при мiєломi цейпоказник має важливе прогностичне значення, оскiльки, з одного боку, відображає пухлинну масу, а, з іншого, пов’язаний з порушенням функцiї нирок внаслi- док гiперпродукцiї парапротеїну, що проходить через ниркові клубочки. Сироватковий альбумін є непрямим індикатором вмісту ІЛ-6, важливого ростового та остеокластактивуючого фактора при мієломній хворобі, функції печінки та загального стану пацієнта. Стадіювання мієломної хвороби за системою SWOG: стадія I — 2-мікроглобулін < 2,5 мг/л (OS = 55 міс);

стадія II—2-мікроглобулінвід2,5до5,5 мг/л(OS=40 міс);

стадіяIII —2-мікроглобулін ≥5,5 мг/л,альбумін≥30 г/л (OS = 24 міс); стадія IV — 2-мікроглобулін ≥ 5,5 мг/л, альбумін < 30 г/л (OS = 16 міс). Подібна система

стадіювання запропонована Міжнародною робочою групою [12]: стадія I — 2-мікроглобулін < 3,5 мг/л, альбумін > 35 г/л; стадія II — 2-мікроглобулін < 3,5 мг/л, альбумін < 35 г/л,або -мікроглобулінвід3,5до5,5 мг/л; стадія III — 2-мікроглобулін > 5,5 мг/л.

Унікальна система стадіювання (НХЛ, ЛХ) за Ann-

Arbor, що залишається майже незмінною вже понад 30 років, поряд з іншими прогностичними факторами є одним з найсуттєвіших чинників диференційованого підходу до лікування даної категорії хворих. При стадіюванні лімфом за системою Ann-Arbor, окрім традиційної комп’ютерної томографії, можуть використовувати інші новітні інструментальні методи сканування: ЯМР, ПЕТ; сканування з радіоізотопом цитратом галію. На відміну від НХЛ, при ЛХ трепанобіопсія кісткового мозку є доцільною лише у хворих із IIB–III стадією за наявності відхилень у аналізі крові, особливо підвищення ШОЕ, та при кількості локусів ураження > 3, оскільки за позитивними результатами цього дослідження (менше 10% хворих) можна хворого рестадіювати в IV стадію, тобто мати певне прогностичне значення і впливати на вибір лі- кування [13]. Вірогідність ураження кісткового мозку при ЛХ на клінічних стадіях I–IIA вкрай низька і тому проводити трепанобіопсію недоцільно.

Вирішальне значення трепанобіопсія кісткового мозку має у діагностиці, стадіюванні та диференціальній діагностиці МДС та хронічних мієлопроліферативних захворювань [14].

Після завершення діагностичних заходів та процедур стадіювання починається етап проведення оцінки резервів органів та систем організму, зокрема, міокарда і легень, печінки та нирок, що може мати значення у виборі майбутнього лікування, згідно з здатністю хворого його витримати.

Наступним етапом обстеження хворих онкогематологічного профілю перед початком лікування є формування прогностичного профілю у межах діагностованої нозології у кожному конкретному випадку, до якого, окрімвікутастадіїзахворювання, відносятьцілийрядпоказниківзагальноклінічного, гематологічного, біохімічного, імунологічного, генетичноготаіншогохарактеру.

E. Montserrat [15] перечислив наступні вимоги стосовно сприйняття нових прогностичних факторівуповсякденній клінічній практиці: параметр легко відтворюваний та широкодоступний з можливістю контролю за якістю дослідження; доведена незалежна прогностич-

на цінність, що суттєво доповнює вже відомі фактори та системи прогнозування (з використанням мультиваріантного аналізу); прогностичний чинник впливає на вибір лікування хворого, при цьому легко інтерпретуєтьсялікарем; висновки щодо прогностичної цінності нового параметра побудовані на результатах незалежних доказових досліджень III фази.

Як зазначає T.J. Hamblin [16], критерій використання новітніх прогностичних параметрів — це отримання відповіді на запитання «Чи результати дослідження впливатимуть на прийняття рішення щодо початку лікування та вибір останнього?», насамперед, чи вплине раннє призначення тієї чи іншої терапії у хворих з негативними чинниками прогнозу на віддалені результати, зокрема виживанність.

У випадку ГЛЛ найчастіше при виборі лікування (починаючи з 2-ї фази індукції та консолідації ремісії) враховуються такі прогностичні чинники: вік хворого, наявність тих чи інших хромосомних аномалій, рівень лейкоцитозу у дебюті, імунофенотиповий варіант захворювання, час досягнення ремісії та ступінь мінімальної резидуальної хвороби (MRD). В останніх німецьких багатоцентрових протоколах з метою визначення постремісійної стратегії лікування ГЛЛ запропоновано виділяти такі 3 групи ризику [17]: стандартного — ГЛЛ без жодного з перечислених нижче факторів ризику; високого — наявність хоча б одного з зазначених факторів: лейкоцитоз > 30,0 Г/л для В-ГЛЛ чи > 100,0 Г/л для Т-ГЛЛ; час досягнення повної ремісії більше 3 тиж; ранні В-(pro-B) чи Т-(pre/ pro-T) ГЛЛ; наявність транслокації t(4;11)/фузійного гена ALL1-AF4; найвищого — наявність транслокації t(9;22)/фузійного гена BCR-ABL.

Американські дослідники встановили, що час до відновлення кількості тромбоцитів (до > 100,0 х 109/л) від початку лікування є важливим незалежним фактором виживання (OS і DFS) хворих на ГЛЛ, які досягли повної ремісії [18]. Показано, що віддалені результати лікування Ph(+) хворих з часом відновленням тромбоцитів менше 12 днів кращі, ніж у Ph(–) хворих з часом відновлення тромбоцитів більше 48 днів. Скорочення терміну відновлення тромбоцитів, окрім зниження частоти кровотечі та інфекцій у хворих на ГЛЛ, може характеризувати чутливість до хіміотерапії лейкемічних клітин; взаємодію між лейкемічним клоном та нормальними клітинами; якість нормальних резервів кісткового мозку.

У випадку ГМЛ, згідно з рекомендаціями ESMO, насамперед враховують вік та загальний стан хворого, рівень лейкоцитозу у дебюті, підваріант захворювання, наявність дисплазії, первинний чи вторинний генез ГМЛ, особливості каріотипу, зокрема, наявність мутацій FLT3 та часткової тандемної дуплікації MLL гена на хромосомі 11q23 [19].

Наприкінці 90-х років на грунті дослідження соматичних мутацій варіабельних ділянок генів імуноглобулінів (IgVH) зроблено відкриття, що лейкемічнийклон при В-ХЛЛ може представляти, щонайменше, дві клі- тинніпопуляціївідповіднодоетапіввизрівання В-лімфоцитів: прегермінальні «naive» клітини без ознак соматичних мутацій генів IgVH та bcl-6 або ж постгермі- нальні клітини пам’яті з ознаками соматичних мутацій генів IgVH та bcl-6 [20, 21]. При цьому встановлено, що наявністьмутацій IgVH корелює і з відсутністюе кспресії протеїнкінази ZAP-70, що є активною у кістковомозкових В-прекурсорах, оскільки відіграє ключову роль у диференціації про-Ву пре-В-клітини, та меншою міроюзнизькоюекспресією CD38 налейкемічнихклі- тинах. Гіпотетично у хворих без соматичних мутацій

явність екстрамедулярних плазмоцитом, секреціябілка Бенс-Джонса та λ-тип легких ланцюгів [5].

Визначення вмісту β2-мікроглобуліну та рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові хворих на НХЛ використовуються як головні прогностичні чинники їх перебігу згідно з пропозицією SWOG. Вміст

2-мікроглобуліну має безпосереднє відношення до оцінки пухлинної маси, а рівень ЛДГ до проліферативної активності лімфом, крім того, цей показник є складовою частиною IPI для НГЛ (табл. 3).

Таблиця 3

IPI для НГЛ

генів IgVH завдяки активності протеїнкінази ZAP-70

та експресії допоміжної молекули CD38 відзначають підвищення швидкості передачі внутрішньоклітинного сигналу через BCR, що сприяє інтенсивнішій пухлинній проліферації лейкемічних клітин, які є резистентними до апоптозу [22]. Погіршення прогнозу у хворих на ХЛЛ, окрім більш пізніх стадій захворювання, пов’язане з відсутністю мутацій IgVH, підвищеною експресією ZAP-70 та CD38 у лейкемічних клітинах [23]. Показано, що експресія CD38 ≥ 7% є суттє- вим негативним фактором ризику прогресії ХЛЛ на

ранніх стадіях захворювання [24, 25]. Окрім вищезазначених критеріїв, класичними несприятливими чинниками прогнозу ХЛЛ є [10, 15] час подвоєння лімфоцитів у периферичній крові < 1 року, дифузний характер інфільтрації кісткового мозку, вміст лімфоцитів у стернальному пунктаті > 80%; високий лімфоцитоз (> 50,0  109/л) у дебюті захворювання; вміст пролімфоцитів у лейкоформулі > 10%; наявність персистуючих конституційних симптомів; прогресуюча гіпогаммаглобулінемія; трисомія 12 хромосоми та делеції 11q чи 17p; аномалії експресії p53; певною мірою чоловіча стать. Згідно з результатами проведеного мультиваріантного аналізу [26], незалежними прогностичними чинниками виживання хворих на ХЛЛ вважають відсотокp53-позитивнихклітинтарівень 2-мікрогло-

буліну, тоді як Y. Vasconcelos та співавтори — стадію за

Binet та мутаційний статус генів IgVH [27].

International Myeloma Working Group [28], окрім стадіювання мієломи за вмістом 2-мікроглобуліну та альбуміну у сироватці, до найбільш значущих негативних факторів виживання хворих на мієлому в межах міжнародного прогностичного індексу(IPI), згідно з результатами мультиваріантного аналізу, відносять підвищення вмісту креатиніну, рівня ЛДГ; тромбоци-

топенію, вік старше 65 років; поганий загальний стан згідно з ECOG. Іншими визнаними прогностичними факторами перебігу мієломної хвороби, що можуть впливатинавибірлікування, окрімпараметрівстадіювання (рівень гемоглобіну, кальцію, креатиніну, ступінь ураженняскелета, вмістβ2-мікроглобулінутаальбумі- ну), є підвищений вміст С-реактивного білка (СРП), що корелює з рівнем ІЛ-6 та sIL-6 у сироватці крові, аномалії/транслокації 13 чи 11 хромосом, підвищенийвміст проангіогенних цитокінів (VEGF, HGF, bFGF) та розчи-

неного sCD138 у крові, плазмобластна морфологія та підвищений рівень проліферації мієломних клітин, на-

Для фолікулярних НХЛ міжнародний прогностичний індекс (FLIPI) нещодавно модифікували

[29] (табл. 4).

Таблиця 4

FLIPI для фолікулярних НХЛ

У прогностичних індексах для лімфом не враховують цілий ряд важливих чинників, таких як наявнiсть чи відсутність системних iнтоксикацiйних В-симптомiв, великих пухлинних мас («bulky disease»), анемію, ступінь ураження кiсткового мозку і особливо вміст 2-мiкроглобулiну у сироватцi крові. Ще суттєвішим недоліком класичних прогностичних

індексів є відсутність індикаторів, що безпосередньо та різнобічно характеризували б біологічну поведінку лімфоїдних пухлин [30].

Разом з розвитком та вдосконаленням підходів до хіміота супутньої терапії лімфоїдних пухлин, фактор віку поступово втрачає своє першорядне прогностичне значення. Вражаючі відмінності у прогнозі та тривалості життя хворих у надзвичайно гетерогенній групі НХЛ безпосередньо пов’язані з їх різною біологічною природою та поведінкою, зокрема кінетикою росту пухлин, залежно від клітинного походження останніх [31]. Завдяки досягненням молекулярної біології в останні роки, зокрема вивченню профілю експресії генів, виділили дві принципово прогностично відмінні популяції хворих загресивними крупноклітинними лімфомами, згідно з етапом розвитку та походженням пухлинних лімфоцитів— гермінального(GCB) чипостгермінального, що нагадує профіль експресії генів активованих В-клітин периферичної крові (ABC) із значно гіршим прогнозом. 5-річна виживаність хворих з крупноклі- тинними лімфомами GCB-типу становить 60%, тоді як ABC-типу — лише 35% [32, 33]. В основі онкогенезу агресивних лімфом GCB-типу лежить хромосомна транслокація t(14;18) з реаранжуванням BCL2 гена, тоді як в основі лімфом ABC-типу — активація транскрипційного фактора NF-κB, важливою мішенню якого є BCL2 ген з гіперекспресією відповідного протеїну[34]. Заімунофенотипомлімфоми GCB-типу завжди експресують Bcl-6 і часто CD10, тоді як лімфоми ABC-типу, як правило, Mum1 і нерідко маркер плазмобластів CD138.

Виявлено позитивне прогностичне значення поверхневої експресії CD21, зокрема його ізоформи CD21S при крупноклітинних лімфомах, незалежно від показників IPI [35]. Останнє може бути пов’язане із зникненням експресії CD21 на етапах активації В-клітин (лімфоми ABC-типу), а також з експресією додаткових молекул клітинної адгезії [36].

Застосування новітніх геномних технологій, зокрема вивчення профілю експресії генів, що дозволяє водночас виявити десятки тисяч експресованих генів у одного хворого, допомагає зробити діагностику суттєво прецизійнішою; виділити біологічно та клінічно гомогенні субкатегорії хворих у межах однієї нозології на рівні молекулярних аномалій; знайти додаткові прогностичні параметри; впливати на лікування, зокрема шляхом розробки препаратів, спрямованих на специфічні молекулярні ланцюжки [37].

Існують важливі перешкоди щодо впровадження у широку клінічну практику значної частини цих та інших новітніх чинників прогнозу, насамперед через відсутність стандартизації методів їх визначення та загальновизнаних нормальних показників, а також надмірну високовартість окремих з них. Крім того, одні параметри (наприклад статус VH-генів) існують з моменту розвитку захворювання і є стабільними впродовж його перебігу, тоді як інші (експресія CD38 при ХЛЛ) можуть з’являтись чи зникати у процесі як лейкемогенезу, такілікування. Узначній частині випадків різні за своєю природою прогностичні чинники є тісно взаємопов’язані і лише мультиваріантний аналіз дозволяє виділити з їх когорти справді значущі незалежні параметри, що дійсно доповнюють одне одного.

Нещодавно показано, що вузлові та екстранодальні формикрупноклітинних НХЛ відрізняються не лише за клінічними проявами та перебігом, а й за молекулярно-генетичними характеристиками [38]. Виявлено також, що так звані підтипи крупноклітинної НХЛ, такі як первинна медіастінальна, інтраваскулярна чи первинна з випотом, за своїми біологічними характеристиками є самостійними захворюваннями. В останні роки з’явились свідчення негативного прогностичного значення зниження вмісту селену у крові хворих з агресивними НХЛ, що здатний in vitro до індукції апоптозу та чутливості до хіміотерапії пухлинних клітин [39].

На сьогодні у доступній літературі активно дискутується питання щодо доцільності негайного після діагнозу початку лікування нодулярного варіанта лімфоїдної переваги ЛХ, оскільки хворі з цим варіантом частіше вмирають внаслідок ускладнень терапії, а не самого захворювання: медіана виживаності нелікованих хворих перевищує 10–15 років. На цій підставі

частина дослідників [40] пропонують апробацію підходу за принципом «watch & wait».

Європейські кооперативні групи з вивчення ЛХ (GHSG, EORTC, GELA) для виділення груп ризику, окрім стадії процесу, рекомендують враховувати насамперед наступні чинники: масивне ураження середостіння (індекс X у стадії захворювання), ураження 3 (4) ібільшезонлімфатичнихвузлів, значнезростання ШОЕ (> 50 мм/год для підстадії А чи > 30 мм/год для підстадії В), наявність екстранодальних уражень (індекс Е у стадії захворювання) та/або вік хворого старше 50 років. До групи низького ризику належать хворі з І–ІІ стадією без жодного з перечислених несприятливих прогностичних чинників (табл. 5).

Таблиця 5 Групи ризику пацієнтів з ЛХ згідно з даними кооперативних

досліджень*

*Фактори ризику за даними GHSG: А – великі медіастинальні маси, В – екстранодальне ураження, С – висока ШОЕ, D — ≥ 3 локусів уражень; за даними EORTC/GELA: А – великі медіастинальні маси, В – вік ≥ 50 років, С – висока ШОЕ, D — ≥ 4 локусів уражень.

Крім того, класичними несприятливими чинниками прогнозу ЛХ на пізніх стадіях [41] є гіпоальбумінемія (< 4,0 г/л); анемія (Hb < 100 г/л); лейкоцитоз (> 15,0 x 109/л); лімфоцитопенія (< 600/мкл чи

< 8%); підвищений рівень ЛДГ; IV клінічна стадія; певною мірою чоловіча стать, а також підвищений вміст sCD30, ІЛ-10, експресія bcl-2.

Недоліком відомих прогностичних систем ідіопатичного мієлофіброзу [42, 43] є відсутність у них чинників аномального каріотипу. У першому випадку враховуються фактори анемії (Hb < 100 г/л) та змін у кількості лейкоцитів (< 4 x 109/л чи > 30 x 109/л, а в другому — анемії (Hb < 100 г/л), наявності бластів у циркуляції(≥ 1%) таконституційних(В-) симптомів. І лише у системі J.T. Reilly та співавторів [44], окрім віку та рівня Hb, враховані аномалії каріотипу.

У численних прогностичних системах МДС (Bournemouth, Dusseldorf, Spanish, Goasguen) переважно враховуються такі фактори як рівень Hb, кількість нейтрофілів та тромбоцитів у периферичній крові, відсоток бластів у мієлограмі, а також віковий фактор. На сьогодніні більш коректно використовувати ті, в яких враховуються аномалії каріотипу (Lille, Lausanne-Bournemouth, IPSS). Найбільш поширеною системою є International Prognostic Scoring System (IPSS), у якій не врахований фактор віку хворого [45] (табл. 6). За цією системою виділяють 4 групи ризику: низький (0 балів) з середньою тривалістю життя 5–7 років, проміжний-1 (0,5–1,0 бал) — 3–5 років, проміжний-2 (1,5–2,0 бали) — 1–2 роки, високий (≥ 2,5 балів) — 0,6 року.

Таблиця 6

Фактори прогнозу МДС за IPSS

Як свідчать результати проведеного іспанською групою мультиваріантного аналізу [46], незалежними негативними прогностичними чинниками МДС є вміст бластів у кістковому мозку ≥ 5% та ступінь змін згідно з IPSS. У випадку нормального каріотипу чи при недоступності проведення цитогенетичних досліджень незалежну прогностичну цінність мають інші 2 негативні чинники: кільікість росткових аберацій імунофенотипу клітин кісткового мозку ≥ 2 та кількість цитопенії периферичної крові ≥ 2.

Цінність тих чи інших прогностичних чинників може нівелюватися природнім шляхом через розробку принципово нових, більш ефективних методів лікування. Наприклад, у доінтерферонову еру для хворих ХМЛ J.E. Sokal та співавтори [47] розробили прогностичний індекс, куди увійшли вік, розмір селезінки, кількість тромбоцитів та бластів, спроба покращити який при застосуванні інтерферону була здійснена J. Hasford та співавторами[48] шляхомдоповненняіндексу Sokal показниками відсотка базофілів та еозинофілів (Європейська система стадіювання). J. Rodriguez та співавори [49] шляхом мультиваріантного аналізу визначили наступнінесприятливічинникипрогнозуупізнійфазіхронічної стадії ХМЛ (час від встановлення діагнозу > 1 року) прилікуванніінтерфероном: вік— 60 роківабостарше, попередня тривалість захворювання ≥ 3 років, загальний стан за ECOG ≥ 1, вміст базофілів у периферичній крові ≥ 7%. У будь-якому випадку при застосуванні інтерферону найважливішим прогностичним фактором, зокрема, щодо вибору подальшого лікування, є отримання тієї чи іншої цитогенетичної відповіді на лікування та час її досягнення [50].

В еру іматінібу фактор віку практично втратив своє

прогностичне значення, натомість найважливішими негативними чинниками прогнозу щодо досягнення цитогенетиної відповіді згідно з результатами мультиваріантного аналізу визнані [51]: попередня резистентність на гематологічному рівні; час від постановки діагнозу ХМЛ до застосування іматінібу > 1 року; вміст базофілів у кістковому мозку ≥ 5%; Ph(+) метафаз > 90%; виражена (ступінь ≥ 3) нейтропенія та/або тромбоцитопенія між 45–90 днями терапії; залучення додаткових хромосом у транслокацію t(9;22) (варіант Ph(+)); делеція частини деривативної хромосоми 9 [9]; ознаки клональної еволюції ХМЛ.

Серед ознак клональної еволюції ХМЛ найчасті- ше відзначають: трисомію 8 хромосоми, додаткову Ph-хромосому, ізохромосому 17 чи інші аномалії 17 хромосоми. Клональнаеволюціяєнайважливішою складовою констатації фази акселерації ХМЛ. Іншими критеріями акселерації, згідно з класифікацією ВООЗ [2], є: бласти — 10–19%; вміст базофілів ≥ 20%; кількість тромбоцитів < 100 чи > 1000, нечутливі до терапії; фіброз кісткового мозку, проліферація мегакаріоцитів. Хворі на ХМЛ у фазі акселерації з ознакамиоднієїлишеклональноїеволюції(вмістметафазбез аномалій 17 хромосоми < 16%) мають значно кращий прогноз виживання, ніж хворі з ураженням 17 хромосоми (≥ 36% метафаз чи ≥ 16% метафаз) та іншими (гематологічними) ознаками фази акселерації [52], у відповідь як на інтерферон, так і на іматініб [53].

Окрімвмісту2-мікроглобулінута ЛДГукрові, найбільш типовими несприятливими додатковими прогностичними чинниками пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями є: різноманітні цитогенетичні аномалії; гіперекспресія антиапоптичного гена bcl-2 та/або збільшення співвідношення Bcl-2/Bax; висо-

кий рівень проліферіції (висока експресія Ki-67, вміст тимідинкінази та ін.); аномальна експресія, делеція чи мутація пухлин осупресуючого гена p53; експресіягенів множинної медикаментозної резистентності (MDR1, MRP, LRP та ін.); підвищений вміст у крові та/або експресія молекул адгезії (VCAM-1, CD54, CD44); підвищений вміст у крові та/або гіперекспресія проангіогенних цитокінів (bFGF, VEGF, HGF); підвищений вміст у крові окремих цитокінів та їх розчинених рецепторів (TNF, IL6 та ін.); підвищений вміст у крові та/або експресія окремих антигенів (CD).

Наступним етапом обстеження хворих онкогематологічного профілю є комплекс заходів щодо своєчасної адекватної оцінки відповіді на лікування згідно з загальновизнаними стандартами для того чи іншого захворювання: в одних випадках (зокрема у хворих на лімфоми) це насамперед сканування попередніх пухлинних уражень з допомогою високоточного обладнання (з цитратом галію, ПET), в інших (лейкемія) — оцінка стану кровотворення на рівні периферичної крові та/або кісткового мозку на цитологічному, цитогенетичному чи молекулярно-генетичному рівні (з використанням насамперед PCR).

Наприклад, досягнення повної ремісії у хворих на ГМЛ на морфологічному рівні передбачає вміст бластів у кістковому мозку < 5% незалежно від клі- тинності останнього, відсутність паличок Ауера чи екстрамедулярних проявів лейкемії, відновлення кількості нейтрофілів та тромбоцитів у периферичній крові до 1 х 109/л та 100 х 109/л відповідно за умови незалежності від гемотрансфузій [54]. У той же час остаточне вилікування хворих на гострі лейкемії передбачає досягнення не лише цитогенетичної повної ремісії із зникненням характерних цитогенетичних аномалій, а й молекулярної повної ремісії, коли рівень мінімальної резидуальної хвороби (MRD) на рівні визначення транскриптів фузійних генів не перевищує певного значення (< 10–4) [55]. Відслідковувати MRD можливо, хоча і з меншою, порівняно з PCR, точністю, за допомогою мультипараметрної цитофлуорометрії шляхом виявлення асоційованих з лейкемією змін імунофенотипу, оскільки лейкемічні клітини, на відміну від нормальних, часто характеризуються одночасною асинхронною експресією антигенів різних рівнів дозрівання або аберантною експресією маркерів водночас двох і більше ліній гемопоезу (найчастіше лімфоїдної та мієлоїдної) [56].

З іншого боку, при застосуванні інтерферону у хворих на ХМЛ з метою оцінки ефективності лікування та його моніторингу використовують поняття цитогенетичної відповіді/ремісії, коли через певні фіксовані проміжки часу періодично впродовж терапії відслідковують відсоток клітин у кістковому мозку з характерною (філадельфійською) хромосомною аномалією [57]: повна цитогенетична ремісія передбачає відсутність Ph+-метафаз, велика цитогенетична — наявність 1–34% Ph+-метафаз, мала цитогенетична — 35–67% Ph+ метафаз. В еру іматінібу метою лікування ХМЛ

1. є швидше (< 1 року) досягнення повної (відсутність BCR-ABL транскриптів) чи хоча б великої молекулярної відповіді (≥ 3-log редукція BCR-ABL чи співвідношення BCR-ABL/ABL < 0,05%).

   При інших захворюваннях, зокрема з млявим перебігом та низькою проліферативною активністю, отримання повної відповіді на лікування передбачає використання лише певних лабораторних критеріїв морфологічного та гематологічного характеру з клінічною редукцією та/або стабілізацією проявів пухлинного процесу. Зокрема при мієломній хворобі найчастіше використовуються критерії відповіді на лікування за J. Blade та співавторами [59] (табл. 7), а при ХЛЛ — за рекомендаціями Національного ракового інституту (NCI) США [60].

   Таблиця 7 Оцінка відповіді на лікування мієломи за критеріями Bladé

   Тип відповіді	Парапротеїн	% плазматичних клітин у кіст­ ковому мозку	Ураження скелета
   Повна	100% ↓ (з імунофіксацією)	< 5%	Стабільні
   Часткова	≥ 50% ↓	—	Стабільні
   Мінімальна	≥ 25% ↓	—	Стабільні
   Стабілізація хвороби	Недостатньо критеріїв для мінімальної відповіді чи про- гресування процесу
   Прогресу- вання хво- роби	> 25% ↑	> 25%↑	Нові ура- ження чи ↑ розмірів

   Критерії повної відповіді на лікування при ХЛЛ: відсутність лімфаденопатії при об’єктивному та інструментальному дослідженнях; відсутність гепатоспленомегалії; системних інтоксикаційних симптомів (гарячка, пітливість, втрата маси тіла); нормалізація показників крові (протягом двох місяців):

   • гемоглобін > 110 Г/л (жінки); > 130 Г/л (чоловіки);
   • тромбоцити > 100 Г/л;
   • нейтрофільні гранулоцити > 1,5 Г/л;
   • лімфоцитів < 4,0 Г/л.

Нормальна клітинність і вміст лімфоцитів < 30% у кістковому мозку через 2 міс після досягнення клінічної і лабораторної ремісії, відсутність лімфоїдної інфільтрації у трепанобіоптаті. Кількість коекс-

пресуючих CD5+CD19+ лімфоїдних клітин у кістковому мозку < 10 %. Нормалізація співвідношення / легких ланцюгів Ig.

Критерії часткової нодулярної відповіді при ХЛЛ: аналогічні критеріям повної відповіді, за винятком наявності вогнищ лімфоїдної інфільтрації у трепанобіоптаті кісткового мозку.

В останні роки, окрім сканування з цитратом галію, у оцінці відповіді на лікування хворих на лімфоми, велику увагу приділяють використанню ПЕТ. В основі ПET лежить виявлення локусів підвищеної гліколітичної активності пухлинної тканини за допомогою радіоактивно міченого аналога глюкози — 2-флюоро-2-дезокси-d-глюкози(FDG). В останні роки роль ПET у процесі стадіювання та оцінці відповіді на лікування різних лімфоїдних пухлин зростає, особливо агресивних НХЛ та ЛХ. Зокрема виділення ранніх стадій сприяє скороченню програм хіміотерапії, а швидка оцінка первинної відповіді на початок лікування дозволяє своєчасно його скоригувати в разі позитивних результатів сканування [61]. Від’ємні результати ПET після завершення терапії ЛХ з високою вірогідністю свідчить про позитивний прогноз та відсутність потреби у подальшому лікуванні, тоді як позитивні результати ПET після завершення терапії агресивних НХЛ є здебільшого передвісником рецидивування чи персистенції процесу [62]. Слід зауважити, що результати ПЕТ є значно менш достовірними при стадіюванні та оцінці ефективності лікування НХЛ низького ступеня злоякісності.

Оцінка відповіді на лікування НХЛ згідно з рекомендаціями міжнародної робочої групи: повна відповідь (CR) — цілковите зникнення будь-яких клінічних чи радіографічних ознак захворювання та симптомів, пов’язаних з захворюванням, нормалізація рівня ЛДГ; усі лімфатичні вузли повинні зменшитись до нормального розміру(≤ 1,5 см, якщоїхпопереднійдіаметр більший, та ≤ 1 см, якщо їх попередній діаметр — 1–1,5 см); попередньо збільшена селезінка повинна зменшитись до нормальних розмірів, не мати будьяких клінічних чи радіографічних ознак захворювання (УЗД, КТ) і не містити вузловатих змін; кістковий мозок у разі його ураження перед лікуванням повинен бути очищеним від лімфоїдного ураження згідно з даними стернального пунктату та трепанобіопсії; повна відповідь/непідтверджена (CRu) — розмір резидуальних лімфатичних вузлів може перевищувати 1,5 см у діаметрі, але зменшитись порівняно з попередніми не менше ніж на 75%; недостатньо підтверджене очищення кісткового мозку від лімфоїдного ураження.

Таким чином, програма обстеження хворих на різ-

ні лейкемії та лімфоми є суворо детермінованим, багатоступінчатим та динамічним процесом, що складається з наступних етапів: встановлення діагнозу та проведення диференціальної діагностики з іншими захворюваннями; верифікація варіанта захворювання в межах тієї чи іншої нозологічної групи; встановлення стадії пухлинного процесу; оцінка функціональних резервів організму хворого; окреслення комплексу прогностичних параметрів для кожної нозологічної форми; оцінка відповіді на лікування через певний проміжок часу та/або тривалості лікування; відстеження мінімальної резидуальної хвороби (MRD).

Для адекватного виконання цих завдань на сучасному етапі слід зробити доступними на межрегіональному чи регіональному рівні щонайменше методи імунофенотипового та цитогенетичного дослідження крові та лімфатичних тканин, молекулярно-біологічні методики (насамперед PCR) та імуноферментний аналіз, адекватні методи сканування (як мінімум комп’ютерну томографію), впровадити в усіх гематологічних відділеннях цитохімічні дослідження, визначення протеїнограми, рівня ЛДГ та

2-мікроглобуліну сироватки крові. Крім того, гематологічні відділення повинні мати свою спеціалізовану цитологічну та гістологічну службу.

ЛІТЕРАТУРА

1. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. National Cancer Institiute-sponsored working group guidelines for chronic lym- phocytic leukemia: Revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87: 4990–7.

2. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100: 2292–302.

3. Green AR, Vassiliou GS, Curtin N, Campbell PJ. Manage- ment of the myeloproliferative disorders: distinguishing data from dogma. Hematol J 2004; 5: 126–32.

4. Barosi G, Ambrosetti A, Finelli C, et al. The Italian Consen- sus Conference on diagnostic criteria for myelofibrosis with mye- loid metaplasia. Br J Haematol 1999; 104: 730–7.

5. Durie BGM, Kyle RA, Belch A, et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol J 2003; 4: 379–98.

6. Moreau EJ, Matutes E, A’Hern RP, et al. Improvement of the chronic lymphocytic leukemia scoring system with the monoclonal antibody SN8 (CD79b). Am J Clin Pathol 1997; 108: 378–82.

7. Rosenberg SA. Validity of the Ann-Arbor staging classifica- tion for the non-Hodgkin’s lymphomas. Cancer Treat Rep 1977; 61: 1023–7.

8. Montserrat E, Vinolas N, Reverter JC, Rozman C. Natural his- tory of chronic lymphocytic leukaemia: on the progression and pro- gnosis of early stages. Nouv Rev Franc Hematol 1988; 30: 359–61.

9. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leu-

   kaemia Natural history of stage A chronic lymphocytic leukaemia untreated patients. Br J Haematol 1990; 76: 45–57.

10. Oscier D, Fegan C, Hillmen P, et al. Guidelines on the diagnosis and managementof chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2004; 125: 294–317.

11. Jacobson JJ, Hussein MA, Barlogie B, Durie BGM, Crow- ley JJ. A new staging system for multiple myeloma patients based on the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Br J Hae- matol 2003; 122: 441–50.

12. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammapathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121: 749–57.

13. Howell SJ, Grey M, Chang J, et al. The value of bone mar- row examination in the staging of Hodgkin’s lymphoma: a review of 955 cases seen in a regional cancer centre. Br J Haematol 2002; 119: 408–11.

14. Michiels JJ. Bone marrow histopathology and biological markers as specific clues to the differential diagnosis of essential

     

    thrombocythemia, polycythemia vera and prefibrotic or fibrotic ag- nogenic myeloid metaplasia. Hematol J 2004; 5: 93–102.

15. Montserrat E. Classical and new prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia: Where to now? Hematol J 2002; 3: 7–9.

16. Hamblin TJ. Analysis of prognostic factors for B-cell chronic lymphocytic leukemia / 10th Congress of the EHA (Stock- holm, 2-5 June 2005): Education Program 2005: 196–9.

17. Hoelzer D, Gökbuget N. New approaches to acute lympho- blastic leukemia in adults: Where do we go? Semin Oncol 2000; 27 (5): 540–59.

18. Faderl S, Thall PF, Kantarjian HM, Estrov Z. Time to plate- let recovery predicts outcome of patients with de novo acute lym- phoblastic leukaemia who have achieved a complete remission. Br J Haematol 2002; 117: 869–74.

19. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised re- comendations of the International Working Group for diagnosis, standartization of response criteria, treatment outcomes, and re- porting standarts for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003; 21 (24): 4642–9.

20. Capello D, Fais S, Vivenza D, et al. Identification of three subgroups of b-cell chronic lymphocytic leukemia based upon mu- tations of BCL-6 and IgV genes. Leukemia 2000; 14: 811–5.

21. Sahota SS, Davis Z, Hamblin TJ, Stevenson FK. Somatic mutation of bcl-6 genes can occur in the absence of V(H) mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2000; 95: 3534–40.

22. Абраменко ИВ, Крячок ИА. Иммунофенотипические и молекулярно-генетические особенности опухолевых клеток при В-клеточном хроническом лимфолейкозе как факторы прогноза заболевания. Укр Мед Часопис 2003; 6 (38): 38–44.

23. Wagner SD, Cwyranski K. Chronic lymphocytic leukae- mia: new biological markers for assessing prognosis. Hematol J 2004; 5: 197–201.

24. Thornton PD, Fernandez C, Giustolisi GM, et al. CD38 ex- pression as a prognostic indicator in chronic lymphocytic leukae- mia. Hematol J 2004; 5: 145–51.

25. Gentile M, Mauro FR, Calabrese E, et al. The prognos- tic value of CD38 expression in chronic lymphocytic leukaemia patients studied prospectively at diagnosis: a single institute expe- rience. Br J Haematol 2005; 130: 549–57.

26. Giles FJ, Bekele BN, O’Brien S, et al. A prognostic model for survival in chronic lymphocytic leukaemia based on p53 expres- sion. Br J Haematol 2003; 121: 578–85.

27. Vasconcelos Y, Davi F, Levy V, et al. Binet’s staging sys- tem and VH genes are independent but complementary prognos- tic indicators in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2003; 21 (21): 3928–32.

28. Greipp RR, San Miguel JF, Fonseca R, et al. Develope- ment of an International Prognostic index (IPI) for myeloma / Report of the International Myeloma Working Group. Haematol J 2003; 4 (Suppl 1): 43–4.

29. Solal-Celigny P. Follicular Lymphoma International Pro- gnostic Project (FLIPP). Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 2): 25.

30. Kersten MJ, de Jong D, Raemaekers JMM, et al. Beyond the International Prognostic Index: New prognostic factors in fol- licular lymphoma and diffuse large-cell lymphoma / A meeting report of the Second International Lunenburg Lymphoma Work- shop. Hematol J 2004; 5: 202–8.

31. Харазишвили ДВ, Воробьев ИА. Лечение новообразований лимфатической системы: прогностические факторы или кинетика опухолевого роста? Терапевт Архив 2003; 7: 24–9.

32. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecu- lar profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 1937–47.

33. Shipp MA, Ross KN, Tamayo P, et al. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning. Nat Med 2002; 8: 13–4.

34. Gascoyne RD. Molecular heterogeneity of diffuse large B-cell lymphoma. Hematol J 2004; 5: 144–8.

     

     

35. Otsuka M, Yakushijin Y, Hamada M, et al. Role of CD21 an- tigen in diffuse large B-cell lymphoma and its clinical significance. Br J Haematol 2004; 127: 416–24.

36. Ogawa S, Yamaguchi M, Oka K, et al. CD21S antigen ex- pression in tumour cells of diffuse large B-cell lymphomas is an independent prognostic factor indicating better survival. Br J Hae- matol 2004; 125: 180–6.

37. Fameli-Pavlaki M. Diffuse large B-cell lymphoma — Part I: towards homogeneity. Haema 2005; 8 (2): 201–14.

38. Møller MB, Pedersen NT, Christensen BE. Diffuse large B-cell lymphoma: clinical implications of extranodal versus nodal presentation — a population-based study of 1575 cases. Br J Hae- matol 2004; 124: 151–9.

39. Last KW, Cornelius V, Delves T, et al. Presentation serum selenium predicts for overall survival, dose delivery, and first treat- ment response in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin On- col 2003; 21: 2335–41.

40. Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al. Clinical presentation, course, andprognosticfactorsinlymphocyte-predominant Hodgkin’s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease: report from the European Task Forceon Lymphoma Projecton Lymphocyte-Pre- dominant Hodgkin’s Disease. J Clin Oncol 1999; 17 (3): 776–83.

41. Vassilakopoulos TP, Pangalis GA. Biological prognostic fac- tors in Hodgkin’s lymphoma. Haema 2004; 7 (2): 147–64.

42. Dupriez B, Morel P, Demory JL, et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: A report on 195 cases with a new scor- ing system. Blood 1996; 88: 205–12.

43. Cervantes F, Barosi G, Demory J-L, et al. Myelofibrosis with myeloid metaplasia in young individuals; Disease characteris- tics, prognostic factors and identification of risk groups. Br J Hae- matol 1998; 102: 684–90.

44. Reilly JT, Snowden JA, Spearing RL, et al. Cytogenetic ab- normalities and their prognostic significance in idiopathic myelo- fibrosis: A study of 106 cases. Br J Haematol 1997; 98: 96–102.

45. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scor- ing system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079–88.

46. Arroyo JL, Fernandez ME, Hernandez JM, et al. Impact of immunophenotype on prognosis of patients with myelodysplastic syndromes. Its value in patients without karyotypic abnormalities. Hematol J 2004; 5: 227–33.

47. Sokal JE, Cox EB, Baccarini M, et al. Prognostic dis- crimination in «good-risk» chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63: 789–99.

48. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new pro- gnostic score for survival of patients with chronic myeloid leuke- mia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Col- laborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 850–8.

49. Rodriguez J, Cortes J, Smith T, et al. Determinants of pro- gnosis in late chronic-phase chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1998; 16 (12): 3782–7.

50. Kantarjian HM, O’Brien S, Cortes JE, et al. Complete cy- togenetic and molecular responses to interferon-alpha-based thera- py for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis. Cancer 2003; 97: 1033–41.

51. Kantarjian HM, Talpaz M, O’Brien S, et al. Imatinib me- sylate for Philadelphia chromosome-positive, chronic-phase mye- loid leukemia after failure of interferon-alpha: follow-up results. Clin Cancer Res 2002; 8: 2177–87.

52. Majlis A, Smath TL, Talpaz M, et al. Significance of cyto- genetic clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1996; 14: 196–203.

53. Cortes J. Natural history and staging of chronic myeloge- nous leukemia. Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18: 569–84.

54. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recom- mendations of the International Working Group for diagnosis, standartization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standarts for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003; 21 (24): 4642–9.

     

55. Hoelzer D, Gökbuget N. New risk stratification of adult lymphoblastic leukemia / 10th Congress of the EHA (Stockholm, 2–5 June 2005): Education Program 2005: 138–42.

56. Van Dongen JJM, van der Velden VHJ, de Ridder D, et al. Laboratory diagnosis of leukemia: can we replace current molecu- lar diagnostics by novel flow cytometry? / 10th Congress of the EHA (Stockholm, 2–5 June 2005): Education Program 2005: 36–40.

57. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. Chronic myelogenous leu- kemia: biology and therapy. Ann Intern Med 1999; 131: 207–19.

58. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of ma- jor molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytara- bine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 1423–32.

59. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myelo- ma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell trans- plantation. Br J Haematol 1998; 102: 1115–23.

60. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. National Can- cer Institute-sponsored working group guidelines for chronic lym- phocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87: 4990–7.

61. Haioun C, Itti E, Rahmouni A, Meignan M, Reyes F. PET scan in the therapeutic strategy / 90th Congress of the EHA (Ge- neva, 10–13 June 2004): Educational Book 2004: 149–53.

62. Burton C, Ell P, Linch D. The role of PET imaging in lym- phoma. Br J Haematol 2004; 126: 772–84.