СУПЕРЕЧЛИВІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ХІРУРГІЧНОГО ВИДАЛЕННЯ МЕЛАНОМИ ШКІРИ

За даними американських дослідників, 10-річна виживаність пацієнтів, у яких було діагностовано меланому шкіри (МШ) на стадії Т1, становить понад 90%, але значно зменшується у випадках мікрометастазів (30–70%), сателітних або проміжних метастазів (30–50%) і при клінічно наявних метастазах в регіонарні лімфатичні вузли (20–40%) [7, 23]. Такий широкий діапазон виживаності хворих свідчить, що, хоча меланома знаходиться на поверхні шкіри, проблеми щодо діагностики і хірургічної тактики не поверхневі і не прості, вимагають глибокого осмислення. Особливо вони проявляються при зі- ставленні методичних підходів школи вітчизняних онкологів з установленими алгоритмами в клініках США і Західної Європи.

Мета цієї статті — розглянути в порівняльному аспекті основні принципи діагностики та хірургічного лікування хворих на первинну локалізовану МШ. Статистика. Захворюваність на МШ в Україні має стійку тенденцію до зростання: у 1999 р. вона становила 4,2 випадку на 100 тис. населення, у 2004 р. — 5,3, у 2009 р. — 6,16. Кожного року виявляють 2700–2800 (у 2009 р. — 2832) нових хворих, і щороку МШ стає причиною смерті понад 1100 пацієнтів (у 2009 р. — 1142, смертність — 2,48 на 100 тис. населення). Показник 5-річної виживаності становить майже 50%, а летальність до 1 року з моменту

встановлення діагнозу — 14,4% (2009 р.) [3, 5].

У Західній Європі захворюваність становить 10–14 випадків, у США — 15–25, в Австралії — 50–60 на 100 тис. населення. У 2010 р. в США було виявлено 115 тис. хворих на МШ, серед них 68 тис. з інвазивними (Т1–Т4) і 47 тис. з неінвазивними (in situ) меланомами; померло 8700 хворих. Загальна 5-річна виживаність хворих зросла з 49% у 1950–1954 рр. до 92% у

1996–2003 рр. завдяки тому, що тепер майже 84% МШ діагностують на стадії локальної пухлини [15, 23]. В Україні відношення показника смертності до показника захворюваності стабільно високе: 1999 р. — 0,45, 2009 р. — 0.40, у США цей індекс становив 0,12 у 2008 р. (без меланоми in situ). Аналогічне становище маємо з іншими пухлинами візуальної локалізації, наприклад: рак молочної залози — 0,51 (1999 р.), 0,50 (2008 р.) в

Україні і 0,21 (2009 р.) у США [5, 23].

Україна розташована на тій самій географічній широті що й Франція, Великобританія, Німеччина, проте у нас МШ виявляють вдвічі менше. Це пояснюється тим, що меланоми на стадії in situ і Т1 поки що випадають із поля зору лікарів. Покращання ді- агностики цієї категорії пацієнтів може відбутися з часом лише завдяки підвищенню санітарної освіти населення, онконастороженості медичних працівників загальної практики.

Просте зіставлення цифр вказує, що в Україні існує проблема своєчасної діагностики МШ. Частково її вирішенню буде сприяти перехід з 2012 р. на класифікацію TNM 6-го перегляду (2002 р.). До цього часу в Національний канцер-реєстр вносили одним блоком дані про І–ІІ стадію МШ, а меланому in situ взагалі не враховували (табл. 1). Розмежування стадій І і ІІ, реєстрація нульової стадії МШ дозволить оцінити відсоток постадійної діагностики, ефективність профоглядів, диспансерного спостереження, лікування тощо. Адже МШ на стадіях Tis, Т1, Т2 є практично курабельною із загальною 10-річною виживаністю 90–100 %. З 2010 р. набула чинності класифікація TNM-7, яка за своїми основними категоріями стосовно МШ не відрізняється від TNM-6 [6]. Проблемні категорії. У TNM-5 (UICC, 1997 р.) меланома Т4 відповідала стадії ІІІ, цим підкреслю-

вали її небезпечність. А в класифікації Американського об’єднаного протиракового комітету (AJCC) категорія Т4 завжди належала до стадії ІІ. Починаючи з 2002 р. і в класифікаціях TNM категорія Т4 відповідає стадії ІІ, цим самим створилася ілюзія курабельності МШ, нівелювалася її агресивна сутність. Наприклад, пухлини розмірами 0,5×0,5×0,5 см і 3,0×2,0×1,5 см відносять до Т4-категорії, а отже до стадії ІІ, проте результат лікування для МШ великого розміру буде значно гіршим. Для порівняння: згідно з TNM-6 рак молочної залози Т4 належить до стадії ІІІВ, рак шкіри Т4 — до стадії ІІІ, рак вульви Т4 — до стадії ІVА. Постає риторичне питання:

«Чи меланому й надалі вважають найагресивнішою пухлиною?»

Таблиця 1

Стадії МШ, внесені в канцер-реєстр України

Діагностика і хірургічне лікування. Клінічна класифікація первинної МШ відсутня, хоча діагноз

«лежить на поверхні» шкіри. За рекомендаціями National Comprehensive Cancer Network (NCCN, США) клінічне стадіювання проводять лише після патогістологічного дослідження біоптату пухлини [23]. Щодо біопсії первинної МШ, то Американські та Європейські настанови схожі і зводяться до того, що ексцизійну біопсію слід виконувати в межах 1–3 мм навколо меланоми під місцевою анестезією, уникати широкого висічення для того, щоб у подальшому, у випадку гістологічного підтвердження МШ, з цього місця провести точне маркування лімфатичних шляхів. Для окремих анатомічних ді- лянок — долоні, ступні, пальців, обличчя, вуха, нігтя або для дуже великих уражень рекомендовано інцизійну або трепанобіопсію на всю глибину шкіри в місці, де клінічно визначають найтовстішу ділянку пігментного новоутворення. Горизонтальна біопсія (shave biopsy) також допустима в окремих випадках, хоча вона може скомпрометувати патогістологічний діагноз [15, 23]. Після визначення товщини МШ за Бреслоу (мікростадіювання в міліметрах) пацієнтові під загальним знеболенням проводять операцію

«широке місцеве висічення меланоми». Насправді —

це висічення рубця шкіри (після попередньої ексцизійної біопсії) на відстані 1,0 см, якщо товщина пухлини ≤ 1,0 мм; в межах 1,0–2,0 см при товщині пухлини 1,01–2,0 мм; на відстані 2,0 см при пухлинах товщиною > 2,0 мм. Таку операцію виконують через 4–8 тиж після біопсії первинної МШ і, як правило, одночасно здійснюють радіоізотопне маркування з контрастуванням лімфотропним барвником лімфатичних протоків і біопсією сторожового лімфатич-

ного вузла. У випадку інцизійної або трепанобіопсії резидуальну меланому оперують через 2–4 тиж. Можна передбачити, що ці настанови вітчизняні онкологи сприймуть неоднозначно. Стандарти хірургічних підходів суттєво відрізняються тому, що пацієнтів зі злоякісними пухлинами шкіри у нас лікують онкологи-хірурги, а в США і країнах ЄС — дерматологи, дерматоонкологи. Європейський консенсус щодо діагностики і лікування МШ базується на рекомендаціях дерматологічних клінік Німеччини, Франції, Італії [15], у США — Американської академії дерматологів. Логічно, що дерматологи і онкохірурги мають неоднакове розуміння таких термі- нів як радикальність операції, абластика, антибластика. Для дерматологів перш за все це косметичний ефект, мінімально інвазивні процедури, органощадні операції, а товщина меланоми — це єдиний визначальний критерій для прийняття рішення про межі її хірургічного висічення. З даними настановами можна погодитися у випадку МШ in situ або ж коли меланому діагностовано гістологічно після видалення пігментного невуса. Тоді проведена операція буде вважатися діагностичною біопсією, а на основі визначеної товщини меланоми хірург зобов’язаний виконати повторну операцію — широке висічення

тканин навколо післяопераційного рубця.

Недавно в іноземній літературі замість «широкого місцевого висічення» введено термін «радикальне широке висічення», що включає широке висічення в мінімально визначених межах нормальної шкіри навколо біопсійного рубця або залишкової пігментної пухлини і радикальну ексцизію — висічення тканин на глибину до рівня м’язової фасції [30]. Знову ж таки пропонується ця «радикальна» операція для післябіопсійного рубця.

Питання обсягу хірургічного втручання при первинній МШ залишається суперечливим, незважаючи на результати декількох міжнародних клінічних дослі- джень з порівняння ефективності висічення меланоми в межах 1,0 проти 3,0 см, 2,0 проти 4,0 см, 2,0 проти

5,0 см тощо [8, 19, 20, 27, 30]. У 2011 р. було оприлюднено дані Шведського багатоцентрового дослідження, які показали, що завдяки «вузькій» (2,0 см) резекції меланоми первинне закриття рани було можливе у 69% хворих порівняно із 37% у групі з резекцією 4,0 см; кількість аутодермопластик становила відповідно 12 і 47% [16]. Привертає до себе увагу факт, що при середній товщині МШ 3,1 мм і стадіях ІІА–ІІС 5-річна виживаність становила лише 65% в обох групах. При цьому локорегіонарні рецидиви виникли у 8,4% з резекцією 2,0 см і у 5,1% хворих з резекцією пухлин 4,0 см. Проте було відзначено істотне метастатичне ураження регіонарного лімфатичного колектора — у 21,5 і 24,2% хворих відповідних груп. Чому ж не отримано ефекту від широкого (4,0 см) видалення МШ? Відповідь на це питання криється у стандартизованій методиці діагностичної біопсії меланоми, яку практикують на Заході. У 936 хворих, які брали участь у цьому дослідженні, первинну ексцизійну біопсію МШ прово-

дили під місцевою анестезією з відступом 1–3 мм від краю пухлини, а повторну, вже так звану «радикальну» операцію, виконували через 4–8 тиж [16]. Зрозуміло, що за цей час вже ініціювалися механізми метастазування, а висічення післяопераційного рубця з відступом на 2,0 або 4,0 см практично не мало лікувального значення. Заради справедливості треба згадати про міжнародне клінічне дослідження під керівництвом D. Khayat [19], у якому були отримані майже однакові результати 10-річної виживаності хворих з «тонкою» меланомою (< 2,1 мм товщини) при висі- ченні пухлини в межах 2,0 і 5,0 см.

Поки що в Україні МШ переважно виявляють на стадії Т3–Т4, і ми не можемо дозволити собі «вільне» поводження з такою агресивною пухлиною (ексцизійна біопсія, трепанобіопсія, повторна операція). Це зрозуміють усі, хто хоч раз «обпікся» на меланомі у своїй клінічній практиці.

Як відомо, пухлинній стромі — мікросередовищу, в якому саме й формується клон злоякісних клітин, належить провідна роль у розвитку і метастазуванні пухлини [2, 21, 22]. До компонентів строми відносять мі- кросудини; клітини запалення, вродженого і адаптивного імунітету (нейтрофіли, еозинофіли, лімфоцити, макрофаги, мастоцити, дендритні клітини); клітини фібробластичного ряду (фібробласти, міофібробласти, фіброцити, гладком’язові клітини) і екстрацелюлярний матрикс (фібрин, фібронектин, колаген, ламінін, протеоглікани та ін.). Такий багаточисельний набір компонентів строми та їх різнобічна функціональна взаємодія з паренхімою пухлини наводить деяких дослідників на думку, що строма відіграє командну роль у розвитку меланоми [10, 12, 25, 29].

Вагоме значення для подальшого перебігу захворювання мають вибір методу хірургічного втручання і пластики операційної рани. Згідно із сучасним поглядом на патофізіологію ранового процесу у онкохворих процес загоєння будь-якої рани супроводжується продукцією поліпептидних факторів росту: VEGF, bFGF, PDGF, TGFβ, IGF1 та ін. [17, 18]. Серед них головну роль у розвитку грануляційної тканини відіграють фактор росту фібробластів (bFGF) і фактори росту ендотелію судин (VEGF-A,C,D), які є ключовими також і в злоякісному неоангіогенезі [9, 11, 13, 22, 26, 28]. Отже, нерадикальні і повторні хірургічні втручання в зоні росту первинної пухлини прямо або опосередковано ініціюють метастазування. Потрібно враховувати також те, що меланома з виразковою поверхнею

— це фактично «хронічна рана», при якій швидко реалізуються молекулярні механізми метастазування.

МШ не належить до компактних пухлин, її мультифокальність добре проглядається під час дерматоскопії меланоми in situ і меланоми з площинним характером росту, що певним чином узгоджується з концепцією «пухлинного поля» Willis, згідно з якою початок злоякісного росту відбувається мультицентрично з наступним формуванням єдиного пухлинного вузла. У нормі меланоцити фіксовані поодиноко до базальної мембрани епідермісу з 5–6 кератиноци-

тами поміж кожною клітиною. Генетично анормальні меланоцити розглядають як прекурсори локорегі- онарного рецидиву. В одному з досліджень методом флуоресцентної in situ гібридизації (FISH) було виявлено генетично змінені меланоцити (у 84% випадків) на віддалі 6,1 мм від краю меланом in situ, а при інвазивній меланомі — на відстані 4–5 мм [24].

Таким чином, розглядаючи характер хірургічного втручання при МШ через призму вищенаведених патогенетичних механізмів і процесів, стає очевидним, що такі маніпуляції як діагностичні трепанобіопсія або крайова ексцизія, нерадикальне (вузьке) висічення, Mohs операція, кріодеструкція тощо, котрі супроводжуються руйнуванням мікросередовища меланоми і «пухлинного поля», є прогностично небезпечними і не повинні виконуватися (табл. 2). Нині, в епоху персоніфікованої медицини стає очевидним, що й інші фактори, а не лише товщина МШ мають бути взяті до уваги при виборі хірургічної тактики. Очевидно, що позитивний досвід західних клі- нік необхідно переймати, не втрачаючи при цьому надбань своєї онкологічної школи, які базуються на принципах радикалізму, абластики, антибластики, зональності і футлярності [1, 4].

Таблиця 2

Характер діагностичних процедур і хірургічного втручання при первинній МШ

У нашій клініці впроваджено таку послідовність діагностичних процедур у випадку схожого на меланому пігментного новоутворення шкіри: клінічний огляд із застосуванням ABCD-правила (+ цифрова фотографія); дерматоскопія (у випадку новоутворень із площинним характером росту) з фотодокументацією та комп’ютерною обробкою зображень; ультразвукова діагностика — вимірювання in vivo товщини та об’єму пігментного новоутворення; цитологічна діагностика (матеріал для мікроскопічного дослідження акуратно беруть кінчиком скальпеля з ерозивної поверхні або з-під епідермісу, що покриває пухлину, або під час пункційної аспіраційної біопсії екзофітної частини пухлини). На основі цих досліджень формулюють передопераційний діагноз. У випадку пігментного диспластичного невуса хі- рургічне втручання проводять під місцевою анестезією з мінімальним (1–2 мм) відступом від краю новоутворення. Якщо ж діагностували МШ, то операцію виконують під загальним знеболенням, пухлину видаляють в межах 2,0–3,0 см здорових тканин, враховуючи сонографічну товщину меланоми та її об’єм. Патогістологічні дослідження пухлини вклю-

чають визначення критеріїв Кларка і Бреслоу, мітотичного індексу. В сумнівних випадках застосовує- мо імуногістохімічну діагностику: Melan-A, S-100, HMB-45. Запропонований алгоритм до мінімуму зводить ймовірність діагностичної і хірургічної помилки при поверхневих пігментних новоутвореннях шкіри. Дерматоскопія, ультразвукове і цитологічне дослідження — це необхідний діагностичний комплекс передопераційного встановлення діагнозу у хворих на меланому з поверхневою формою росту. Нами було проведено порівняльне вимірювання товщини пухлини in vivo до операції з товщиною в гістологічному препараті in vitro (за критерієм Бреслоу) при меланомах з поверхневою формою росту. Товщина меланом in vivo під час ультразвукового вимірювання (апарат Siemens G60S) становила 3,2±0,5 мм (2,2– 4,2 мм), а товщина цих самих пухлин в гістологічних препаратах була 1,4±0,4 мм (0,8–2,0 мм). Отже, товщина меланоми in vitro у 2,3 (2,1–2,8) раза менша, ніж при ультразвуковому вимірюванні in vivo [14]. Це пояснюється тим, що під час приготування гістологічного препарату ущільнюється стромальний компонент і внаслідок цього зменшується товщина пухлини. Наукові дослідження патофізіології пухлинного росту [17, 22, 25] переконливо вказують на важливу роль строми у розвитку МШ. То чи можна нехтувати нею і не враховувати товщину меланоми in vivo перед плануванням операції? З цієї позиції видається доцільним здійснювати прижиттєве вимірювання об’єму пухлини (в режимі 3D) додатково до гістоло-

гічних критеріїв Бреслоу і Кларка.

Таким чином, враховуючи результати міжнародних досліджень, маючи сучасні методи візуалі- зації (дерматоскопія, УЗД) і цитологічної діагностики, стає зрозумілою недоцільність впровадження в Україні двостадійної хірургічної операції, яка не відповідає принципам радикалізму й абластики у хворих на МШ шкіри. Первинну локалізовану меланому можна успішно лікувати за радикальною програмою без проміжного етапу діагностичної ексцизійної біопсії.

ВИСНОВКИ

1. Дерматоскопія, ультразвукове вимірювання товщини та об’єму пухлини, цитоморфологічна верифікація — це необхідний доопераційний діагностичний комплекс для планування радикального висічення МШ.

2. Хірургічне видалення МШ має бути одноразовим, в радикальному обсязі, з дотриманням принципів абластики й антибластики, при загальному знеболенні пацієнта. Ексцизійну біопсію інвазивної МШ Т2–Т4, трепанобіопсію, «вузьке» висічення, Mohs операцію, кріодеструкцію не повинні проводити у зв’язку з нерадикальністю таких маніпуляцій та небезпечністю ініціації метастазування.

3. Для своєчасного виявлення МШ на стадії Тis, Т1, Т2 необхідно створити державну скринінгову програму, яка ґрунтувалася б на постійних інформаційно-на-

вчальних програмах для населення про пігментні новоутворення шкіри та професійній співпраці дерматологів, косметологів й онкологів за єдиним діагностичним алгоритмом.

ЛІТЕРАТУРА

1. Барчук АС. Хирургическое лечение меланом. В: Практическая онкология: избранные лекции / Под ред: СА Тюляндина, ВМ Моисеенко/ Санкт-Петербург: Центр ТОММ, 2004: 555–64.

2. Бережная НМ. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. Клетки и цитокины — участники воспаления. Онкология 2009; 11 (1): 6–17.

3. Коровин СИ, Гулак ЛО, Федоренко ЗП и др. Проблема меланомы кожи в Украине. Онкология 2010; 12 (1, спец вып): 46–52.

4. Коровин СИ. Хирургическое лечение при первичном очаге меланомы кожи. Онкология 2010; 12 (1): 90–2.

5. Рак в Україні, 2009–2010. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл нац канцерреєстру України 2011; (12): 51–2.

6. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010.

7. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic fac- tors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the Ameri- can Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001; 19: 3622–34.

8. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long-term results of a pro- spective surgical trial comparing 2 cmvs. 4 cmexcision margins for 740 patients with 1–4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 2001; 8: 101–8.

9. Berking C, Takemoto R, Schaider H, et al. Transforming growth factor-beta-1 increases survival of human melanoma through stroma remodeling. Cancer Res 2001; 61 (22): 8306–16.

10. Cattaruzza S, Perris R. Proteoglycan control of cell move- ment during wound healing and cancer spreading. Matrix Biolo- gy 2005; 24 (6): 400–17.

11. Chang HY, Sneddon JB, Alizadeh AA, Sood R, et al. Gene Expression Signature of Fibroblast Serum Response Predicts Human Cancer Progression: Similarities between Tumors and Wounds. PLoS Biol 2004; 2 (2): 206–14.

12. Dadras SS, Paul T, Bertoncini J, et al. Tumor lymphangio- genesis: a novel prognostic indicator for cutaneous melanoma me- tastasis and survival. Am J Pathol 2003; 162: 1951–60.

13. Dvorak HF. Rous-Whipple Award Lecture. How tumors make bad blood vessels and stroma. Am J Pathol 2003; 162: 1747–57.

14. Galaychuk IY. In vitro or in vivo thickness of skin melanoma: what should be chosen? 21st International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT), Paris, France, 1–5 February 2010. Abstr: 112.

15. Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al. Diagnosis and treat- ment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer 2010; 46: 270–83.

16. Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, et al. 2 cm versus 4 cm sur- gical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial. Lancet 2011; 378: 1635–42.

17. Hofer SOP, Shrayer D, Reichner JS, et al. Wound-induced tumor progression: a probable role in tumor recurrence after tu- mor resection. Arch Surg 1998; 133 (4): 383–9.

18. Hofer SOP, Molema G, Hermens RA, et al. The effect of surgical wounding on tunour development. European J Surg On- col 1999; 25 (3): 231–43.

19. Khayat D, Rixe O, Martin G, et al. Surgical margins in cu- taneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1 mm thick). Cancer 2003; 97: 1941–6.

20. Lens M.B, Nathan P, Bataille V. Excision margins for pri- mary cutaneous melanoma: updated pooled analysis of randomized controlled trials. Arch Surg 2007; 142: 885–91.

21. Lorusso G, Rüegg C. The tumor microenvironment and its contribution to tumor evolution toward metastasis. Histochem Cell Biol 2008; 130 (6): 1091–103.

22. Mueller MM, Fusenig NE. Friends or foes — bipolar ef- fects of the tumour stroma in cancer. Nature Rev Cancer 2004; 4: 839–49.

23. NCCN Guidelines. Version 3.2012 Updates. Melanoma

    //www.nccn.org

24. North JP, Kageshita T, Pinkel D, et al. Distribution and sig- nificance of occult intraepidermal tumor cells surrounding prima- ry melanoma. J Invest Dermatol 2008; 128: 2024–30.

25. Ruiter D, Bogenrieder T, Elder D, Herlyn M. Melanoma- stroma interactions: structural and functional aspects. Lancet On- col 2002; 3 (1): 35–43.

26. Straume O, Akslen LA. Importance of vascular phenotype by basic fibroblast growth factor, and influence of the angiogenic factors basic fibroblast growth factor/fibroblast growth factor re- ceptor-1 and ephrin-A1/EphA2 on melanoma progression. Am J Pathol 2002; 160 (3): 1009–19.

27. Thomas JM, Newton-Bishop J, A’Hern R, et al. Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 2004; 350: 757–66.

28. Ugurel S, Rappl G, Tilgen W, Reinhold U. Increased Se- rum Concentration of Angiogenic Factors in Malignant Melano- ma Patients Correlates With Tumor Progression and Survival. JCO 2001; 19 (2): 577–83.

29. Wolf K, Friedl P. Molecular mechanisms of cancer cell in-

    comparison of methodological approaches the Ukraini- an school of surgical oncologists with NCCN guidelines and recommendations of dermatological clinics in Eu- rope. In the West, the thickness of melanoma is main de- termining criterion for deciding the extent of its surgical removal, which occurs in two stages: first diagnostic ex- cision biopsy, and after 4–8 weeks reoperation wide ex- cision of postbiopsy scar. In consideration of the patho- physiology of wound healing in cancer patients and the role of tumor stroma in metastases’ development, with a critical position comprehended such non radical op- eration and manipulation as excision biopsy, punch bi- opsy, “narrow” excision, Mohs surgery, cryodestruction of melanoma etc. In conclusions: dermatoscopy, ultra- sonic measurement of tumor’s thickness and volume, cytomorphological verification — are required preop- erative diagnostic procedures for planning radical sur- gery of melanoma. Surgical removal of skin melanoma must be one-stage radical operation with follow to on- cological principles of ablastic and antiblastic, and un- der general anesthesia.

    vasion and plasticity. Brit J Dermatol 2006; 154: 11–5.

30. Wong JY, Sondak VK. Unanswered questions about margin recommendations for primary cutaneous melanoma. J Nat Com- preh Cancer Network 2012; 10 (3): 357–65.