СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

Рак желудка (РЖ) ежегодно поражает около 750– 870 тыс. человек, на его долю приходится около 10% летальных исходов, обусловленных опухолевой патологией [1, 3, 8, 12]. Мужчины болеют чаще женщин: стандартизованные показатели заболеваемости РЖ составляют примерно 22,0 (на 100 тыс. населения) для мужчин и 10,0 для женщин [3, 8, 12]. Заболеваемость дистальным РЖ в большинстве стран снижается, в то время как частота рака проксимального отдела желудка в последние годы повышается [3].

В Украине в 2009 г. РЖ занимал 3-е (9,0%) место в структуре онкозаболеваемости мужчин (грубый показатель заболеваемости — 32,91, стандартизованный (мировой стандарт) — 22,36) и 6-е (5,6%) место у женщин (соответственно 18,83 и 9,15; в структуре онкосмертности он находился на 2-м (11,8 и 9,3%) месте в обеих группах (грубые показатели смертности — 26,14 и 14,32, стандартизованные (мировой стан-

дарт) — 17,78 и 6,92 соответственно) [4] (таблица).

Таблица

Динамика статистических показателей РЖ в Украине [1, 4]

1оперативная информация 2010 г. [4].

Несмотря на то что заболеваемость РЖ в Украине постепенно снижается, серьезные проблемы, связанные с этим заболеванием, остаются. За прошедшие 10 лет (см. таблицу):

• не снизилась заболеваемость женщин;

• снизился уровень диагностики РЖ I–II стадии, несмотря на удовлетворительное обеспечение эндоскопической аппаратурой;

• уменьшилось количество больных, получивших хирургическое и комбинированное лечение;

• остается высокой одногодичная летальность. В связи с этим следовало бы определить ряд наиболее приоритетных направлений отечественной онкологии, на которых необходимо сосредоточить внимание и решение которых даст возможность добиться улучшения результатов лечения больных РЖ. В Украине до сих пор преобладает совершенно неэффективный метод диагностики РЖ «по принципу обращаемости», поэтому почти в 70% случаев диагностируется распространенный опухолевый процесс. В связи с этим 5-летняя выживаемость больных РЖ не превышает 13,8% по сравнению

  с 50,0% в Японии [5, 9].

  Что касается скрининга, то в связи с высокой стоимостью и сложностью скрининг РЖ проводится лишь в некоторых странах Юго-Восточной Азии с высокой заболеваемостью. Наиболее эффективными методами скрининга РЖ являются контрастная флюорография и фиброгастроскопия (ФГС). При этом выявление раннего РЖ с помощью ФГС в 3 раза дешевле, но требует высокой квалификации эндоскописта [4, 7, 9, 15]. В наших условиях внедрение системы рентгенологического скрининга нереально, наиболее приемлемой была бы разработка программы эндоскопического скрининга, которая предполагает формирование «групп риска» с последующим диспансерным наблюдением.

  Перспективным в этом плане следует признать и внедрение серологического скрининга на основе определения уровня пепсиногена 1 и антител к H. pylory для выделения групп риска развития дистального РЖ с последующим диспансерным (эндоскопическим) наблюдением за пациентами [16, 9].

  Результаты лечения РЖ прямо зависят от распространенности опухолевого процесса. При раннем РЖ возможно полное излечение больного хирургическим путем — 5-летняя выживаемость после эндоскопической мукозэктомии, по данным японских авторов, составляет 99% [9, 11, 12, 14].

  Одним из достижений хирургии РЖ являются лапароскопические операции (ЛО): резекции желудка и гастрэктомии. К настоящему времени в Японии выполнены десятки тысяч ЛО с лимфодиссекцией стандартного объема [10]. По результатам сравнительных рандомизированных исследований, ЛО имеют ряд преимуществ перед обычными операциями: меньшие кровопотеря и число осложнений, раннее восстановление больного, сокращение числа послеоперационных койко-дней, лучший косметический эффект. При этом 5-летняя выживаемость больных практически одинакова: 57,3 и 58,9% [10, 13].

  В Украине у 56,7% больных диагностируется местно-распространенный РЖ (МРРЖ) в III–IV стадии (T2–4N0–3M0), из них у 20,0% может быть канцероматоз брюшины (для Украины это составляет в среднем 1300 больных в год). По данным различных авторов, у 10–64% больных МРРЖ выявляют свободные опухолевые клетки в брюшной полости, которые могут быть потенциальной причиной развития рецидива и метастазов. При этом частота выявления опухолевых клеток при Т3 коррелирует с площадью поражения серозной оболочки желудка: 10 см2 — 17,3%, 20 см2 — 68,5%. Наличие свободных опухолевых клеток в брюшной полости является признаком диссеминации опухолевого процесса и определяет паллиативный характер хирургического вмешательства и плохой прогноз. Поэтому многие авторы настаивают на необходимости проведения профилактической гипертермохимиотерапии (ГТХТ) в этой группе больных. Показаниями для ГТХТ являются: инфильтративный характер опухоли, выход на серозную оболочку — Т3–4 (III, IV тип роста по Borrmann); низкодифференцированные опухоли с выходом на серозную оболочку (Т3–4); метастатическое поражение забрюшинных (чревных) лимфатических узлов; выявление свободных опухолевых клеток при интраоперационном лаваже [17]. Применение этого метода терапии в Украине показано значительной группе больных и может существенно улучшить результаты лечения. Поэтому создание нескольких центров, в которых могут применяться подобные методики лечения МРРЖ, — актуальная, не требующая больших финансовых затрат и вполне реальная задача.

  В настоящее время все больше исследователей склоняются к мысли о необходимости комбинированной преди послеоперационной химиолучевой терапии при распространенном РЖ. На сегодняшний день в рандомизированных исследованиях показано достоверное значительное улучшение результатов лечения больных операбельным РЖ и нижнегрудного отдела пищевода при применении предоперационной и адъювантной химиоте-

  рапии (ХТ). Метаанализ 9 рандомизированных исследований 1970–2006 гг. (с участием 1700 больных) показал, что предоперационная лучевая терапия и послеоперационная химиолучевая терапия с высокой достоверностью увеличивают 5-летнюю выживаемость пациентов [18]. Учитывая то, что у большинства (64%) больных в Украине диагностируется III–IV стадия РЖ, разработка и применение методов комбинированной терапии для этой группы пациентов являются важными и необходимыми.

  С учетом того, что многие больные после комбинированного лечения живут многие годы, актуальной остается проблема хирургической профилактики функциональных осложнений и, особенно, восстановления трудоспособности и качества жизни больных, перенесших резекции желудка и гастрэктомии. Это позволяет вновь, на более высоком уровне, вернуться к проблеме хирургической реабилитации больных, перенесших резекцию или полное удаление желудка [1, 6, 7, 8].

  В клинике онкологии Донецкого областного противоопухолевого центра (ДОПЦ) за 40 лет накоплен опыт выполнения 4205 гастрэктомий и 2836 резекций желудка. В клинике традиционно применяют функционально замещающую методику гастрэктомии с антирефлюксным муфтообразным пищеводно-тонкокишечным анастомозом и поперечно-продольным межкишечным соустьем и ее модификации [1]. Кроме того, разработаны и практически применяются в течение многих лет методики постгастрэктомической реконструкции с формированием проксимального и дистального тонкокишечных резервуаров и методика с включением в пассаж двенадцатиперстной кишки. Надежность и эффективность разработанных методик позволяет минимизировать количество функциональных нарушений пищеварения и практически не приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений и летальности. Лечение неоперабельного и метастатическо-

  го РЖ сводится в основном к полихимиотерапии (ПХТ). Несмотря на то что, по общему мнению, РЖ малочувствителен к цитостатикам, больные с диссеминированными формами РЖ, не имеющие противопоказаний, должны получать ПХТ как единственное средство для улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности с 4–5 до 10–12 мес по сравнению с симптоматическим лечением. К сожалению, возможности лекарственного лечения при РЖ ограничиваются низкой эффективностью химиопрепаратов; с другой стороны — непосредственная эффективность ПХТ при РЖ не коррелирует с увеличением выживаемости [2].

  В последние годы проведены несколько рандомизированных исследований по изучению эффективности современных схем ПХТ. По сравнению со стандартной на сегодняшний день схемой (цисплатин+флуороурацил) в рандомизированных исследованиях только схемы, включающие капецитабин (ХР (капецитабин+цисплатин), ЕОХ (эпи-

  рубицин+оксалиплатин+капецитабин)), позволили получить медиану выживаемости более 10 мес при меньшей токсичности и условии улучшения качества жизни пациентов.

  Определенным прорывом можно считать результаты исследования «ТоGA», посвященного применению трастузумаба у больных HER2/neu-позитивным РЖ (они составляют 22–30% от общего числа). Выживаемость оказалась значительно выше в основной группе пациентов, получавших в сочетании с ХТ трастузумаб; особенно впечатляющие результаты получены в подгруппе с более высокими уровнями экспрессии HER2/neu: медиана общей выживаемости достигла 16,0 мес. Установлено, что трастузумаб хорошо переносится в сочетании с ХТ и не приводит к увеличению количества токсических осложнений, связанных с ПХТ.

  Наряду с этим в настоящее время имеет смысл обратить более пристальное внимание и на другие способы введения химиопрепаратов, такие как эндолимфатический и внутриартериальный, позволяющие добиться большей эффективности ПХТ, не повышая токсичности и стоимости лечения. За последние 10 лет в ДОПЦ внутриартериальная химиотерапия (ВАХТ) использована у 74 пациентов с неоперабельным РЖ, которые вошли в основную группу. В контрольную группу включены 133 пациента с аналогичной распространенностью опухолевого процесса, получавшие системную (внутривенную) ХТ. В основной группе пациенты получали от 3 до 6 курсов ХТ флуороурацилом, который вводили внутриартериально в дозе 10–15 мг/кг массы тела в течение 5 дней. Курсы повторяли с интервалом в 21 день.

  Распределение больных по полу и возрасту в основной и контрольной группе статистически значимо не различалось. Распределение больных по возрасту в группах проведено в соответствии с принятыми принципами возрастной периодизации. Возраст больных основной группы колебался от 32 до 80 лет, средний возраст — 62,4 года. Гистологическая структура опухолей чаще всего была идентифицирована как аденокарцинома (различной степени дифференцировки), что составило в обеих группах 80 и 86% соответственно. Наиболее часто имело место тотальное (в контрольной группе — 29%, в основной — 28%) и субтотальное поражение желудка (24 и 37% соответственно); достоверных различий в объеме поражения у больных обеих групп не выявлено. Чаще всего встречалось прорастание опухоли в поджелудочную железу: в контрольной группе — 46%, в основной — 43%. 92% больных во время интраоперационных ревизий имели отдаленные метастазы. Статистически значимых различий в локализации отдаленных метастазов у больных основной и контрольной групп не выявлено.

  Таким образом, сравнительный анализ больных обеих групп по большинству наиболее важных прогностических признаков показал однородность клинического материала, что свидетельствует о возможности сравнения результатов применения двух

  предлагаемых способов лечения больных распространенным РЖ.

  Изучение отдаленных результатов лечения показало, что медиана выживаемости в основной группе составила 11,0±0,6 мес, в группе сравнения — 5,5±0,3 мес, различие является статистически значимым.

  При изучении качества жизни (динамика болевого синдрома, слабости, потери аппетита и тошноты) установлено, что пациенты основной группы отмечали лучшие показатели в сравнении с больными в контрольной группе.

  Задачами ПХТ при РЖ в настоящее время являются: поиск новых препаратов, схем и методов ХТ, усовершенствование наиболее эффективных схем лечения; разработка методов и режимов ПХТ, сочетающих эффективность, низкую токсичность и сохранение качества жизни пациентов; поиск факторов прогноза эффективности ПХТ; индивидуализация лечения [2]. В этой связи следует признать необходимыми дальнейшие исследования по разработке методов внутриартериальной и эндолимфатической ХТ, поиск факторов прогноза эффективности различных терапевтических режимов.

  ВЫВОДЫ

  1. На сегодняшний день в Украине не решены некоторые важные проблемы, касающиеся ранней диагностики и лечения РЖ и определяющие результаты лечения этого заболевания.

  2. Основными на сегодняшний день мы считаем следующие задачи:

• разработка и постоянная коррекция программы мероприятий, направленных на решение в Украине актуальных проблем РЖ, с учетом реальных потребностей государства;

• ранняя и своевременная диагностика РЖ (несмотря на достаточное техническое оснащение отечественного здравоохранения, у около 65% больных заболевания выявляют в III–IV стадии); кардинальное изменение ситуации возможно только при улучшении выявляемости больных в ранних стадиях и требует, прежде всего, организационных решений и создания эффективной системы раннего выявления РЖ и других опухолевых заболеваний, в том числе и на основе информированной заинтересованности пациентов;

– постоянное совершенствование стандартов комбинированного лечения больных РЖ, соответствующих уровню современных мировых требований и базирующихся на лучших отечественных разработках. При условии открытости результатов деятельности онкоклиник это явится гарантией доступности современной онкологической помощи всем слоям населения и мощным стимулом постоянного повышения ее качества.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вибрані лекції з клінічної онкології./ Під заг ред.: ГВ Бондаря і СВ Антипової / Луганськ, 2008. 580 с.

2. Волков НМ. Лекарственная терапия метастатического рака желудка. Практ онкол 2009; 10 (1): 41–8.

3. Малихова ОА, Кувшинов ЮП, Стилиди ИС. Эндоскопическая резекция слизистого и подслизистого слоев желудка как диагностический и лечебный метод в онкологии. Практ онкол 2009; 10 (1): 8–11.

4. Рак в Україні, 2009–2010. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл нац канцерреєстру України 2011; (12): 1, 22, 37–8.

5. Стилиди ИС, Неред СН. Современные представления об основных принципах хирургического лечения местно-распространенного рака желудка. Практ онкол 2009; 10 (1): 20–7.

6. Шалимов АА, Саенко ВФ. Хирургия пищеварительного тракта. Здоровье, 1987. 568с.

7. Давыдов МИ, Вышковский ГЛ и др. Энциклопедия клинической онкологии. Руководство для практикующих врачей.Москва: РЛС, 2005. 1536 с.

8. Янкин А.В. Скрининг рака желудка. Практ онкол 2010; 11 (2): 96–101.

9. Crew KD, Neugut AI. Epidemiology of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2006; 12: 354–62.

10. Kitano S, Shiraishi N, Fujii K. Randomized controlled tri- al comparing open vs laparoscopy assisted distal gastrectomy for the treatment of early gastric cancer: an interim report. Surgery. 2002; 131: S306–11.

11. Kojima T, Blanco A, et al. Outcome of endoscopic muco- sal resection for early gastric cancer: review of the Japanese litera- ture. Gastrointest Endosc 1998; 48: 550–4.

12. Lochhead P, El Omar EM. Gastric cancer. Brit Med Bull 2008; 85: 87–100.

13. Parkin DM. International variation. Oncogene. 2004; 23: 6329–40.

14. Takekoshi T, Baba Y, Ota H, et al. Endoscopic resection of early gastric carcinoma: results of a retrospective analysis of 308 cas- es. Endoscopy 1994; 26: 352.

15. Tashiro A, Sano M. Comparing mass screening techniques for gastric cancer in Japan. World J Gastroenterol 2006; 12 (30): 4873–4.

16. Oishi Y, Kiyohara Y, Kubo M, et al. The serum pepsino- gen test as a predictor of gastric cancer. Amer J Epidemiol 2006; 163: 629–37.

17. Mezhir JJ, et al. Positive Peritoneal Cytology in Pts with GC: natural history and Outcome of 291 Pts. Ann Surg Oncol 2010; (17): 3173–80

18. Fiorica F, Cartei F, Enea M, et al. The impact of radiothe- rapy on survival in resectable gastric carcinoma: a metaanalysis of literature data. Cancer Treat Rev 2007; 33: 729–40.