ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ЗІ ЗЛОЯКІСНИМИ ПУХЛИНАМИ ГОЛОВНОГО МОЗКУ ПРИ ЗАСТОСУВАННІ ПРОТИПУХЛИННОЇ АУТОВАКЦИНИ

Ключові слова: злоякісні пухлини головного мозку, комплексне лікування, протипухлинна аутовакцина, ефективність, імунологічні показники.

Сучасною стратегією лікування хворих з первинними злоякісними пухлинами головного мозку (ЗПГМ) є комплексний підхід (з урахуванням ступеня злоякісності пухлини), який полягає у хірургічному видаленні пухлини (ХВП), проведенні променевої (ПТ) та хіміотерапії (ХТ), використанні ад’ювантних методів (зокрема імунотерапії), а також реабілітаційної терапії [1–3]. На жаль, навіть при проведенні комбінованого або комплексного лікування показники 3–5-річної виживаності пацієнтів зазначеної категорії за даними різних авторів становлять лише 3,2–12,0% [4–7]. Високий ступінь злоякісності переважної більшості ЗПГМ, інвазивний характер росту, відсутність чітких меж пухлин, їх поширення у функціонально важливі зони та серединні структури головного мозку (ГМ) суттєво обмежують можливості хірургічних та променевих методів лікування [8, 9]. Підвищення ефективності лікування хворих із ЗПГМ пов’язують з розробкою і використанням прогресивних хірургічних технологій, новітніх технічних засобів опромінення, методик нетрадиційного підведення разових та сумарних осередкових доз, методів селективної дії на радіочутливість пухлинних і нормальних клітин для розширення меж радіотерапевтичного інтервалу, застосуванням хіміотерапевтичних препаратів останнього покоління [2, 10–15]. Сучасна імунотерапія при ЗПГМ має декілька перспективних напрямків, серед яких значне місце посідає використання різних модифікацій протипухлинних вакцин [16–21].

В ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України була розроблена оригінальна технологія ви-

готовлення з аутологічних пухлинних клітин за допомогою цитотоксичного лектину (ЦЛ)

B. subtilis B-7025 протипухлинної вакцини (ПВ), яка відповідає вимогам державних та міжнародних стандартів і дозволена для медичного застосування в Україні (Сертифікат про державну реєстрацію медичного імунобіологічного препарату № 411/03-300200000 від 9 грудня 2003 р.). Протягом 2002–2005 рр. в 2-му нейрохірургічному відділенні КЗ «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня» таку аутологічну ПВ (виготовлену в ІЕПОР НАНУ) було включено в схеми комплексного лікування 45 хворих із ЗПГМ, на що було отримано їх інформовану письмову згоду. Проміжний аналіз ефективності вакцинотерапії показав достовірне підвищення 1- і 2-річної виживаності хворих; середній термін їх життя більше ніж вдвічі перевищував такий у групах пацієнтів, які одержували аналогічне лікування (ХВП, ПТ, ХТ) без імунотерапії [22, 23]. При дослідженні імунологічних ефектів застосування ПВ у комплексному лікуванні пацієнтів із ЗПГМ встановлено, що до початку лікування стан їх імунної системи характеризується дисбалансом імунологічних показників з тенденцією до розвитку імунодефіцитного стану, переважно за рахунок Т-лімфоцитів і CD 16+-клітин; вміст В-лімфоцитів (CD 19+), навпаки, підвищений; спостерігаються зниження імунорегуляторного індексу (ІРІ), вірогідне зниження активності і функціонального резерву фагоцитуючих клітин периферичної крові, тенденція до підвищення концентрації сироваткових IgA, підвищення вмісту циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Імунологічними ефектами застосування аутологічної ПВ, виготовленої за до-

помогою ЦЛ B. subtilis B-7025, були: достовірне збільшення вмісту лейкоцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів (CD 3+) і їх субпопуляцій (CD 4+, CD 8+), В-лімфоцитів (CD 19+), натуральних кілерних клітин (CD 16+), підвищення ІРІ, покращання функціонального стану фагоцитуючих клітин периферичної крові. Показники, що характеризують вміст CD 3+-, CD 4+-, CD 16+-клітин, активність фагоцитуючих клітин та концентрацію IgA в сироватці крові достовірно перевищували

Розподіл пацієнтів за віком

*р < 0,05 порівняно з контролем.

Таблиця 1

такі у хворих, що не отримували ПВ. Не було виявлено залежності імунологічних показників хворих, яким було проведено повний курс вакцинотерапії, від об’єму операції (тотальна або субтотальна); залежність від проведення або відсутності ХТ була незначною. Стан імунної системи вакцинованих пацієнтів, які прожили більше 12 міс, характеризувався (порівняно з вакцинованими хворими, що померли протягом 12 міс від початку лікування) значним підвищенням відносного вмісту CD 4+-, CD 8+-, CD 19+-клітин, збільшенням ІРІ, а також концентрації Ig усіх досліджених класів [23].

Мета цієї роботи — підсумковий аналіз ефективності включення ПВ у комплексне лікування хворих із ЗПГМ, оцінка діагностичної цінності зміни при вакцинації кожного з досліджених імунологічних показників, а також визначення їх кореляції з тривалістю життя пацієнтів.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Проаналізовано ефективність комплексного лікування 4 груп пацієнтів (усього 115) із ЗПГМ: контрольні групи — ХВП + ПТ — 40, ХВП + ПТ + ХТ — 30 пацієнтів; основні групи — ХВП + ПТ + імунотерапія (ПВ) — 30, ХВП + ПТ + ХТ + імунотерапія (ПВ) — 15 пацієнтів.

Серед включених у дослідження хворих було 62 (53,9%) чоловіки та 53 (46,1%) жінки. Вік хворих становив від 19 до 71 року. Розподіл хворих на вікові групи (табл. 1) проведено відповідно класифікації ВООЗ: молодий вік (до 44 років), середній (45– 59 років), похилий (60–71 рік). Як видно, в усіх групах переважали (сумарно) хворі середнього і похилого віку.

Відомості, наведені в табл. 2, показують, що

контрольні і основні групи були співставні в усіх групах переважали пухлини правосторонньої локалізації. В усіх групах частота гліобластом (ІІІ–ІV ст. анаплазії) вірогідно (р < 0,05) перевищувало таку анапластичних астроцитом (ІІІ– ІV ст. анаплазії): 80,0–95,0% проти 20,0–5,0% відповідно.

Усім хворим було проведено відкриту нейрохірургічну операцію; за об’ємом операції (частота тотального або субтотального ХВП) суттєвої різниці між групами не було (р > 0,1). Через 21–28 діб після ХВП проводили протягом 35–42 діб фракціоновану ПТ до СОД 50–60 Гр на ложе видаленої пухлини та перетуморальну зону (+ 1,5–2 см) з використанням апаратів «АГАТ-Р» і «РОКУС». Введення ПВ пацієнтам основних груп (тричі підшкірно по 3 мл у підлопаткову зону з інтервалом у 7 діб) починали через 3–4 тиж. 1-шу ревакцинацію проводили через 1 міс після 3-го введення ПВ, 2-гу — через 3 міс. ХТ проводили за схемами, детально описаними раніше [23]. Пацієнти основної групи одержували ХТ між курсами ревакцинації.

ПВ готували на основі аутологічних пухлинних клітин, отриманих з видаленої пухлини (1,5–1,8 г) за методикою, що докладно описана раніше [24], використовуючи розчин цитотоксичного лектину В. subtіlіs B-7025 (0,5 мг/мл). У якості ПВ використовували надосадову рідину після центрифугування при 500 об./хв протягом 3 хв. Готову вакцину стандартизували по білку (3–4 мг/мл), визначаючи його рівень за допомогою методу Lowry. Сумарна доза ПВ по білку складала 45–60 мг. ПВ стерильно фасували (без консервантів) по 3 мл і зберігали при (–18…–20) °С.

Розподіл хворих за локалізацією ЗПГМ

Таблиця 2

Імунологічне обстеження пацієнтів проводили на базі міської централізованої імунологічної лабораторії Дніпропетровської МКЛ№5. Матеріалом для дослідження слугували сироватка та клітини периферичної крові. Імунологічні методи, які використовували при обстеженні пацієнтів, включали визначення популяційного складу лімфоцитів периферичної крові в реакції розеткоутворення з еритроцитами, на яких адсорбовані МкАТ проти антигенів СD 3 (Т-лімфоцити), СD 4 (Т-хелпери), СD 8 (Т-супресори), СD 19 (В-лімфоцити) і СD 16 (натуральні кілерні клітини). Для проведення реакцій використовували діагностикуми ТОВ НІЛ

«Гранум» (Харків, Україна; держреєстраційний

номер 4725/2006). Оцінювали також фагоцитарну функцію (фагоцитарний індекс (ФІ), фагоцитарне число (ФЧ)) нейтрофілів периферичної крові з використанням частинок латексу діаметром 1,5 мкм (сертифікат «ООО Диаэм», Росія). Рівні сироваткових Ig (А, М, G) визначали за допомогою радіальної імунодифузії. Концентрацію ЦІК визначали методом преципітації в розчині поліетиленгліколю 6000 («Fluka», Німеччина) [25]. Розраховували коефіцієнт діагностичної цінності (К) імунологічних показників [26], порівнюючи показники пацієнтів основних груп до та після вакцинотерапії, а також показники пацієнтів контрольних і основних груп після закінчення лікування (на момент закінчення вакцинотерапії в основній групі). Коефіцієнт К відображає ступінь відхилення показника в різних групах; чим нижча величина К, тим вища діагностична цінність показника.

Ефективність лікування оцінювали за показни-

ками загальної виживаності пацієнтів, середньої тривалості життя та медіани виживаності, які розраховували, використовуючи комп’ютерну програму GraphPad Prism 4.0. Якість життя (ЯЖ) пацієнтів визначали з урахуванням оцінки їх загального стану за шкалою Карновського до та після лікування.

Статистичну обробку результатів проводили з використання t-критерію Стьюдента (при n ≤ 12 – із поправкою для малих вибірок) та коефіцієнту кореляції (r) за допомогою комп’ютерної програми Microsoft Office Excel 2003 (Corp. Microsoft, США).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Підсумковий аналіз ефективності застосування ПВ у пацієнтів із ЗПГМ (групи ХВП + ПТ + ПВ і ХВП + ПТ + ХТ + ПВ) виявив підвищення їх 1–5-річної загальної виживаності порівняно з невакцинованими пацієнтами (групи ХВП + ПТ і ХВП + ПТ + ХТ) (рисунок); статистично достовірним (p < 0,05) було підвищення 1- і 2-річної виживаності при порівнянні груп ХВП + ПТ + ПВ і ХВП + ПТ, а також 1-річної виживаності при порівнянні груп ХВП + ПТ + ХТ + ПВ і ХВП + ПТ +ХТ.

У більш віддалені терміни зафіксовано підвищення

виживаності пацієнтів основних груп на рівні тенденції.

Рисунок. Динаміка загальної виживаності хворих із ЗПГМ при використанні ПВ у різних схемах лікування

Середня тривалість життя (СТЖ) пацієнтів становила: у групі ХВП + ПТ + ПВ 519,2 ± 97,2 доби (17,1 ± 3,2 міс) проти 192,0 ± 67,7 доби (6,3 ± 2,2 міс) (p<0,05),угрупіХВП+ПТ+ХТ+ПВ485,7±83,0доби

(16,0 ± 2,7 міс) проти 273,0 ± 74,4 доби (9,0 ± 2,4 міс) (0,05 < p < 0,1) у відповідних контролях. СТЖ пацієнтів основних груп була практично однаковою; порівняння контрольних груп виявило збільшення СТЖ на 30,0% при включенні у схему лікування ХТ, але ця різниця не була статистично вірогідною (р > 0,1). Максимальна тривалість життя пацієнтів, зафіксована при підсумковому аналізі, становила у групі ХВП + ПТ + ПВ 1740 діб (57,2 міс; пацієнт С., чол. ст., 1962 р. н., гліобластома правої потилично-тім’яної частки ГМ, тотальне ХВП), у групі ХВП + ПТ + ХТ + ПВ 1359 діб (44,7 міс; пацієнтка С., жін. ст., 1959 р. н., гліобластома правої скронево-тім’яної частки ГМ, тотальне ХВП). Під спостереженням продовжують знаходитися 3 пацієнти з групи ХВП + ПТ + ПВ (тривалість життя — 26,5–40,9 міс) і 2 — з групи ХВП + ПТ + ХТ + ПВ (тривалість життя — 26,0– 35,1 міс). Медіана виживаності (МВ) становила 12,2 міс у групі ХВП + ПТ + ПВ проти 6,4 міс у групі ХВП + ПТ; у групах ХВП + ПТ + ХТ + ПВ і ХВП + ПТ + ХТ — 14,7 проти 9,0 міс. Тобто застосування ПВ збільшило МВ у 1,9 і 1,6 раза відповідно. ЯЖ достовірно підвищувалась у динаміці проведення лікування як в основних, так і контрольних групах (табл. 3). Водночас можливо відзначити, що в основних групах після лікування відсоток хворих з індексом Карновського (ІК) «70–80 балів» статистично суттєво вищий, ніж у контролі: 40,0 проти 21,4% (p < 0,05).

Результати оцінки імунологічних показників наведені в табл. 4. Як видно, найменші величини коефіцієнта діагностичної цінності К (К < 5,0) визначено при порівнянні відносного і абсолют-

Показники ЯЖ хворих за шкалою Карновського до та після лікування

Таблиця 3

¤Розраховано з поправкою Ван дер Вардена. *p < 0,05, **0,05 < p < 0,1 при порівнянні зі станом до лікування; ***0,05 < p < 0,1 при порівнянні з контролем.

Таблиця 4

Діагностична цінність імунологічних показників при вакцинотерапії хворих із ЗПГМ

1p < 0,05, 20,05 < p < 0,1 при порівнянні показників до і після вакцинації;

3p < 0,05, 40,05 < p < 0,1 при порівнянні показників невакцинованих і вакцинованих хворих (основних і контрольних груп).

ного вмісту CD 3+ і CD 4+, відносного вмісту CD 8+-лімфоцитів, ФЧ клітин периферичної крові до і після вакцинації, а також при співставленні перелічених показників невакциновних і вакцинованих пацієнтів на момент закінчення лікування. При зазначених вище варіантах порівняння груп К < 6,0 визначені для ІРІ (CD 4+/CD 8+) — 5,6 і 5,2, для вмісту IgG у сироватці крові — 5,9 і 4,8 відповідно. Тобто, найінформативнішими у дослідженій клінічній ситуації виявилися зміни характеристик загального вмісту Т-лімфоцитів (CD 3+), їх основних субпопуляцій CD 4+ і CD 8+, ІРІ, концентрації IgG, а також функціонального резерву (ФЧ) фагоцитуючих клітин периферичної крові. При порівнянні імунологічних показників до і після вакцинації низькими були також коефіцієнти К вмісту лейкоцитів (К = 5,6), абсолютного вмісту загальних лімфоцитів (К = 0,8), їх CD 19+-популяції (К = 1,0), а також вмісту ЦІК (К = 0,6). Але при співставленні цих параметрів у невакцинованих і вакцинованих пацієнтів на момент закінчення лікування величини К виявилися значно більшими (відповідно 21,8; 84,1; 74,8 і 90,7). Це дозволяє припустити, що підвищення загального вмісту лейкоцитів, загальних лімфоцитів і В-клітин пов’язане скоріше з компенсаторним відновленням гемопоезу і складу периферичної крові після закінчення ПТ і ХТ, ніж із застосуванням ПВ. Зниження вмісту ЦІК, яке спостерігали на момент закінчення

лікування як у вакцинованих, так і у невакцинованих пацієнтів, найвірогідніше, було наслідком видалення основної маси пухлини при хірургічному втручанні. Навпаки, коефіцієнти діагностичної цінності концентрації IgA і активності фагоцитуючих клітин (ФІ) при варіанті порівняння «до — після вакцинації» були високими, а при порівнянні

«невакциновані — вакциновані пацієнти на момент закінчення лікування» становили < 5,0. Це дозволяє віднести до інформативних щодо застосування ПВ у хворих із ЗПГМ імунологічних показників також концентрацію IgA та ФІ, хоча їх інформативність менша, ніж параметрів вмісту CD 3+-, CD 4+-, CD 8+-лімфоцитів, ІРІ, концентрації IgG і ФЧ.

Залежність впливу ПВ від вихідного рівня досліджених імунологічних характеристик у кожного пацієнта аналізували на основі визначення кореляційного зв’язку аналогічних показників до і після вакцинації. Як видно з табл. 5, різний ступінь такої залежності (кореляційний зв’язок від слабкого до вираженого, переважно помірний, з вірогідністю

> 50%) встановлено для більшості показників за винятком обох характеристик вмісту CD 4+, абсолютного вмісту CD 19+, відносного — CD 16+, ІРІ та IgA, для яких r < 0,3, тобто кореляція відсутня. Характер кореляційного зв’язку: позитивний для показників клітинної і гуморальної ланок системи імунітету та від’ємний для вмісту лейкоцитів, відносного вмісту загальних лімфоцитів у крові і

показників функціонального стану фагоцитуючих клітин, — добре узгоджується з даними доклінічного вивчення механізмів дії цитотоксичного лектину В. sиbtіlіs B-7025 та ПВ, виготовленої з його допомогою.

Таблиця 5

Кореляція індивідуальних імунологічних показників до та після вакцинації

Зокрема показано, що до таких механізмів можливо віднести: а) подовження цитотоксичної (деструктивної) фази активації моноцитів/ макрофагів (включаючи продукцію цитокинів

«гострої відповіді» на мієлотоксичні впливи) та збереження їх функціонального резерву; б) розвиток компенсаторних реакцій в органах імунної системи на лімфотоксичний вплив лектину

B. subtilis 7025; в) посилення реакцій клітинного імунітету (активності цитотоксичних Т-лімфоцитів, природних кілерів, антитілозалежної клітинної цитотоксичності) [27, 28]. Виходячи з сучасних уявлень про особливості дії імунотропних препаратів різного походження на імунну систему [29], вплив лектину B. subtilis 7025 і ПВ, виготовлених за його допомогою, на лімфоїдну ланку імунної системи був визначений як імуностимулюючий, а вплив на моноцитарно-макрофагальну ланку — як імуномодулюючий.

Аналіз кореляції імунологічних параметрів після вакцинації та тривалості життя пацієнтів (табл. 6) виявив наявність позитивного зв’язку (r > 0,3) з останньою показників, що характеризують загальний вміст лімфоцитів, Т-лімфоцитів (СD 3+), їх субпопуляцій СD 4+ і CD 8+, природних кілерів (CD 16+), ІРІ, а також показник функціонального резерву фагоцитуючих клітин (ФЧ).

Таблиця 6

Кореляція імунологічних показників після вакцинації та тривалості життя пацієнтів

Ці дані узгоджуються із результатами проміжного аналізу зв’язку імунологічних показників вакцинованих пацієнтів з тривалістю життя < 12 міс або

> 12 міс [23], коли було показано, що > 12 міс прожили пацієнти з більш значним підвищенням відносного вмісту CD 4+-, CD 8+-, CD 19+-клітин, ІРІ, концентрації всіх досліджених класів Ig [23].

ВИСНОВКИ

1. Включення в схеми комплексного лікування хворих із ЗПГМ протипухлинної аутовакцини, виготовленої з використанням цитотоксичного лектину B. subtilis B-7025, покращує показники 1–4-річної виживаності, достовірно (p < 0,05) подовжує середню тривалість життя, збільшує медіану виживаності в 1,6–1,9 раза (залежно від схеми лікування), покращує якість життя пацієнтів.

2. Показано діагностичну цінність при моніторингу вакцинотерапії показників вмісту CD 3+-, CD 4+-, CD 8+-лімфоцитів у периферичній крові, ІРІ, концентрації IgG і фагоцитарного числа, а також (меншою мірою) концентрації IgA і фагоцитарного індексу.

3. Вплив ПВ, виготовленої за допомогою лектину B. subtilis 7025, на лімфоїдну ланку імунної системи пацієнтів із ЗПГМ можливо оцінити як імуностимулюючий, а вплив на моноцитарномакрофагальну ланку — як імуномодулюючий, що співпадає з даними доклінічного вивчення ПВ.

4. Наявність позитивної кореляції показників загального вмісту лімфоцитів, Т-лімфоцитів (СD 3+), їх субпопуляцій СD 4+ і CD 8+, природних кілерів (CD 16+), ІРІ, а також показника функціонального резерву фагоцитуючих клітин (ФЧ) з тривалістю життя вакцинованих пацієнтів вказує на доцільність моніторингу цих параметрів з метою прогнозування ефективності вакцинотерапії.

ЛІТЕРАТУРА

1. Зозуля ЮА. Опухоли центральной нервной системы. В: Справочник по онкологии. Київ: Здоров’я, 2000: 320–50.

2. Розуменко ВД, Главацький ОЯ, Хмельницький ГВ. Гліоми головного мозку: діагностика, лікування та прогнозування його результатів. Сучасний стан проблеми. Онкология 2000; 2 (4): 275–81.

3. Розуменко ВД, Хорошун АП. Принципы построения методик восстановительного лечения у больных с глиомами головного мозга. Укр нейрохірург журн 2007; (3): 34.

4. Barker FG, Chang SM, Gutin PH, et al. Survival and functional status after resection of recurrent glioblastoma multiforme. J Neurosurg 1998; 42: 709–16.

5. Lopez-Gonzalez MA, Sotelo J. Brain tumors in Mexico. Characteristics and prognosis of glioblastoma. J Surg Neurol 2000; 53: 157–63.

6. Frappaz D, Chinot O, Batallard A, et al. Summary version of the standards, options and recommendations for the management of adult patients with intracranial glioma. Br J Cancer 2003; 89 (Suppl): 73–83.

7. Puchner MJ, Herrmann HD, Berger J, Cristante L. Surgery, tamoxifen, carboplatin, and radiotherapy in the treatment of newly diagnosed glioblastoma patients. J Neurooncol 2000; 49 (2): 147–55.

8. Осинский СП, Щеглов ВИ, Аннин ЕА, Гуляев ВГ. Лечение злокачественных опухолей головного мозга: общее состояние проблемы и пути ее решения (обзор литературы). Укр ж малоінваз ендоскоп хірургії 1998; 2 (4): 37–44.

9. Matsumoto Y, Nisnimura T, Hirota S, et al. Second malignancies following radiotherapy: an analysis of 54 cases accumulated by mail survey in Japan. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 2002; 62 (1): 27–31.

10. Лазар ДА. Використання радіомодифікуючих властивостей фторпіримідинів у комплексному лікуванні злоякісних пухлин головного мозку. Променева діагностика, променева терапія 2005; (4): 70–2.

11. Лазар ДА, Розуменко ВД. Оцінка ролі фактора часу в комбінованому лікуванні первинних злоякісних пухлин головного мозку. Укр нейрохірург журн 2007; (2): 11–3.

12. Feltz R, Schalldach U, Kruger J, Ruhashya R. Malignant brain tumor after radiotherapy. Zentraibl Neurochir 2001; 62 (2): 48–56.

13. Hiderghety K, Sauerwein W, Haselsberger K, et al. Postoperative treatment of glioblastoma with BNCT at the petten irradiation facility. Strahlentheparie Oncol 1999; 175 (Suppl 2): 111–4.

14. Розуменко ВД. Бор-нейтронозахватная терапия опухолей головного мозга (обзор литературы). Укр радіол журн 2001; (3): 4–12.

15. Do V, Gebski V, Barton MB. The effect of warning for radiotherapy for grade III/IV gliomas. Radiother Oncol 2000; 57 (2): 131–6.

16. Останин АА, Центнер МИ, Хонина НА и др. Антигенспецифическая иммунотерапия в комплексном лечении больных злокачественными опухолями головного мозга. Вопр онкол 2003; 49 (2): 170–5.

17. Олюшин ВЕ, Тиглиев ГС, Острейко ОВ, Филатов МВ. Иммунотерапия у пациентов с продолженным ростом глиобластом (предварительные данные исследования эффективности). http://www.neuro.neva.ru/Russian/Issues/ Articles_1_2001/olushin.htm

18. Мазур ОВ, Шляховенко ВА, Розуменко ВД и др. Изменения показателей иммунного статуса при применении противоопухолевой гликопептидной аутовакцины в комплексном лечении больных с опухолями головного мозга. Онкология 2004; 6 (3): 185–8.

19. Parney IF, Hao Ch, Petruk КС. Glioma immunology and immunotherapy. Neurosurg 2000; 46 (4): 778–92.

20. Yamanaka R, Yajima N, Abe T, et al. Dendritic cell-based glioma immunotherapy. Int J Oncol 2003; 23 (1): 5–15.

21. Ishikawa E, Tsuboi K, Yamamoto T, et al. Clinical trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for glioblastoma

1. Щудро СА, Орловська ІЮ, Берзінь ВІ. Вплив біологічно активних речовин на імунний статус підлітків 15–17 років. Педиатр акушерство гинекология 2008; (1): 58–62.

2. Клиническая иммунология / Под ред АВ Караулова / Москва: Мед информ агентство, 1999. 604 с.

3. Усач ОМ, Танасиенко ОА, Юдина ОЮ и др. Биологические свойства и эффективность противоопухолевых вакцин, приготовленных с использованием продуктов метаболизма Bacillus subtilis 7025, культивируемой на различных средах. Эксперим онкол 2002; 24 (1): 76–9.

4. Усач ОМ. Особливості впливу вакцин, виготовлених на основі пухлинних клітин за різними технологіями, на специфічні і неспецифічні реакції протипухлинного імунітету (експериментальні дослідження). [Автореф дис … канд біол наук]. Київ, 2003. 19 с.

5. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах. Иммунол 1996; (6): 4–9.

multiforme patients. Cancer Sci 2007; 98 (8): 1226–33.

1. Бомбін АВ, Потебня ГП. Застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої на основі лектину B. subtilis B-7025, у лікування хворих на злоякісні пухлини головного мозку. В: Матеріали IV з’їзду нейрохірургів України. Дніпропетровськ, 2008: 96–7.

2. Бомбін АВ, Караман ОМ, Потебня ГП. Ефективність протипухлинної аутовакцини і її вплив на імунологічні показники хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку. Онкология 2008; 10 (3): 362–9.

3. Потебня ГП, Скляр СЮ, Бендюг ГД та ін. Використання протипухлинної аутовакцини при комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози. Укр хіміотерап журн 2003; 17 (2): 48–52.