ПРОФІЛАКТИКА ЗА ДОПОМОГОЮ ВУГЛЕЦЕВОГО ЕНТЕРОСОРБЕНТУ ГОСТРОЇ ТА ВІДСТРОЧЕНОЇ ЕМЕТОГЕННОЇ ТОКСИЧНОСТІ ХІМІОТЕРАПЕВТИЧНОГО ЛІКУВАННЯ ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ

Вступ

Клінічна онкологічна практика у останні роки активно розвивається у напрямку покращання якості життя хворих на фоні протипухлинного лікування та після його завершення. При цілому ряді клініко-морфологічних форм злоякісних новоутворень досить істотно виражені явища ендогенної інтоксикації, навіть при непоширеному пухлинному процесі. За рахунок посилення процесів катаболізму та накопичення токсичних продуктів обміну значно погіршується якість життя пацієнтів із раком легені (РЛ), хворобою Ходжкіна (ХвХ) та ін [1].

Цитотоксична дія протипухлинних препаратів, що реалізується не тільки щодо пухлинних, але й нормальних клітин, також викликає посилення катаболічних процесів та спричиняє ряд об’єктивних і суб’єктивних проявів, які можуть бути виявлені під час опитування або анкетування, загальноклінічного огляду хворого, гематологічних та біохімічних досліджень різних біологічних рідин та ін. [2–3]. Одним із суб’єктивних проявів токсичної дії хіміопрепаратів (ХП) є нудота та блювання, що опосередковується рядом структур периферичної та центральної нервової системи (ЦНС) [3, 4]. Такий симптомокомплекс є досить демонстративним та легко підлягає моніторингу, що дає можливість контролювати рівень загальної інтоксикації. Можливими є два підходи до корекції наслідків протипухлинного лікування: застосування блокаторів центральних рецепторів тригерної зони ЦНС, що приймають участь у реалізації виникнення нудоти та блювання, або прискорення виведення продуктів катаболізму [4–5]. На ранніх етапах, безпосередньо після введення цитостатичного засобу, гострі прояви зумовлені механізмами, що потребують впливу на відповідні рецепторні структури. Вважаючи на те, що відстрочена емето-

генна токсичність впливає на загальний стан хворого та якість його життя у такий термін після завершення циклу хіміотерапії (ХТ), коли на перший план виступають завдання соціальної реадаптації та відновлення працездатності, дії, які спрямовані на профілактику та корекцію відстрочених типів токсичності, є дуже важливими як у медичному, так і соціальному плані. У світовій практиці терапії супроводу розроблено ряд препаратів, що здатні попередити прояви відстроченої еметогенної токсичності. Однак ефективні сучасні антиеметики, наприклад апрепітант (селективний високоаффінний антагоніст рецепторів нейрокініну-1 субстанції Р), мають власну токсичність (викликає гикавку, головний біль, слабкість, втомлюваність, запаморочення, анорексію, запори та в деяких випадках анемію, фебрильну нейтропенію, брадикардію та ін.) та досить значну вартість [6]. Розробка засобів профілактики відстроченої еметогенної токсичності триває, ряд сполук знаходяться у різних фазах клінічних випробувань [7–8].

Другий підхід може бути реалізований шляхом

використання одного з методів еферентної терапії — методу ентеросорбції, який широко застосовується при лікуванні патологічних станів, пов’язаних з синдромом ендогенної інтоксикації, у тому числі у онкологічній клініці [9]. Прискорення виведення продуктів катаболізму з метою профілактики проявів відстроченої еметогенної токсичності за допомогою методу ентеросорбції приваблює як з точки зору безпеки, так і з фармакоекономічних позицій [10–13].

Метою представленої роботи було визначення можливості використання вуглецевого ентеросорбенту (ВЕС) (Карболайн, ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Україна; ГВ МОЗ України

№ 05.03.02-04/23206 від 10.06.2004) на фоні ХТ з ме-

тою зменшення ендогенної інтоксикації та покращення якості життя онкологічних хворих.

об’єкт і методи дослідження

ВЕС був застосований у 71 хворого основної групи зі злоякісними новоутвореннями таких локалізацій: РЛ — 15 пацієнтів (4 жінки та 11 чоловіків; 7 первинних хворих та 8 — з прогресуванням захворювання); рак молочної залози (РМЗ) — 38 пацієнток (16 первинних хворих та 22 — з прогресуванням захворювання); ХвХ – 18 пацієнтів (9 чоловіків та 9 жінок; 13 первинних хворих та 5 — з прогресуванням захворювання). У всіх хворих перед початком лікування виявлено комплекс В-симптомів (нічний профузний піт, лихоманка, зменшення маси тіла не менш ніж 10% за 6 останніх місяців) та свербіння шкіри. Діагноз у всіх хворих був підтверджений даними гістологічного або цитологічного методів дослідження.

Усі хворі на РЛ отримували ХТ-режими, що

вміщують препарати платини(цисплатин80–100мг/м2) у поєднанні з антибіотиками антрациклінового ряду (доксорубіцин 60–80 мг/м2) та алкілуючим агентом циклофосфамідом (600–800 мг/м2). Пацієнтки з РМЗ отримували поліхіміотерапію (ПХТ) за схемою АС (доксорубіцин 60 мг/м2 + циклофосфамід 600 мг/м2) у 20 випадках та комбінацію цисплатину (60–80 мг/м2) з циклофосфамідом (600–800 мг/м2) у 18 випадках. Хворі на ХвХ отримували ПХТ за схемою ABVD (доксорубіцин (25 мг/м2) + блеоміцин (10 мг/м2) + вінбластин (6 мг/м2) + дакарбазін (325 мг/м2)). Усі запропоновані режими відносяться до високоеметогенних та значно погіршують якість життя хворого. Усі хворі у якості антиеметогенного засобу отримували тропісетрон 5 мг в/в 1-й день та per os 2-й та 3-й день 1 раз на добу.

ВЕС призначали у дозі 5 таблеток 3 рази на добу

через 2 год після приймання їжі та прийому медикаментозних засобів протягом 5 днів до ХТ та після ХТ, починаючи з 2-го дня після введення цитостатичних засобів.

Усімпервиннимхворим ВЕС застосовували на фоні різних етапів радикального лікування або паліативної ХТ (за умови встановлення IV ст захворювання при первинній діагностиці): у паралель з неоад’ювантною ХТ — 2 хворим на РЛ та 6 — на РМЗ; під час ад’ювантної ХТ — 3 хворим на РЛ та 8 — на РМЗ; під час паліативного лікування — 2 хворим на РЛ, 2 — на РМЗ та 1 — на ХвХ. 12 пацієнтів з ХвХ отримували індукційну ХТ. Групу контролю складали 50 хворих, які отримували аналогічне лікування без сорбційної терапії. Якість життя усіх хворих до початку лікування було оцінено у 1—2 бали за шкалою ECOG.

Обстеження хворого до початку лікування

проводили за звичайною загальноклінічною схемою: клінічне обстеження (ЧСС, артеріальний тиск, стан шкіри та слизових оболонок, стан легень, серця, черевної порожнини), лабораторне обстеження (загальноклінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові). Повторне клінічне

дослідження кожного хворого проводили щоденно, лабораторне — щотижня до завершення терміну спостереження.

Моніторинг суб’єктивного стану (опитування стосовно суб’єктивного самопочуття хворого та реєстрація епізодів нудоти та блювання) і всіх можливих побічних ефектів цитостатичних засобів проводили щоденно протягом усього терміну лікування та 7 діб після завершення ХТ. Обов’язковим було визначення ступеню важкості ускладнень за Na- tional Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v3 (2006) та реєстрація побічних ефектів. У відповідності до вказаних критеріїв ступінь важкості ускладнень ХТ оцінювали за наступною системою: 0 ступінь — відсутність нудоти та блювання протягом усього періоду спостереження; I ступінь — короткочасна слабка або помірна нудота без блювання або постійна слабка нудота протягом 3-ї доби спостереження з одноразовим блюванням; II ступінь — постійна помірна нудота протягом однієї доби (2-ї або 3-ї) з 3-разовим блюванням протягом однієї доби (пацієнти потребували дієтичної корекції та не потребували додаткової антиеметичної терапії) або постійна інтенсивна нудота протягом 1-ї доби спостереження за наступною слабкою періодичною нудотою протягом 2-ї та 3-ї доби та 2–4-разовим блюванням протягом 1-ї та 2-ї доби; III ступінь токсичності — інтенсивна нудота протягом 4–5 діб з наступною помірною та слабкою нудотою протягом 3–4 діб з багаторазовими (10–15 на добу) епізодами блювання протягом перших 3–4 діб; пацієнти потребували додаткової антиеметичної, дезінтоксикаційної та регідратаційної терапії.

результати та їх обгоВорення

Антиеметогенна дія ВЕС була проаналізована у хворих, які отримували ХТ з включенням похідних платини у комбінації з еметогенними цитостатиками інших груп (табл. 1), та у пацієнтів, які отримували ХТ без препаратів платини (табл. 2).

Таблиця 1 Антиеметогенний ефект ВЕС у онкологічних хворих,

яким проводили ХТ, що включала препарати платини

*р = 0,05.

Таблиця 2 Антиеметогенний ефект ВЕС у онкологічних хворих,

яким проводили ХТ, що не включала препарати платини

*р < 0,05; **0,05 < р < 0,1.

Отримані результати показали, що використання ВЕС дозволило попередити тяжкі побічні наслідки

(ІІІ ступінь тоскичності) ХТ, що включала препарати платини, а також зменшити кількість хворих, стан яких після ХТ, що не включала препарати платини, був схарактеризований як ІІ ступінь токсичності.

Дані моніторингу інтенсивності еметогенної токсичності у 10 хворих, які отримували ХТ за схемами, що вміщують препарати-похідні платини на тлі застосування ВЕС у інтермітуючому режимі, тобто через курс, показали, що у 8 випадках токсичні прояви ХТ у вигляді нудоти та блювання виявлялись на ступінь нижче, ніж у пацієнтів без ВЕС. У 2 випадках ступінь токсичних проявів із ВЕС та без нього була однаковою.

Найбільш цікавими виявились дані спостереження за відстроченою еметогенною токсичністю (нудота та блювання на 3-тю добу після інфузії ХТ та пізніше). У підгрупі хворих, що отримували ХТ з препаратами-похідними платини на фоні ВЕС, відстрочена еметогенна токсичність була виявлена у 2 з 57 хворих. У групі контролю, що отримували ХТ з препаратами-похідними платини без ВЕС, відстрочену еметогенну токсичність спостерігали у 15 з 50 хворих: з них у 12 хворих був виявлений I ступінь, а у 3 випадках — II ступінь токсичності. У групі хворих, що отримували ХТ без препаратівпохідних платини на фоні ВЕС, відстрочена еметогенна токсичність I ступеню була виявлена лише у 2 хворих. У групі контролю без ВЕС відстрочену еметогенну токсичність спостерігали у 12 з 75 хворих: у 10 — I ступінь, у 2 — II ступінь токсичності (рисунок).

на тлі якої проводили сорбційну терапію. У групі, що отримувала ХТ з препаратами платини, відзначено тенденцію до зменшення проявів гематологічної супресії (табл. 3).

Таблиця 3 Гематологічні показники хворих, що отримували ВЕС водночас

із ХТ, яка включала препарати платини

Жодних змін, пов’язаних із введенням ВЕС у програму лікування хворих, що отримували ХТ без препаратів платини, виявлено не було (табл. 4).

Таблиця 4 Гематологічні показники хворих, що отримували ВЕС водночас

із безплатиновою ХТ

Аналогічний ефект ВЕС відзначено і щодо біохімічних показників сироватки крові. У хворих, що отримували ХТ на базі препаратів платини, була зафіксована помітна, хоча й невірогідна, різниця між основною і контрольною групою. У пацієнтів основної та контрольної груп, які отримували ХТ без препаратів платини, різниці у біохімічних показниках не спостерігали (табл. 5, 6).

Рисунок. Вплив ВЕС на ступінь відстроченої еметогенної токсичності у хворих, які отримували ХТ, що включала (а) та не включала (б) препарати платини

Гематологічні показники хворих основної та контрольної груп змінювалися в залежності від ХТ,

Таблиця 5 Біохімічні показники хворих, що отримували ВЕС водночас

із ХТ, яка включала препарати платини

Таблиця 6 Біохімічні показники хворих, що отримували ВЕС водночас

із безплатиновою ХТ

ВисноВки

1. Використання ВЕС у хворих, що отримували ХТ, дає можливість значно знизити ступінь еметогених ефектів, в першу чергу відстрочених.

2. У хворих, які отримували ХТ з препаратами платини на тлі ентеросорбції, був знижений ступінь гематологічної супресії (частота лейкопенії та гранулоцитопенії).

3. Основні біохімічні параметри, підвищення яких спостерігали після проведення ХТ, залишалися стабільними у хворих, що отримували ВЕС.

література

1. Фецич ТГ. Обгрунтування використання детоксикації у комплексному лікуванні онкологічних хворих. [Автореф дис … доктора мед наук]. Київ, 2003, 36 с.

2. Соляник ГИ, Кулик ГИ, Чехун ВФ и др. Цитостатическая терапия злокачественных новообразований. Киев, 2000: 5.

3. Банахевич НВ, Кулик ГИ, Пономарева ОВ и др. Медикаментозное лечение злокачественных новообразований (солидные формы). Киев, 2006: 33–4.

4. Хендерсон ДжМ. Патофизиология органов пищеварения. Пер с англ. Москва–Санкт-Петербург: Бином–Невский Диалект, 1997. 284 с.

5. Lohr L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer J 2008; 14 (2): 85–93.

6. Watanabe Y, Asai H, Ishii T, et al. Pharmacological characterization of T-2328, 2-fluoro-4’-methoxy-3’-[[[(2S,3S)-2- phenyl-3-piperidinyl]amino]methyl]-[1,1’-biphenyl]-4-carbonitrile dihydrochloride, as a brain-penetrating antagonist of tachykinin NK1 receptor. J Pharmacol Sci 2008; 106 (1): 121–7.

7. Navari RM. Casopitant, a neurokinin-1 receptor antagonist with anti-emetic and antinausea activities. Curr Opin Investig Drugs 2008; 9 (7): 774–85.

8. Di Maio M, Gallo C, Perrone F. Meta-analysis of phase III studies with palonosetron in the prevention of vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy. Tumori 2008; 94 (2 Suppl): 14–22.

9. Беляков НА. Энтеросорбция. Ленинград, 1991: 67.

10. Бородин ЮИ, Любарский МС, Наров ЮЭ и др. Коррекция эндотоксикоза при некоторых онкологических заболеваниях. Бюл СО РАМН 2004; 112 (2): 7–12.

11. Сахно ЛА, Николаев ВГ. Сорбционныне методы в онкологии. Онкология 1999; (3): 165–76.

12. Бонацкая ЛВ, Плотников ВМ, Николаев ВГ. Снижение гематотоксичности противоопухолевых препаратов при энтеросорбции. Эксп онкол 1989; 23 (11): 71–3.

13. Пайкуш ВА, Виговська ЛС, Підгірний ЯМ. Застосування ентеросорбції у терапії ендотоксикозу в онкології. AML 2001; VII (1): 97–100.