ГОРМОНТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Тарутинов В.И., Ковалева Л.Ю.

На основании данных литературы и результатов собственных исследований обоснована целесообразность проведения полигормонотерапии при лечении больных раком молочной железы. Показана эффективность применения торемифена (Фарестона) вне зависимости от экспрессии рецепторов эстрогенов в опухоли.


Рак молочной железы (РМЖ) — гормоно­ обусловленный и гормоночувствительный про­ цесс, важным звеном патогенетического лечения при котором является коррекция гормонального гомеостаза (гормонотерапия (ГТ)), направленная на подавление влияния эстрогенов (Э). Соглас­ но современным представлениям о патогенезе

рическим связыванием) [3]; как указывали выше, свой эффект Э проявляют в сочетании с другими гормонами, в частности с ФСГ. Это необходимо учитывать в планировании ГТ и формировании алгоритма полигормонотерапии (ПГТ), где фи­ гурировали бы препараты, работающие незави­ симо от наличия рецепторов.

image

РМЖ, у всех больных целесообразно проводить гормонокоррекцию в составе комплексного ле­ image

чения. Нередко решающими при выборе схем и

image

image

image

средств ГТ являются только результаты определе­ ния рецепторов Э и прогестерона (П). При этом не используют другие тесты по оценке гормоно­ чувствительности (или игнорируют их результа­ ты, которые нередко не совпадают с данными оп­ ределения рецепторного статуса). В частности, гормоночувствительность РМЖ может зави­ сеть от амплификация c-erB2 онкогена, дипло­ идности клеток с высокой фракцией S­фазы, фенотипа организма и др. [1]. Кроме того, в на­ стоящее время выявлено около 10 рецепторов Э и П, а определяют чаще всего 1–2 рецептора. Эстрогенный алгоритм патогенеза предрака и РМЖ определяется многоступенчатой системой с хорошо развитыми компенсаторными механиз­ мами, в которую входят: кора головного мозга, где образуются катехолэстрогены; гипоталамус — гипофиз, где образуются тропные гормоны (осо­ бенно важно сочетанное влияние фолликуло­ стимулирующего гормона (ФСГ) и Э: без ФСГ последние не стимулируют образование опухоли [2]); вегетативная нервная система (симпато­ад­ реналовая стимуляция яичников); система транс­ портного связывания гормонов с образованием резерва Э [1]. Наиболее важным является звено

«тканевого эффекта», где Э имеют несколько пу­ тей воздействия на клетку (схема).

Целесообразно подчеркнуть следующие фак­ ты: как на поверхностной мембране, так и в ядре клетки содержится около 10 форм рецеп­ торов гормонов; свой эффект, помимо рецепто­

ров, Э осуществляют через серию посредников и разными путями (основными из них являются цАМФ, ионная решетка с последующим аллосте­

Выключение того или иного звена гормональ­ ной регуляции сопровождается ремиссией. Од­ нако со временем благодаря широким компен­

саторным возможностям организма вновь воз­ обновляются эффекты, на угнетение которых направлен тот или иной метод ГТ, что может обусловить рецидив заболевания [2]. Например, после удаления яичников Э начинают усиленно вырабатываться надпочечниками; удаление над­ почечников стимулирует выработку Э жировой клетчаткой и мышцами. Реализуется принцип отрицательной обратной связи: гипофиз, не по­ лучая сигналов с периферии, усиливает выделе­ ние тропных гормонов, которые «ищут» ткань, где можно возобновить выработку Э. Согласно клиническим данным [4], эффективность ис­ пользования лишь одного метода ГТ не превы­ шает 36% (табл. 1). Исходя из изложенного, не­ обходимо воздействовать одновременно на не­ сколько этиопатогенетических звеньев развития РМЖ с учетом индивидуального комплекса нару­ шений гормонального гомеостаза. В настоящее время начаты работы по разработке ПГТ, но пока без индивидуального подхода [5].

Таблица 1

Эффективность различных методов ГТ [4]

Вид леченияЧисло больныхЭффективность, %
Овариоэктомия167433
Адреналэктомия373832
Гипофизэктомия117436
Аминоглютетемид115331
Э168326
Прогестины174629
Андрогены225021
Глюкокортикоиды75625
Тамоксифен126932

Следует также учитывать, что экспрессия ре­ цепторов в опухоли изначально мозаична и от­ сутствие рецепторов Э/П в данном участке не означает, что в рядом лежащем участке их нет так­ же [6, 7]. Кроме того, лечение ориентируется на уровень рецепторов удаляемой опухоли («удален­ ный рецепторный статус»), а рецепторный статус метастазов, от которых погибает организм, как правило, отличается от первичного. Рецепторный статус изменяется при проведении противоопу­ холевого лечения, в течение менструального цик­ ла, под влиянием изменений уровней Э, П, про­ лактина, ФСГ, ЛГ, ТТГ и других гормонов. Ори­ ентация только на рецепторный статус — весьма упрощенный подход к критериям назначения ГТ. Определение рецепторов имеет существенное, но не основное значение для прогноза заболевания, тем более для планирования лечения.

Напомним, что прогностические факторы —

это клинические, патологоанатомические и био­ логические особенности опухоли, индивидуаль­ ные особенности организма, соотношение ко­ торых определяет исход заболевания, то есть выживаемость и вероятность возникновения ре­ цидива у пациента при отсутствии лечения [8].

Первым препаратом для ГТ у больных с РМЖ, улучшившим результаты лечения, был тамокси­ фен [5, 9]. Результаты его применения со вре­ менем показали необходимость более глубоко­

го и широкого осмысления проблемы разработ­ ки новых гормональных препаратов и подходов к лечению при РМЖ. На первых этапах приме­ нения тамоксифена показано, что прием в су­ точной дозе 20 мг обеспечивает безрецидив­ ное течение после мастэктомии у 90% пациен­ ток в течение 2 лет. Назначение его пациенткам в пременопаузальный период не улучшило ре­ зультаты их лечения независимо от рецепторного статуса, кроме того, оказалось, что тамоксифен в определенной степени проявляет эстрогенную активность — соотношение его агонистической и антагонистической активности равно 45 : 55. Показано [10], что существует первичная рези­ стентность к тамоксифену даже при РЭ+­по­ ложительных опухолях. Возможно, это связано с приобретением (или усилением) тамоксифе­ ном свойств агониста Э и стимуляцией проли­ ферации. Кроме того, рецепторы Э могут мути­ ровать; существуют рецепторы Э­альфа, Э­бета, большое количество их коактиваторов и кореп­ рессоров. Получены многочисленные данные о канцерогенных свойствах тамоксифена. В Сент­ Галленовском консенсусе и рекомендациях по ле­ чению онкологических заболеваний (NCI, США) указано, что он обладает генотоксическими и канцерогенными свойствами, которые обуслов­ лены гидрооксидацией, повреждением хромо­ сом, появлением свободных перекисных ради­ калов [11, 12]. Возрастает риск рака желудочно­ кишечного тракта [13], рака эндометрия [14, 15,

16], гепатоцеллюлярной карциномы [17], тромб­

эмболии [5].

С целью предотвращения побочных эффек­ тов тамоксифена финской компанией «Orion Corporation» был создан новый антиэстроген­ ный препарат — Торемифен (Фарестон). Соглас­ но экспериментальным и клиническим данным он имеет ряд преимуществ. Во­первых, благодаря

«укреплению» формулы тамоксифена присоеди­ нением атома хлора достигается большая устой­ чивость молекулярной структуры препарата к метаболическим перестройкам (в том числе ок­ сидации) в организме. При применении Фарес­ тона не отмечены онкогенный и генотоксический эффекты, препарат положительно воздействовал даже при РЭ­отрицательных опухолях (табл. 2).

Таблица 2 5-летняя выживаемость пациенток с РМЖ при 5-летнем приеме

Фарестона

Количество

больных

Рецептурный статус5-летняя

выживаемость, %

31РЭ–46
25РЭ+54
156Неизвестный49

Основой лучшего эффекта лечения при приеме Фарестона являются особенности его влияния на гормональный статус на этапах те­ рапии. Приводим наши данные сравнитель­ ного исследования содержания гормонов в сы­

воротке крови больных с РМЖ при приеме та­ моксифена и торемифена (табл. 3).Первично эти данные опубликованы ранее [18].

Из данных, приведенных в таблице, видно, что при приеме тамоксифена определяют по­ вышение уровня Э через 3 и 6 мес (в 3 раза) при практически не изменяемых уровнях П, тенден­ цию к снижению уровня пролактина и нараста­ нию уровня ФСГ — через 3 мес, со снижением его уровня — через 6 мес. При приеме Фарестона отмечается только тенденция в направленности гормональных изменений, подобная тамоксифе­ ну, однако повышение Э отмечается в меньшей степени и, что особенно важно, устанавливают существенное снижение уровня ФСГ (почти в 4 раза) и повышение уровня П. Таким образом, прием тамоксифена и Фарестона в адьювантном режиме у больных РМЖ в течение 6 мес без пе­ рерыва вызывает заметные сдвиги в гормональ­ ном балансе.

Но при приеме Фар естона эти сдвиги патогенетически значительно более благоприят­ ны: отмечают тенденцию к снижению уровня пролактина, повышению содержания П и, что особенно важно, к бόльшему снижению уровня ФСГ (напомним, что РМЖ не вызывается Э без наличия ФСГ!). Наши данные совпадают с дан­ ными других авторов о меньшей канцерогеннос­ ти Фарестона, более низкой его токсичности [17, 19, 20].

Таблица 3 Влияние Фарестона и тамоксифена на уровень гормонов [18]

ПрепаратГормонДо приема пре-

паратов

Через 3 месЧерез 6 меср1*р2*
ФарестонЭ, нмоль/л0,08 ± 0,010,11 ± 0,020,2 ± 0,02> 0,05> 0,05
(n = 30)
П, нмоль/л1,2 ± 0,22,2 ± 0,21,8 ± 0,4< 0,05> 0,05
 Пролактин,592,0 ±430,0 ±410,0 ±> 0,05> 0,05
 мкМЕ/мл139,892,081,0
 ФСГ,65,1 ± 9,773,0 ± 1,115,6 ± 8,3> 0,05< 0,05
 мкМЕ/мл
Тамо­Э, нмоль/л0,07 ± 0,010,12 ± 0,050,21 ±> 0,05> 0,05
ксифен   0,07  
(n = 34)      
П, нмоль/л0,8 ± 0,20,9 ± 0,30,8 ± 0,3> 0,05> 0,05
 Пролактин,498,0 ±390,0 ±290,0 ±> 0,05< 0,05
 мкМЕ/мл51,048,060,0
 ФСГ,68,2 ± 11,280,1 ± 13,440,3 ±> 0,05> 0,05
 мкМЕ/мл  10,5  

1 2

*Достоверность изменения уровня гормонов: p через 3 мес, p – че­

и других осложняющих факторов комплексное ле­ чение не могло быть выполнено в полном объеме. У 23 больных при инволютивной патогенетической форме применяли сочетание Фарестона и летрозо­ ла. У 22 при надпочечниковой и яичниковой пато­ генетических формах — трипторелина или гозере­ лина и анастрозола. У 17 больных опухолевые очаги уменьшились более чем на 50%, у остальных — ме­ нее 50% или отмечали стабилизацию, при этом эф­ фективность Фарестона в сочетании с летрозолом определяли при любом рецепторном статусе. Дли­ тельность наблюдений 12–24 мес. Лечение сопро­ вождалось снижением уровня Э и, особенно, ФСГ (в 4 раза).

вывоДы

  1. Рецепторы Э являются лишь одним из многих прогностических факторов, результаты их определе­ ния не могут служить однозначным критерием на­ значения/не назначения ГТ. Последнюю необходи­ мо формировать на основе клинико­молекулярно­ го профиля гормонального гомеостаза.
  2. Акцентирование внимания в адьювантной терапии на рецепторы гормонов, определенные в удаленной опухоли, с позиций нейроэндокрин­ ной системы и учета роли организма, не является адекватным.
  3. Патогенетическая гормональная коррекция при РМЖ должна назначаться всем больным со дня постановки диагноза. Предпочтение следует отда­ вать ПГТ (по аналогии с полихимиотерапией), учи­ тывая патогенетическую форму заболевания.
  4. Следует назначать более безопасные (особен­ но в плане канцерогенного действия) препараты, в частности Фарестон, результаты применения ко­ торого продемонстрировали клиническую эффек­ тивность, не зависящую от экспрессию в опухоли рецепторов Э.

литература

  1. Тарутинов ВИ. Вопросы и перспективы гормоно­ терапии больных раком молочной железы. Онкология 2005; 7 (2): 121–24.

  2. Лазарев НИ, Шароухова КС, Гончарова МГ и др. Ме­ ханизмы противоопухолевого действия гормонов. М: Ме­ дицина, 1974. 168 с.

  3. Дрижак ВІ. Гормони і рак молочної залози. Тер­ нопіль: Укрмедкнига, 2002. 173 с.

    рез 6 мес.

  4. Mouridsen H, Gerchanovich M, Jan Sun, et al. Superior

    Приведем данные еще одного собственного ис­ следования, в котором использовали принцип по­ лигормональной коррекции с учетом патогене­ тической формы заболевания у больных с рас­ пространенными формами РМЖ. В нем приняли участие 45 пациенток, из которых у 7 диагности­ ровали внутрикожные метастазы, у 2 — метаста­ зы в надключичных лимфоузлах, у 1 — в легких, у остальных — первичная опухоль T2­3 N1­2 M0, но с серьезными сопутствующими заболеваниями. Из­ за тяжести сопутствующих заболеваний, возраста

    efficacy of letrozole (Femara) versus tamoxifen as first line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase 3 study of the international Letrozole Breast cancer Group. J Clin Oncol 2001; 19 (10): 2596–606.

  5. Семиглазов ВФ, Семиглазов ВВ, Клецель АЕ. Неин­ вазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб, 2006. 350 с.

  6. Bonadonna G, Hortobagyi G, Gianni M. Breast cancer (sec ed). London: M Dunitz, 2001. 342 p.

  7. Dhodapkar MV, Ingle JN, Cha SS, et al. Prognostic factors in elderly women with metastatic breast cancer treated with tamoxifen: an analysis of patients entered on four prospective clinical trials. Cancer 1996; 77 (4): 683–90.

  8. Пожарисский КМ. Прогностические и предсказываю­ щие гистохимические критерии в онкологии. Арх патол 2000; (3): 193–214.

  9. Тюляндин СА, Моисеенко В. Практическая онколо­ гия: Избранные лекции ⁄ часть 1. Рак молочной железы. СПб, Центр ТОММ, 2004; 13–148.

  10. Baum M. Use of aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast cancer. Endocrine — Related Cancer 1999; 6: 231–4.

  11. Мянтила Е. Токсикологическая характеристика и канцерогенные свойства Фарестона и тамоксифена. Сбор докл симпоз «Фарестон — новые перспективы антиэст­ рогенной терапии», М, 1997: 37–9.

  12. Styles J, Davies A, Lim CK, et al. Genotoxicity of tamoxifen, tamoxifen epozide and toremifene in human lymphoblastoid cells containing human cytochrome. Carcinogenesis 1994; 15: 5–9.

  13. Rutgvist LE, Johanson H, Signomklao, et al. Adjuvant tamoxifen therapy for early stade breast cancer and second primary malignancies. JNCI, 1995, 87 (9): 645–51.

  14. Fisher B. Commentary on endometrial cancer deaths in tamoxifen­treated breast cancer patients. J Clin Oncol 1996; 14: 1027–39.

  15. Fisher B. Commentary on endometrial cancer deaths in tamoxifentread breast cancer patients. J Clin Oncol 1996; 14: 1027–39.

  16. Leeuwen FE, Benraadt I, Coebergh IW, et al. Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer. Lancet 1994; 343: 448–52.

  17. Williams GM, Gatropoulos M, Karlsson S. Iniciating activity of the anti­estrogen tamoxifen, but not toremifen in rat liver. Carcinogenesis 1997; 18: 2247–53.

  18. . Тарутинов ВИ, Лигирда ОФ, Досенко ИВ, Федорова ЛВ. Опыт использования Фарестона для лече­

    ния больных раком и предопухолевыми заболеваниями молочной железы. Онкология 2001; 3 (1): 51–4.

  19. Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifen in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13 (10): 2556 –66.

  20. Neri R, Ellmen J, Garden М, et al. Toremifen. Exp Opin Invest. Drugs 1996; 6 (5): 627–35.


Без коментарів » Додати коментар