ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФТОРАФУРА В КОМБИНИРОВАННЫХ СХЕМАХ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В последние годы достигнут прогресс в лечении больных раком молочной железы (РМЖ). Это касается не только увеличения продолжительности жизни больных, но и улучшения ее качества. Прогресс в лечении при РМЖ связывают с широким использованием комплексного метода лечения, которое включает наряду с локальным воздействием (хирургия, лучевая терапия (ЛТ)) и общее — химиои гормонотерапию (ХТ, ГТ) [2, 3, 6, 7, 15].

Основная цель работы, проведенной в Донецком областном противоопухолевом центре, заключалась в изучении эффективности и токсического профиля препарата Фторафур® (Тегафур, «Grindeks») в комбинации с циклофосфамидом (Цф), метотрексатом (Мт) (схема СМF), в комбинации с доксорорубицином (Докс) и Цф (схема САF), а также в комбинации с паклитакселом.

Фторафур [R,S-1–1(tetrahydrofuran-2-yl)-5-FU] представляет собой транспортную форму флуороурацила (ФУ). После приема внутрь превращение неактивного Фторафура в активный метаболит (ФУ) осуществляется двумя путями. Первый реализуется в печени за счет окисления при участии цитохрома Р450, второй — за счет внутриклеточной активации гидролиза Фторафура под действием тимидинфосфорилазы (ТФ) и уридинфосфорилазы [11]. Механизм образования ФУ под действием ключевого фермента — ТФ представляет наибольший интерес. Известно, что концентрация ТФ в опухоли (РМЖ, рак толстой кишки, почки, области головы и шеи, поджелудочной железы и др.) существенно выше, чем в неизмененной ткани. Поэтому образование активного метаболита — ФУ происходит в более высоких концентрациях именно в опухолевых клетках [1, 8, 16]. Это обстоятельство должно определять низкую системную токсичность и высокую противоопухолевую активность Фторафура. Образовавшийся ФУ превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу, что лежит в основе противоопухолевого эффекта. Фармакокинетика Фторафура обеспечивает наличие постоянной невысокой концентрации ФУ подобно таковой

при длительной инфузии ФУ [9, 10, 13]. Преимуществом Фторафура по сравнению с ФУ является хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте, что позволило разработать весьма популярную лекарственную форму для перорального применения — мягкие желатиновые капсулы, содержащий Фторафур в порошкообразном состоянии [4, 12, 14, 17].

В соответствии с целью и задачами исследования были сформированы 3 рандомизированные группы: группа 1 — больные, которые принимали Цф, Мт и Фторафур; группа 2 — больные, которые принимали Докс, Цф и Фторафур; группа 3 — больные, которые принимали паклитаксел и Фторафур (табл. 1).

Таблица 1 Характеристика больных c диссеминированным РМЖ,

подвергшихся комплексному лечению (n = 46)

Комплексное лечение проведено у 46 больных с верифицированным диссеминированным РМЖ. До начала лечения диагноз подтвержден цитологическим исследованием тонкоигольного пункционного биоптата из первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов. Для определения распространенности опухолевого процесса выполняли маммографию, УЗИ молочной железы, печени и органов малого таза, радионуклидное исследование костей скелета, рентгенографию органов грудной клетки. Гистологический тип опухоли оценивали по Международной гистологической классификации опухолей молочной железы (ВОЗ, 2003). Средний возраст пациенток в группах составил: группа 1 — 56 лет (от 39 до 73), группа 2 — 53 года (от 38

до 68), группа 3 — 55 лет (от 37 до 73).

Общее состояние больных во всех группах расценено как весьма отягощенное как минимум в половине случаев: 48% больных в группе 1, 54% — в группе 2 и 43% — в группе 3 имели общий статус по шкале ВОЗ «2 или 3». Весьма существенно, что значимое количество больных (33% в группе 1, 55% в группе 2

и 50% в группе 3) имели 5 метастатических очагов и более. Характеристика преимущественной локализации М и количества метастатических очагов до начала лечения показывает, что в группах отмечали значительную частоту М в лимфатических узлах (65% в группе 1, 55% в группе 2 и 50% в группе 3),

костях (57, 27 и 43%), реже — в коже (29, 27 и 14%),

легких (25, 27 и 36%) и печени (27, 36 и 29% соответственно) (см. табл. 1).

Данные табл. 2 дают представление о характере предшествующих методов лечения во всех группах. ЛТ в анамнезе отмечена у 81% больных в группе 1, 73% — в группе 2 и 57% — в группе 3. Были проведены операции у 95% больных в группе 1, 82% — в группе 2 и 100% — в группе 3. Адъювантную ГТ антиэстрогенами ранее получали 29% больных в группе 1 и по 36% больных в группе 2 и 3; лечеб-

ную ГТ — 57, 54 и 50% пациенток соответственно. Адъювантную ХТ проводили у 19% больных в группе 1, 18% в группе 2 и 21% в группе 3; лечебную ХТ —

у 9, 18 и 7% соответственно.

Таблица 2 Предшествующее лечение больных с прогрессированием

диссеминированного РМЖ

Результаты применения исследуемых схем ХТ представлены в табл. 3, эффективность лечения

и токсичность ХТ оценивали у всех больных.

Таблица 3

Результаты комплексного лечения больных с диссеминированным РМЖ

В нашем исследовании объективный ответ на лечение в группах оказался практически идентичным, несмотря на различие в предложенных схемах ХТ: в группе 1 — 33%, в группах 2 и 3 — по 36%. Полный регресс опухолевых очагов отмечен в группе 1 у 14% больных, в группе 2 — у 18%, в группе 3 —

у 14%; частичный регресс — в 19, 18 и 22% случаев соответственно. Стабилизация процесса зарегистрирована в группе 1 в 48%, в группе 2 — в 46%, в группе 3 — в 50% случаев. Клинически значимый эффект (полный + частичный регресс + стабилизация процесса) составил таким образом 81, 82 и 86% соответственно, то есть фактически не отличался. Во всех группах отмечен регресс метастатических очагов в коже, лимфоузлах и висцеральных органах. М в плевре (экссудативный плеврит), брюшине (асцит) и костях оценивали как неизмеримые и поэтому не рассматривали. В группах не зарегистрированы летальные исходы, связанные с токсичностью препарата.

Динамика общего состояния больных представ-

лена в табл. 4.

Таблица 4 Динамика общего состояния (по ECOG) больных

с диссеминированным РМЖ

Лечение в сравниваемых группах проводили циклами в интермиттирующем режиме: группа 1 — Цф 600 мг/м² внутривенно 1-, 8-й дни, Мт 40 мг/м² внутривенно 1-, 8-й дни, Фторафур 750 мг/м²/сут внутрь ежедневно 1–14-й дни; группа 2 — Докс 50 мг/м² внутривенно 1-й день, Цф 500 мг/м² внутривенно 1-й день, Фторафур 750 мг/м²/сут внутрь ежедневно 1–14-й дни; группа 3 — паклитаксел 175 мг/м² внутривенно 1-й день, Фторафур 750 мг/м²/сут внутрь ежедневно 1–14-й дни [5, 6]. Повторение курса каждые 3 нед.

Терапию во всех группах проводили минимум

2 курса. В случае прогрессирования больных исключали из исследования. При полном, частичном регрессе, стабилизации процесса лечение продолжали минимум до 6 курсов. Всего было проведено 120 курсов в группе 1, 60 — в группе 2 и 82 — в группе 3. Общее количество составило 262 курса.

Анализ данных показывает, что если до лечения градация 2-й степени (по ECOG) имела место у 43% больных в группе 1, то после лечения — только у 14% (состояние больных улучшилось); в группе 2 — у 36% до и у 18% после лечения, а в группе 3 — у 36 и 21% соответственно. Больных с 4-й степенью общего состояния не было ни в одной группе ни до, ни после лечения. У больных, имевших исходно удовлетворительное состояние (1-я степень), изменений общего состояния не отмечено, что свидетельствовало в первую очередь об отсутствии сколько-нибудь значимого влияния токсического действия химиопрепаратов на самочувствие больных.

Переносимость комбинированной терапии с использованием Фторафура проанализирована на основе использования шкалы NCIC-CTC. Данные табл. 5 позволяют отметить, что те или иные побочные гематологические эффекты зарегистрированы во всех группах больных, но только в слабо выраженной (I–II) степени.

Таблица 5 Побочные гематологические эффекты у больных

с диссеминированным РМЖ

Спектр таких эффектов был представлен лейкопенией — у 33% в группе 1 и у 36% в группах 2 и 3;

нейтропенией — у 29% в группах 1 и 3, у 36% в группе 2; повышением уровня трансаминаз — у 14% в группах 1 и 3, у 18% в группе 2; билирубинемией —

у 14, 9 и 7% в группах 1, 2, 3 соответственно. В случаях, когда гематологическая токсичность II степени повторялась при последующих циклах доза Цф была снижена на 25%. Следует подчеркнуть, что лейкопения IV степени с фебрильной нейтропенией не была зарегистрирована ни в одном случае. Таким образом, ни одна из исследованных комбинированных схем ХТ с использованием Фторафура не вызывала существенных побочных гематологических эффектов. Наиболее частыми негематологическими токсическими эффектами были астения, диарея, тошнота и рвота (табл. 6).

Таблица 6 Побочные негематологические эффекты комбинированной ХТ

у больных с диссеминированным РМЖ

Астению III степени отмечали у 9% больных в группе 1 и у 7% — в группе 3. Рвота, диарея, тошнота и стоматит зарегистрированы в основном в I–II степени. Эти побочные эффекты лечения не требовали специальной коррекции и досрочного прекращения лечения.

ВЫВОДЫ

1. При изучении эффективности и токсического профиля комбинаций препарата Фторафур с Цф и Мт (схема СМF), с Докс и Цф (схема САF), с паклитакселом отмечено активное противоопухолевое действие и низкий токсический эффект.

2. Пероральный прием Фторафура, обеспечивающий наличие постоянной концентрации ФУ подобно таковой при длительной его инфузии, позволяет избежать неудобств, связанных с внутривенным введением.

3. Лечение больных с диссеминированным РМЖ с использованием капсулированного Фторафура — удобный, альтернативный метод лечения, не уступающим по эффективности внутривенному введению ФУ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Блохин НН, Переводчикова НИ. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Москва: Медицина, 1984: 82–7.

2. Гарин АМ. Новые антиметаболиты в онкологической практике. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей / Под ред ВА Горбуновой / Москва, 1998: 41–61.

3. Гарин АМ. Скромные успехи лекарственного лечения трех диссеминированных или местно-распространенных форм опухолей, считавшихся в начале 90-х годов химиорезистентными. Совр онкол 2000; 4 (2): 104–7.

4. Гуторов СЛ. Фторафур. Перспективы применения в современной клинической онкологии. Совр онкол 2007; 9 (1): 54–8.

5. Емельянов ДЕ, Фрейчко НВ. Опыт применения препарата митотакс (паклитаксел). Здравоохр Урала 2002; 2 (14): 33–4.

6. Платинский ЛВ, Брюзгин ВВ, Блюменберг АГ. Применение комбинации препаратов паклитаксела, цисплатина и фторурацила в амбулаторной химиотерапии злокачественных опухолей. Рус мед журн 2002; 10 (24): 1116–8.

7. Сафаев РД, Бабский ВИ, Сукирко ВА, и др. Роль фторпиримидиновых препаратов в онкологической практике. Аналитический обзор. Oncology Ru 2007; 4 (1): 2–11.

8. Au JL, Sadee W. The pharmacology of ftorafur (R,S-1- (tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil). Recent Res Cancer Res 1981; 76: 100–14.

9. Au JL, Wu AT, Friedman MA, et al. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man. Cancer Treat Rep 1979; 63: 343–50.

10. Anttila MI, Sotaniemi EA, Kairaluoma MI, et al. Pharmacokinetics of ftorafur after intravenous and oral administration. Cancer Chemother Pharmacol 1983; 10: 150–3.

11. Komatsu T, Yamazaki H, Shimada N, et al. Involvement of microsomal cytochrome P450 and cytosolic thymidine phosphorylase in 5-fluorouracil formation from tegafur in human liver. Clin Cancer Res 2001; 7 (3): 675–81.

12. Kajanti MJ, Pyrhonen SO, Maiche AG. Oral tegafur in the treatment of metastatic breast cancer: a phase II study. Eur J Cancer 1993; 29A (6): 863–6.

13. Jones SE, Mennel RG, Brooks B, et al. Phase II study of mitoxantrone, leucovorin, and infusional fluorouracil for treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1991; 9 (10): 1736–9.

14. Hug V, Clark J, Johnston D. The results of modified use of chemotherapy for patients with metastatic breast cancer. Eur J Cancer 1994; 30A (4): 423–4.

15. Smith IE, Walsh G, Jones A, et al. High complete remission rates with primary neoadjuvant infusional chemotherapy for large early breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13 (2): 424–9.

16. Benvenuto JA, Lu K, Hall SW, et al. Disposition and metabolism of 1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil (ftorafur) in humans. Cancer Res 1978; 38 (11 Pt 1): 3867–70.

17. Meropol NJ, Rustum YM, Petrelli NJ, et al. A phase I and pharmacokinetic study of oral uracil, ftorafur, and leucovorin in patients with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 37 (6): 581–6.