ТОРЕМИФЕН (ФАРЕСТОН) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМОЙ

Заболеваемость злокачественной меланомой кожи повышается из года в год как во всем мире, так и в Украине. В 2003 г. заболеваемость в мире составила 3,4 на 100 000 населения, в Украине — 4,7, а в 2004 г. — 3,7 и 5,0 соответственно. Причем в Украине около 24% первичных случаев выявляют уже при III– IV стадии [1]. 10-летняя выживаемость для III стадии составляет до 20, для IV — до 3%. [1, 2] Медиана выживаемости при установлении диагноза метастатическая меланома (ММ) составляет 6–9 мес [2, 3]. Для локализованных форм меланомы стандартом лечения является операция. Для распространенных и метастатических форм заболевания консенсуса относительно терапии нет, что делает разработку принципов системного лечения особенно актуальной [4]. По данным Национального института рака США [5] после паллиативного иссечения всех операбельных очагов (или вместо операции, когда она невозможна) применение системных методов (химио-, гормоно-, иммунотерапии) позволяет получить объективный ответ максимум у 20% больных, без особого влияния на общую выживаемость. В связи с чем рекомендуется максимально предлагать таким пациентам участие в клинических испытаниях новых препаратов и вакцин. Европейское общество мультидисциплинарной онкологии ESMO [6] допускает применение в монорежиме (при удовлетворительном самочувствии и переносимости) дакарбазина и других химиопрепаратов. Проведенные в США и ЮАР исследования [7–9] не выявили преимуществ схем Dartmouth по сравнению с комбинацией дакарбазин с тамоксифеном и монорежимом дакарбазина. Канадское исследование J.J. Rusthoven и соавторов

1. показало неэффективность эскалации дозы тамоксифена — режим 160 мг/сут не отличался по эффективности от 20 мг/сут. В то же время, по данным

   Национального Института рака США [5], добавление в схему лечения больных с ММ интерферона позволяет на 53% улучшить непосредственный эффект, хотя и не существует комбинации, существенно влияющей на общую выживаемость (медиана — до 9 мес). Применение левамизола позволяло на 29% снизить частоту рецидивов [11].

   Планируя исследование, мы исходили из того, что торемифен практически не отличается по структуре молекулы (присоединен 1 атом хлора) от тамоксифена и тоже относится к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов (SERM). Однако установлено, что торемифен обладает неизученным цитолитическим эффектом и эффективен при опухолях с множественной лекарственной резистентностью (рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки, меланома) [12, 13]. Также есть данные исследований, подтверждающие эффективность применения торемифена в высокодозовых режимах [14]. Японские исследователи доказали антиангиогенную и, соответственно, антиметастатическую активность торемифена in vitro и на животных [15]. Относительно эффектов применения торемифена при лечении пациентов со злокачественной меланомой проведено немного исследований (гораздо больше их по тамоксифену), но они отражают все фазы клинических испытаний (2-я фаза проходила под эгидой EORTC, протокол № 18891) [16]. Кроме того, есть интересные клинические наблюдения американских исследователей о перспективности топического использования геля торемифена [17].

   Учитывая изложенное, цель нашей работы — сравнение эффективности амбулаторной комбинированнойиммуно-гормонотерапии(ИГТ) сприменением тамоксифена или торемифена при ММ с эстрогенположительным рецепторным статусом (ER+).

   В исследование включены 43 больных, рандомизированных на две группы: контрольная (1-я) — получавшие интерферон-альфа2b, левамизол и тамоксифен, основная (2-я) — получавшие интерферон-aльфа2b, левамизол и торемифен. Диагноз у всех больных был подтвержден морфологически, проводили иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов эстрогенов в опухоли. Метастазы меланомы были подтверждены путем рентгеновского (компьютерная томография), сонологического, клинического обследования.

   Для соблюдения этичности во 2-ю группу включали больных, у которых выявлены прогрессирование заболевания при химиотерапии (ХТ) с дакарбазином, либо тех, назначить ХТ которым было невозможно. Терапию проводили до исчерпания клинического эффекта. Контрольную (1-ю) группу набирали путем анализа амбулаторных карт (приведенная схема ИГТ не противоречит данным литературы и часто применяется в Днепропетровском онкологическом центре). Ввиду малого количества «сохранных» (ECOG 0–2) пациентов с ММ после ХТ дакарбазином выборка получилась небольшой — 25 больных в 1-й и 18 во 2-й группе.

   Больные 1-й группы (14 женщин и 11 мужчин) получали интерферон-aльфа2b по 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю, левамизол — по 150 мг per os 2 раза в неделю, тамоксифен — по 20 мг/сут. Во 2-й группе (8 женщин и 10 мужчин) применяли интерферон-aльфа2b, левамизол в аналогичном режиме и торемифен (Фарестон) — 120 мг/сут.

   Лечение проводили амбулаторно, все больные переносили его удовлетворительно. Частота возникновения побочных эффектов (гипертермия — до 38,5 °С, послабление стула, «приливы» у женщин) была практически одинакова в обеих группах, дополнительных назначений для коррекции побочный эффектов и отмены лечения не было.

   В 1-й группе полных регрессий (ПР) не получено, частичную регрессию (ЧР) выявили у 5 (20%) больных, стабилизацию процесса (СтП) — у 8 (32%). У остальных больных отмечали прогрессирование (П) на фоне лечения, через 1–2 мес от начала их переводили на симптоматическую терапию. Во 2-й группе у 1 (5,5%) больного достигнута ПР (продлившаяся 2 мес, затем появились новые очаги), ЧР — у 5 (27,8%), СтП — у 8 (44,4%). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 3,1 мес в 1-й и 5,7 мес — во 2-й группе. Данных по общей выживаемости во 2-й группе пока нет.

   Таким образом, непосредственные результаты показывают определенное преимущество применения в ИГТ больных с ММ торемифена по сравнению с таковой с тамоксифеном, однако для окончательного анализа необходимо оценить результаты общей выживаемости больных 2-й группы. Поскольку эффективность исследования схем ИГТ при ММ столь же невысока, как и эффективность ХТ, целесообразно исследовать высокодозовые режимы торемифена (240–300 мг/сут) либо новые схемы лечения, в частности комбинацию торемифена (с химиопрепаратами, интерлейкинами).

   ЛИТЕРАТУРА

   1. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ та ін. Рак в Україні, 2003–2004. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Націон канцер-реєстру України. Київ, 2004. 95.

   2. Balch CM. Cutaneous melanoma: prognosis and treatment results worldwide. Semin Surg Oncol 1992; 8: 400–14.

   3. Справочник по онкологии/Под ред НН Трапезникова, ИВ Поддубной/ Москва: КАППА, 1996. 620 с.

   4. Демидов ЛВ, Харкевич ГЮ. Адъювантное лечение больных меланомой кожи. Практ онкология 2001; 8 (4): 42–9.

   5. Официальный сайт Национального института рака США http://www.nbci.nlm.nih.gov

   6. Официальный сайт ESMO http://www.esmo.org

   7. Chapman PB, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Darthmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17 (9): 2745–51.

   8. Huncharek M, et al. Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-analysis. Melanoma Res 2001; 11 (1): 75–81.

   9. Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al. Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1998; 16 (5): 1743–51.

   10. Rusthoven JJ. Randomized, double-blind, placebo- controlled trial comparing the response rates of carmustine, dacarbazine, and cisplatin with and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1996; 4 (7): 2083–90.

   11. Dickler MN, el al. Adjuvant therapy of malignant melano- ma. Surg Oncol Clin N Am 1997; 6 (4): 793–812.

   12. Гершанович МЛ и др. Гормонотерапия распространенного рака почки высокими дозами торемифена (Фарестона). Вопр онкологии 1996; 42 (5): 105–9.

   13. Sharan Raghow, et al. Toremifene prevents prostate cancer in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model. Cancer Research 2002; 62: 1370–6.

   14. Purhonen S, Valavaara R, Vuorinen J, Hajba A. High dose toremifene in advanced breast cancer resistant to or relapsed during tamoxifen treatment. Breast Cancer Res Treat 1994; 29 (3): 223–8.

   15. Okada M, Ogasawara A, Sekine K, et al. Antiangiogenic and antimetastatic effects of toremifene citrate. Gan To Kagaku Ryoho 2001; 28 (8): 1099–104.

   16. Kleeberg UR, Engel E, Brocker EB, et al. Effect of Toremifene in patients with metastatic melanoma: a phase II study of the EORTC melanoma Cooperative Group. Melanoma Res 1993; 3 (2): 123–6.

   17. Maenpaa J, Dooley T, Wurz G, et al. Topical toremifene: a new approach for cutaneous melanoma? Cancer Chemother Pharmacol 1993; 32 (5): 392–5.