Доброякісна патологія молочної залози і виживаність хворих на спадковий та сімейний рак молочної залози

ВСТУП

Протягом останнього десятиліття досягнуто значний прогрес у вивченні ряду питань етіології, патогенезу, ранньої діагностики та профілактики раку молочної залози (РМЗ); виявлено гени, що беруть участь у його розвитку. Фундаментальні дослідження суттєво змінили та конкретизували уявлення про структуру цих генів, взаємовідношення ген — білок, ген — ознака, генотип — фенотип, що має важливе значення для оцінки клінічних і морфологічних особливостей РМЗ, а також для прогнозування розвитку, доклінічної діагностики та профілактики, в тому числі спадкових варіантів РМЗ, які становлять близько 10% всіх випадків захворювання на рак даної локалі- зації [5]. За даними різних дослідників 80–95% випадків спадкового РМЗ виникають за наявності мутацій у генах BRCA1 та BRCA2. Продукти цих генів є супресорними білками, які пригнічують неконтрольований ріст клітин, а також підтримують стабільність геному шляхом репарації ДНК [7].

Одним із суттєвих факторів ризику, що впли-

вають на реалізацію спадкової схильності до РМЗ, є дисгормональні гіперплазії молочної залози (ДГ МЗ). Відомо, що проліферативна форма фіброзно-кістозної мастопатії та РМЗ виникає та розвивається під дією одних і тих же ендогенних й екзогенних факторів. Показано, що за наявності у сім’ї хворої на РМЗ родичок І ступеня спорідненості з аналогічним захворюванням, ризик захворіти на РМЗ у дочок хворої підвищується у 2,5 рази як за наявності ДГ МЗ, так і без них [9]. Продемонстровано взаємозв’язок РМЗ з кістозними змінами тканини МЗ: наявність кіст підвищувала ризик розвитку РМЗ у жінок з родичками І ступеня спорідненості. Такої асоціа-

ції не відзначали серед хворих на РМЗ жінок без сімейної обтяженості [10]. Проведений генетичний аналіз показав [14], що існує спадкова схильність до РМЗ і ДГ МЗ.

Результати багатофакторного аналізу свідчать, що мутації в генах BRCA1 та BRCA2 є незалежним фактором, що негативно впливає на тривалість життя хворих на РМЗ. Згідно з результатами [15] 5-річна виживаність при спадковому РМЗ становить 80%, при спорадичному — 91%. Протилежні дані наведено в дослідженнях [1, 13]: виживаність пацієнток з сімейним РМЗ значно вища, ніж зі спорадичним, про вищі показники 5-річної виживаності хворих на сімейний РМЗ свідчать результати дослідження [4]. Вважають [8], що виживаність пацієнток зі спадково зумовленим захворюванням залежить від особливостей імунітету осіб-носіїв мутації в генах BRCA1 та BRCA2. Порівняльний аналіз виживаності хворих на сімейний та спорадичний РМЗ, наведений у публікації [11], не показав різниці між дослідженими групами пацієнток. Протиріччя даних стосовно виживаності хворих з різними варіантами РМЗ може свідчити про популяційні особливості прояву характерних для даного регіону мутацій. Тому актуальним є встановлення особливостей виживаності таких пацієнток в Україні.

Мета роботи — проаналізувати виживаність хворих на спадковий, сімейний та спорадичний РМЗ, а також дослідити зв’язок між виживаністю та наявністю ДГ РМЗ.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження включили 55 пацієнток з РМЗ І та ІІ стадії віком від 31 до 70 років, які перебували на стаціонарному лікуванні в Інституті онкології АМН України (відділ пухлин молочної

залози) у період 1992–1994 рр. Усім хворим проведено радикальне оперативне втручання з подальшою ад’ювантною хіміотерапією за загально прийнятими схемами.

За даними клініко-генеалогічного дослідження усіх пацієнток поділили на три групи. 1-ша група — хворі, які мали серед родичок І ступеня спорідненості двох і більше хворих на РМЗ (спадковий РМЗ — 19 випадків). 2-га група — пацієнтки, які мали родичів з онкологічними захворюваннями різних локалізацій: молочна залоза, яєчник, шийка матки, тіло матки, органи шлунково-кишкового тракту, підшлункова залоза, передміхурова залоза, легеня та ін. (сімейний РМЗ — 21 випадок). 3-тя група — хворі, які не мали родичів з онкологічними захворюваннями (спорадичний РМЗ — 15 випадків, контроль). Клініко-генеалогічне дослідження проводили методом опитування хворої (пробанда) із занесенням інформації до клініко-генеалогічної карти. У подальшому проводили клініко-генеалогічний аналіз родоводу. При аналізі анамнестичних і клінічних даних особливу увагу звертали на наявність ДГ МЗ. Проводили також аналіз 10-річної виживаності в кожній групі.

Значимість відмінностей між групами вста-

новлювали за допомогою точного критерію Стьюдента (t). Кореляційний зв’язок оцінювали, використовуючи коефіцієнт кореляції Пірсона (r) з подальшою перевіркою статистичної значимості шляхом визначення величини t-критерію та порівняння її з табличним критичним значенням t при ступені свободи (k = n – 2) та рівні значущості (α) 0,05 [2]. Користувалися прийнятими градаціями ступеня взаємозв’язку: r < 0,3 — слабий; 0,3 ≤ r < 0,5 — помірний; 0,5 ≤ r < 0,7 — значний; 0,7 ≤ r < 0,9 — сильний; r > 0,9 — дуже сильний [6]. Оцінку виживаності проводили за методом Каплана — Майера, порівняння — шляхом розрахунку логрангового критерію з урахуванням поправки Йейтса [2].

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналіз 10-річної виживаності хворих на спадковий, сімейний та спорадичний РМЗ засвідчив, що медіана тривалості життя у 1-й групі становила 54, у 2-й — 96 і у 3-й — 102 міс. Аналіз 3-річної виживаності показав, що у 1-й групі вона становила 78,9, у 2-й — 85,7, у 3-й — 93,3%; 5-річна виживаність становила відповідно 52,6, 76,2

і 80,0%; 10-річна — 15,8, 23,8 і 26,7% (таблиця). Серед хворих на спадковий РМЗ 2 пацієнта померли протягом перших 2 років після оперативного втручання (6 та 18 міс), чого не відзначали у хворих 2-ї та 3-ї групи. Отже, результати дослідженнь показали, що виживаність хворих на спадковий РМЗ нижча, ніж пацієнтів зі спорадичним РМЗ. У хворих на сімейний РМЗ виживаність також нижча порівняно зі спорадичним

РМЗ, проте краща, ніж при спадковому РМЗ. Середній вік хворих на спадковий РМЗ був менший за відповідний показник пацієнтів зі спорадичним РМЗ. З цього можна зробити висновок, що низька виживаність у 1-й групі спричинена саме злоякісним процесом, а не іншими факторами, такими як похилий вік, наявність супутньої соматичної патології тощо.

Таблиця Виживаність і наявність ДГ МЗ у хворих на спадковий, сімейний

та спорадичний РМЗ

*p < 0,05 порівняно з контролем; **p < 0,05 порівняно з контролем з урахуванням поправки Йейтса.

При аналізі наявності ДГ МЗ у хворих на спадковий, сімейний та спорадичний РМЗ встановлено, що ДГ МЗ відзначали у 42,1% хворих кожної групипри спадковому РМЗ, 38,1% — при сімейному РМЗ та 33,3% — при спорадичному РМЗ. При аналізі кореляції між виживаностю та відсотком хворих, у яких виявлені ДГ МЗ, встановлено обернену кореляційну залежність цих параметрів з дуже сильним ступенем взаємозв’язку (r = –0,99, p = 0,031).

У попередніх дослідженнях [3] встановлені клінічні та біологічні особливості, характерні для спадкового РМЗ: частота наявності лімфоїдної інфільтрації в пухлинах; вищий індекс проліферації; нижчий рівень експресії рецепторів естрогенів, прогестерону, а також протеї- ну BRCA1; частіше метастазування в реґіонарні лімфатичні вузли; деякі інші клінічні та біологічні особливості (ранній вік маніфестації захворювання, високий гістологічний ступінь злоякісності). Визначені особливості вказують на більш високу агресивність злоякісного процесу, а також на гірший прогноз щодо виживаності при спадковому РМЗ. Описано, що ризик розвитку РМЗ значно підвищується при проліферативних формах ДГ МЗ і ще більше — при атипових змі- нах епітелію МЗ [1]. Ці відомості додатково обгрунтовують вірогідність наведених у даній роботі результатів.

ВИСНОВКИ

1. Спадковий варіант РМЗ частіше, ніж спорадичний та сімейний варіант, розвивається на фоні ДГ МЗ.

2. Виживаність хворих на спадковий РМЗ нижча, ніж пацієнтів зі спорадичним РМЗ.

3. Враховуючи більш агресивний перебіг захворювання та нижчу виживаність хворих на спадковий РМЗ, ми вважаємо, що цей варіант

РМЗ потребує особливої уваги з боку клініцистів відносно розробки нових підходів до діагностики та лікування хворих.

ЛІТЕРАТУРА