ЛЕЧЕНИЕ ГОРМОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КАЛУМИДА (БИКАЛУТАМИД)

Рак предстательной железы(РПЖ) относитсяк наиболее часто выявляемым опухолям средионкологических заболеваний мужчин. В основном егодиагностируют у пациентов пожилого возраста, реже — у мужчин в возрасте младше 40 лет. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран РПЖ занимает 2–3­е место после рака легкого и желудка, а в США находится на 1­м [2].

В России доля РПЖ в структуре заболеваемости мужского населения неуклонно росла и в 1996 г. составила 4%. За 1991–2002 гг. количество впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 8,3 тыс., то есть на 58% [3,7]. В 2003 г. злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России заболело 43 тыс. человек. В структуре онкологической заболеваемости на долю урологических локализаций приходится 9,4%. При этом около 68% составляет рак органов мочевыделительной системы и 32% — РПЖ. Эта локализация находится на 4­м месте после рака легкого, желудка и кожи. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. составил 104% по сравнению с 1993 г. Развитие ситуации в последнее десятилетие в России очень похоже на сложившееся в СШАвовторойполовине 80­хиначале 90­хгг. века. Связано это с широким распространением в клинической практике теста по определению уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мультифокальной трансректальной биопсии предстательной железы. Диагностика РПЖ на основе определения ПСА привела не только к повышению выявляемости больных, но и изменила структуру распределения пациентосв по стадиям опухолевого процесса в сторону преобладания более ранних стадий заболевания.

Лечение больных с РПЖ, как и при всех онколо­

гических заболеваниях, определяется стадией болезни. Гормонотерапия (ГТ) является основным методом лечения при генерализованном РПЖ с 1941 г., когда

C. и C.. показали зависимость опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию в качестве метода эндокринной терапии при РПЖ. За последующие шесть десятилетий в эксперименте и в клинике изучено множество различных методов ГТ,

апробировано несколько групп препаратов, проведены рандомизированные многоцентровые исследования по сравнению различных вариантов терапии.

На стадии генерализованного (метастатического) опухолевого процесса ГТ — ведущий и наиболее эффективный вариант лечения, позволяющий добиваться ремиссии и стабилизации заболевания у большинства больных. При локализованном ( стадия) и местнораспространенном ( стадия) РПЖ ГТ также можно применять в качестве самостоятельного метода лечения, но более распространенным вариантом лечебной тактики является применение эндокринных воздействий в сочетании с хирургической операцией или лучевой терапией.

Стандартные методы ГТ при РПЖ хорошо известны специалистам. В настоящее время в клинической практике наиболее часто используется несколько различных режимов и схем комбинированного лечения. Основная цель проведения неоадъювантной и адъювантной ГТ — повышение общей и безрецидивной выживаемости пациентов с РПЖ, различных клинических ситуациях ГТ используют в разных целях.

Такие варианты эндокринного воздействия, как двусторонняя адреналэктомия, гипофизэктомия, лучевая терапия на область гипофиза или яичек сегодня имеют лишь историческое значение и в клинике практически не применяются. Билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной ГТ вследствие значительного количества побочных эффектов. В настоящее время эстрогены используются лишь как вторую линию ГТ при неэффективности других вариантов гормонального лечения.

Наиболее интенсивно метод предоперационной ГТ стал развиваться после того, как в клинической практике начали использовать агонисты ЛГРГ и нестероидные антиандрогены, в основном применяемые в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады. Одним из ключевых звеньев ГТ при РПЖ являются нестероидные антиандрогены. Препараты этой группы применяют как самостоятельный вид лечения, так и в комбинациях с другими лекарственными средствами. Основнаяфункция этих препаратов заключается в блокировании андрогенного импульса на уровне рецепторов предстательной железы. Получение антиандрогенов предоставило врачам дополнительный выбор в методах лечения.

Одним из нестероидных антиандрогенов, недавно появившимся на отечественном рынке, является Калумид (бикалутамид). Препарат не оказывает никакое другое эндокринное действие, связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы. Калумид не имеет существенных отличий от широко применяемых в клинической практике нестероидных антиандрогенов, этот препарат — рацемическая смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно ()­энантиомер. Калумид хорошо всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бикалутамид обладает высокой способностью (96%) связываться с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных коньюгатов. При ежедневном приеме Калумида концентрация ()­энантиомера в плазме крови повышается примерно в 10 раз вследствие длительного Т1/2,

что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

При ежедневном приеме Калумида в дозе 50 мг С ()­энантиомера в плазме крови составляет около 9 мкг/мл. При равновесном состоянии, около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный ()­энантиомер. Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных пропорциях. (S)­энантиомер выводится из организма гораздо быстрее ()­энантиомера, Т1/2 последнего — около 1 нед.

Фармакокинетика ()­энантиомера не зависит

от возраста, нарушения функции почек, а также от легкого или умеренного нарушения функции печени. Существуют данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация ()­энантиомера из плазмы крови. В результате этого возможна кумуляция бикалутамида в организме. Калумид хорошо переносится большинством пациентов, и лишь в редких случаях применение препарата приходится отменять из­за побочных эффектов.

Фармакологическое действие Калумида может обусловливать ожидаемые побочные эффекты, включая приливы, зуд, а также болезненность молочных желез и гинекомастию, выраженность которых уменьшается после одновременно проведенной кастрации. Иногда у больных, принимающих Калумид, возникает боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, депрессия, алопеция, восстановление роста волос, гематурия, снижение либидо и сухость кожи.

В отдельных случаях на фоне лечения Калумидом возможно развитие печеночной недостаточности, при этом причинно­следственная связь между развитием данного побочного эффекта и лечением Калумидом не установлена.

Кроме того, в ходе клинических испытаний при одновременном применении Калумида и аналога ЛГРГ отмечали такие побочные эффекты (как возможные побочные эффекты медикаментозной терапии, по мнению клиницистов, с частотой больше или равной 1%). С осторожностью применяют Калумидупациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени; так как у этой категории больных возможна кумуляция бикалутамида в организме. Большинство изменений функций печени отмечают в течение первых 6 мес лечения Калумидом. Поэтому при терапии препаратом необходимо периодически контролировать функции печени. В случае развития тяжелых изменений необходимо прекратить прием Калумида. Результаты исследований, проведенных на лабораторных животных, показали, что Калумид является мощным антиандрогеном и индуцирует оксидазу со смешанными функциями. С этими свойствами Калумида связаны изменения в органах­мишенях, включая индукцию опухолей у животных. У человека индукцию ферментов не отмечали. Считается, что ни один из результатов исследования у животных не имеет непосредственного отношения к лечению при распространенном РПЖ у человека.

Маловероятно, что Калумид нарушает способность управлять автомобилем и другими движущимися механизмами. Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия, мониторинг частоты середечных сокращений, дыхания и артериального давления.

Из современных концепций лечения при РПЖ заслуживает внимания монотерапия антиандрогенами. В том случае, если пациенты отказываются от кастрации и хотят сохранить половую активность, выбор можно остановить на данном варианте лечения. В каждом конкретном случае решение о назначении монотерапии антиандрогенами должно приниматься только после информированного согласия больного. Выяснилось, что 70% пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг, имели субъективный эффект на лечение, тогда как в группе кастрации он равнялся 58%.

Однако следует учитывать, что терапия бикалутамидом также имеет побочные аффекты — гинекомастия (до 50% случаев), болезненность молочных желез. Также при лечении бикалутамидом в дозе 150 мг отмечались нарушения функции печени, но они в редких случаях носили тяжелый характер. Указанные нарушения часто проходящие и прекращаются после лечения. Монотерапия бикалутамидом 150 мг не вызывает побочных эффектов, характерных для лечения стероидными препаратами. Целесообразно изучить, почему монотерапия антиандрогенамине столь эффективна в отношении периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости, как кастрация. На это может влиять ряд факторов, первыйизкоторых— соблюдениебольным врачебныхназначений. Все антиандрогены предназначены для приема внутрь от одного до трех раз в сутки. Результаты многочисленных исследований показали, что лишь небольшая доля больных строго следует назначенной схеме лечения, поэтому степень андрогенной блокады может несколько колебаться у разныхпациентов, получающих препараты для приема внутрь. При этом Калумид в монотерапии применяется в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Другим возможным объяснением недостаточно высокой эффективности может служить тот факт, что за счет механизма обратной связи в гипотапамо­гипофизарно­гонадной системе уровни тестостерона возрастают в 1,6 раз выше исходных. Это резко отличает монотерапию антиандрогенами от кастрации, когда уровни тестостерона падают до кастрационных. Такое повышение стимуляции андрогенных рецепторов может отчасти объяснять относительно низкую эффективность антиандрогенов, отмечаемую в некоторых исследованиях. Ипоследнийфактор, который может оказывать влияние на эффективность монотерапии антиандрогенами — это объем опухолевых очагов. На основании результатов исследований с бикалутамидом в дозе150 мг и возрастающими дозами этого препарата, появились предположения, что у пациентов с меньшим объемом опухолевых очагов исход лучше (по сравнению с кастрацией), чем у больных с диссеминированным заболеванием. Это в свою очередь может объясняться количеством андрогенных рецепторов, которые необходимо блокировать у больных с большим объемом опухолевых очагов, тогда как у пациентов с меньшим объемом необходимо блокировать меньшее количество андрогенных рецепторов. Эта гипотеза в настоящее время проверяется.

Таким образом, применение антиандрогенов в монорежиме в качестве первой, а также второй линий ГТ при РПЖ позволяет добиться хороших результатов лечения, не снижающих качество жизни пациентов, в связи с сохранением полового влечения и половой функции в первом случае и уменьшением выраженности болевого синдрома во втором. Грамотный подбор лекарственных средств позволяет минимизировать побочные эффекты и не прекращать необходимого лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аксель ЕМ. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. Онкоурология 2004; (1): 6–8.

2. Алексеев БЯ. Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы. Вместе против рака 2004; (3): 35–8.

3. Бухаркин БВ. Гормональное лечение местнораспространенного и диссеменированного рака предстательной железы. / В кн под ред проф БП Матвеева / Клиническая онкоурология. Москва, 2003: 560–3.

4. Калинин СА. Лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы. [Автореф дис … канд мед наук]. Москва, 2005: 10–1.

5. Чиссов ВИ, Старинский ВВ. Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году. Москва, 2001: 28.

6. Чиссов ВИ, Старинский ВВ (ред). Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). Москва, 2002: 12–23.

7. Abbas F, Scardino PT. Why ajvat ar

   prvat prr racal prtatctmy cary. Url Cl Nrth Am 1996; 23: 587.

8. Amling CL, Blute ML, Bergstralh EJ, et al. Prpratv ar­prvat thrapy fr clcal ta T3 prtat cacr. Sm Url Ocl 1997; 15: 222–9.

9. Furr BA, et al. Sx rm a athrm Ecr­Dpt pathly: Bac a Clcal Apct. Amtram: Elvr, 1994.

10. Gleave M, Goldenberg SL, Chin JL, et al. amz cmparatv ty f 3 vr 8­mth ajvat hrmal thrapy bfr racal prtatctmy: bchmc a patlcal

ffct. J Url 2001; 166: 500–7.

11. Inversen P, et al. Urty 2000; (164): 1579–82.

1. Labrie F, Dupont F, Cusan L, et al. Dwta f lcalz prtat cacr by ajvat thrapy wth fltam a Lpr: th frt ctrll a ramz tral. Cl vt M 1993; 16: 499–509.

2. Lerner SE, Bute ML, Zincke H. Ext xprc wth racal prtatctmy fr clcal ta T3 prtat cacr: tcm a ctmprary mrbty. J Url 1995; 154: 1447–552.

3. Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF, et al. SEE cacr

   tattc rvw, 1973­1995. Btha, MD: Nat Cacr t, 1998.

4. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, et al. A ramz cmpar f «Cax» (Bcaltam) 150 m mthrapy vr catrat th tratmt f mtatatc a lcaly avac prtat cacr. Er Url 1998; 33 (5): 447–56.