ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗЫ ФАРЕСТОНА® (ТОРЕМИФЕНА) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ЛОКАЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ДИСГОРМОНАЛЬНЫХ ДИСПЛАЗИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕЦЕПТОРНОГО СТАТУСА

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости злокачественными заболеваниями. Среди женского населения лидирующее место в течение ряда лет занимает заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) [1, 2].

Одним из ведущих факторов возникновения РМЖ является наличие дисгормональных заболеваний молочных желез (МЖ) у женщин [3]. Данные литературы свидетельствуют, что РМЖ развивается в 3–6 раз чаще на фоне диспластических процессов в МЖ и в 30–40 раз — при узловых и локальных формах с выраженной степенью пролиферации эпителия МЖ. Так, при непролиферативной форме мастопатии малигнизация наступает в 0,8%, при мастопатии с умеренной пролиферацией — в 2,34%, а при резко выраженной — в 31,4% случаев [4–6]. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения дисгормональных заболеваний МЖ в последние годы приобретают все большую актуальность. Это связано со стойкой тенденцией к росту заболеваемости доброкачественными и, как следствие, злокачественными заболеваниями МЖ [7].

МЖ находится под постоянным гормональным

влиянием и является органом-мишенью для половых стероидных гормонов. Изменение гормонального баланса вызывает морфологическую перестройку ткани МЖ, но у одних женщин эти изменения могут быть компенсированными, то есть оставаться в физиологических рамках, а у других, при условии активации рецепторного аппарата МЖ, могут перейти в патологическую стадию. Как показали данные исследований, уровень рецепторов эстрогенов в группе больных с фиброзно-кистозной пролиферирующей мастопатией выше, чем у больных с непролиферативной формой этого заболевания [8]. Знание уровня рецепции половых стероидов имеет особенно важное прогностическое значение

при лечении пациенток с заболеваниями МЖ. Доказано, что для формирования патологических процессов в МЖ имеет значение не только абсолютная концентрация гормонов в регионарном кровотоке, но и локальное состояние рецепторного аппарата [9]. Развитию гиперпластических процессов в МЖ способствует абсолютная и относительная эстрогенизация органов-мишеней.

Нарушение сложных гипоталамо-гипофизарнояичниковых взаимоотношений изменяет чередование циклических процессов в женском организме. Поломка их приводит к возникновению заболеваний, морфологическим субстратом которых является пролиферация эпителия выводных протоков и железистых структур МЖ [10, 11]. Пролиферативная гиперплазия, как мы уже упоминали, является достаточно часто отмечающимся повреждением с повышенным риском последующего развития рака по сравнению с общей популяцией или с женщинами с непролиферативными гиперпластическими процессами [12, 13]. В последнее время все больше внимания уделяется поиску биомаркеров, которые помогут улучшить точность предсказывания течения заболевания для каждой женщины. Это поможет в выборе соответствующей терапии ив оценке ее эффективности. Так же эти маркеры могут помочь в мониторировании ответа на данный вид терапии или предсказывать ответ на различные виды терапии.

Учитывая роль эстрогенов в регуляции и пролиферации эпителия МЖ, в патогенезе дисгормональных дисплазий и опухолевых заболеваний этого органа, одно из важных мест в лечении при названных заболеваниях занимает гормонотерапия, в частности использование антиэстрогенных препаратов.

Задача нашего исследования — оценить эффективность применения при лечении пациенток с локальными формами дисгормональной дисплазии МЖ различных доз препарата Фарестон (торемифен).

ÊÎÐÏÎÐÀÒÈÂÍÀß ÈÍÔÎÐÌÀÖÈß

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 47 женщин с локальными формами дисгормональных дисплазий МЖ в возрасте 41–47 лет с сохраненной овариальноменструальной функцией, с эстрогени прогестеронпозитивным рецепторным статусом (РЭ+, РП+) ткани МЖ, пролеченные ранее препаратом Фарестон («Orion Pharma», Финляндия) (20 мг/сут) в течение 3 мес. Всем пациентам до начала лечения Фарестоном было проведено комплексное обследование, включающее ультразвуковое исследование (УЗИ) МЖ (до и после 3 мес лечения) на аппарате Aloka-1700 (датчик 7,5); маммографию на аппарате General Electric; трепанбиопсию МЖ под контролем УЗИ; иммуногистохимическое исследование экспрессии РЭ, РП, HER-2/neu и Ki-67 в ткани МЖ; консультацию гинеколога до и после лечения; УЗИ органов малого таза (до и после лечения) — на аппарате Aloka-1700 (TV-датчик); общеклинические исследования (общий анализ крови и мочи, рентгенологическое исследование и УЗИ органов грудной полости); оценку проявлений предменструального синдрома (ПМС) по шкале предменструального напряжения до и после лечения; выраженность боли до и после лечения (по визуально-аналоговой шкале — ВАШ).

Все женщины предъявляли жалобы на боль в МЖ (выраженность болевого синдрома 4,7 балла по ВАШ) (рис. 1); чувство нагрубания, тяжести в МЖ за несколько дней до начала месячных или начиная со средины цикла; увеличение объема молочных желез; увеличение плотности молочных желез; наличие пальпируемых уплотнений. При верификации диагноза путем трепанбиопсии установлены следующие гистологические диагнозы: пролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни І–ІІ степени — у 68%; пролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни ІІІ степени — у 23%, склерозирующий аденоз МЖ — у 9% пациенток.

Рис. 1. Средняя выраженность боли по шкале ВАШ до и после лечения пациенток скорректированными дозами Фарестона

По данным иммуногистохимического исследования РЭ+/РП+-статус с содержанием в ткани МЖ рецепторов в диапазоне 50/47–150/160 фмоль/мг соответственно отмечен у 55% больных; 150/147– 200/210 фмоль/мг соответственно — у 35%;

> 200/210 фмоль/мг — у 10% больных.

Отсутствие экспрессии HER2/neu зарегистрировано у 83% пациенток, HER2/neu-слабопозитивная экспрессия (+) выявлена у 17% больных.

Уровень Ki-67 в ткани МЖ < 5% зарегистрирован у 74% больных, > 5% — у 26%.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При оценке результатов спустя 3 мес лечения Фарестоном (20 мг/сут) выявлено, что полный клинический, маммографический, сонологический регресс был достигнут у 55% пациенток, у 35% — частичный регресс, у 10% — без эффекта. При анализе иммуногистохимических данных констатированы отличия в уровне экспрессии РЭ/РП в МЖ в подгруппах с разным эффектом лечения: у пациенток с полным регрессом — 50–150 фмоль/мг; с частичным регрессом — 150–200 фмоль/мг; без эффекта —

> 200 фмоль/мг. В соответствии с полученными данными была произведена коррекция дозы Фарестона: пациенткам с частичным регрессом — 40 мг/сут, пациенткам без эффекта — 60 мг/сут. На всех этапах лечение проводили в комплексе с прогестинами во II половине менструального цикла. Период лечения скорректированными дозами Фарестона — 6 мес.

По результатам анализа полученных данных установлено, что после курса лечения скорректированными дозами Фарестона отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома в МЖ (до 1,8 баллов по ВАШ) (см. рис. 1). Более трети женщин продолжали отмечать проявления ПМС, спустя 3 мес лечения Фарестоном в дозе 20 мг/сут. После проведенного лечения скоррегированными дозами Фарестона только у 2% случаев сохранялась клиника ПМС (по шкале проявления ПМС).

При обследовании МЖ до лечения у всех женщин определяли пальпируемые уплотнения и/или повышенную плотность МЖ. После лечения отмечена значительная положительная динамика клинических проявлений у 92% пациенток. По данным маммографии у больных спустя 9 мес лечения отмечено уменьшение аденозного компонента и снижение интенсивности фиброзных структур (рис. 2).

Рис. 2. Данные маммографии пациентки А — до лечения (а), после лечения (б); пациентки М — до лечения (в), после лечения (г)

При оценке гинекологического статуса следует особо подчеркнуть, что не отмечено гиперплазии эндометрия, роста миом матки за время лечения, имевший место у 3 пациенток эндометриоз за время лечения частично регрессировал.

Таким образом, анализируя полученные данные можно отметить, что при проведении исследований у пациенток с локальными формами дисгормональных дисплазий МЖ после проведенного лечения скорректированными дозами Фарестона был

достигнут полный клинический, маммографический, сонологический регресс.

ВЫВОДЫ

1. Выявлена прямая зависимость между рецепторным статусом (уровни экспрессии РЭ и РП) ткани МЖ и эффективной дозой назначаемых антиэстрогенов (Фарестон).

2. При адекватном подборе дозы Фарестона(в зависимости от рецепторного статуса) его высокая эффективность и хорошая переносимость позволяет успешно использовать этот препарат в комплексном лечении локальных форм дисгормональных дисплазий МЖ у женщин с сохраненной овариальноменструальной функцией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рак в Україні. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл нац канцер-реєстру України. Київ, 2004; (5). 94 с.

2. Рак в Україні, 2005–2006. Захворюваність, смертність, виживаність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл нац канцер-реєстру України. Київ, 2007; (8). 94 c.

3. Дильман ВМ. Эндокринологическая онкология. Ленинград, 1983. 389 с.

4. Рыбин ЕП, Берштейн ЛМ, Цырлина ЕВ и др. Особенности метаболических нарушений у больных новообразованиями, формирующими синдром «гормон-ассоциированных раков». Вопр онкологии 1996; (3): 41–4.

5. Летягин ВП, Высоцкая ИВ, Легков АА и др. Лечение

1. Практическая гинекология / Под ред ВИ Кулакова, ВН Прилепской / Москва: МЕД-пресс, 2001: 125–76.

2. Тагиева ТТ. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста. Гинекология 2001; 3 (3): 107–10.

3. Нумкина НГ. Новые подходы к диагностике и лечению фиброзно-кистозной болезни молочной железы. [Дис… канд мед наук]. Москва, 1999. 129 с.

4. Runnebaum B, Rabe T. Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine 1997; 1: 585–99.

5. Schindler AE, Campagnoli C, et al. Aspects of progestin activity on the breast. Maturitas 1998; 29: 61–5.

6. Бубликов ИД. Гормональный статус и некоторые аспекты лечения больных диффузной мастопатией. [Дис … канд мед наук]. Рязань, 1998. 158 с.

   доброкачественных злокачественных заболеваний молоч

   ной железы. Москва: Рондо, 1997. 288 с.

   1. Семиглазов ВФ, Нургазиев КШ, Арзуманов АС. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алма-Аты, 2001. 344 с.

   2. Miller WR, Ingle JN. Endocrine Therapy in Breast Cancer. 2002. 323 р.