ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ С ОПУХОЛЬЮ ВИЛЬМСА

ВВЕДЕНИЕ

Анемию часто выявляют у больных с опухолями еще до применения химиотерапии (ХТ). Механизмы развития анемии, как правило, являются сложными и окончательно неизученными [5, 7]. Предполагается, что причинами этого заболевания могут стать качество питания, побочные эффекты терапии, поражение костного мозга, кровотечения и гиперспленизм [20]. У многих больных анемия развивается постепенно и подобна отмечаемой при ряде хронических заболеваний [20].

Переливания эритроцитарной массы обусловливают повышение риска инфекции, аллергических реакций, аллоиммунизации и перегрузки железом. Перечисленные факторы могут оказывать отрицательное влияние на результаты лечения [17]. Эффективность эритропоэтина (EPO) подтверждена у взрослых больных с различными формами опухолей [7]. Результаты лечения удовлетворительные, переносимость препарата — хорошая при минимальных побочных эффектах [6]. У пациентов иногда отмечали повышение артериального давления, приливы крови к лицу, головную боль и в редких случаях глубокий венозный тромбоз [13]. Данные ряда исследований свидетельствуют об успешном применении EPO у детей с опухолевыми заболеваниями [8, 18]. В работе авторами представлены предварительные результаты лечения при анемии у детей с опухолью Вильмса рекомбинантным человеческим эритропоэтином (rHuEPO).

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились под надзором Этической комиссии Медицинской академии (прото­

кол TKEBN/260/97) с участием 13 детей с опухолью Вильмса (7 девочек и 6 мальчиков), поступивших в клинику (Гданьская медицинская академия, отделение педиатрии, гематологии, онкологии и эндокринологии). Средний возраст больных составил 6 (от 7–12 до 71–74 мес) лет. У всех больных установлена стадия заболевания и степень злокачественности нефробластомы. Дети разделены на 2 группы, в зависимости от уровня эпоэтина (линией раздела считали показатели — 6 МЕ/мл).

1­я группа (9 больных) получала стандартную ХТ и лечение эритроцитарной массой (PRB). 2­я группа (4 пациента) — стандартную ХТ и лечение rHuEPO (Eprex, «Cilag», Swietzerland) 3 раза в неделю в дозе 150 МЕ/кг. Перед ХТ, после удаления почки и в период вспомогательной ХТ, всем пациентам выполнены анализы стандартных морфологических параметров крови и концентрации железа, трансферрина, ферритина, креатинина и эритропоэтина в соответствии с рекомендациями Международной организации детских онкологов (The International Society of Pediatric Oncology SIOP 92­01).

Протокол ХТ принят польской педиатричес­

кой группой по лечению солидных новообразований [10]. Всем детям старше 6­месячного возраста с нефробластомой без отдаленных метастазов провели 4­недельную предоперационную ХТ: Actinomycin­D (ACTD) — в дозе 15 мкг/кг; Vincristine (VCR) — в дозе 1,5 мг/м2. Пациенты со степенью злокачественности опухоли IV получали 6­недельную предоперационную ХТ по схеме: Actinomycin­D (ACTD) — в дозе 15 мкг/к; Vincristine (VCR) — в дозе 1,5 мг/м2; Epirubicine (EPI) — в дозе 50 мг/м2.

Больным с опухолью низкой степени злокачественности(I) проводили постоперационную 4­недельную ХТ (ACTD + VCR). Пациентам с опухолями средней злокачественности — постоперационную 18­недельную ХТ (ACTD + VCR).

Больные с опухолями низкой и средней степени злокачественности (II N) получали постоперационную 27­недельную ХТ (ACTD + VCR + EPI).

Пациентам с опухолями низкой и средней злокачественности (II N+ и III) проводили постоперационную 27­недельную ХТ (ACTD + VCR + EPI) в сочетании с радиотерапией. При опухолях высокой степени злокачественности — постоперационную 34­недельную ХТ этопозидом, карбоплатином, изофосфамидом и эпиадриамицином в сочетании с радиотерапией.

При степени IV проводили постоперационное лечение так же, как при новообразованиях II N+; при степени V — ХТ, назначенную индивидуально, в зависимости от общего состояния, возраста и гистологической структуры опухоли.

Для определения уровня эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови пробы крови брали в 8 ч утра. Уровень эритропоэтина измеряли с помощью стандартного набора ELISA («Quantikine IVD Epo, DEP00») методом двойного антительного сэндвича (длина волны 450 нм). Анализ процентного содержания лейкоцитов в периферической крови (WBC), уровень гемоглобина (Hb), эритроцитов (RBC), показатели гематокрита (Ht), содержание тромбоцитов (PLT) и ретикулоцитов (RTC) осуществляли помощью «CELL­DYN 3200» или

«CELL­DYN 4000». Уровень железа в сыворотке

крови определяли посредством колориметрического анализа («Hitachi 917»). Концентрацию трансферрина и ферритина в сыворотке крови измеряли с помощью стандартных наборов фирмы «ABBOTT» (№ 7D68­30, № В7А58Р). При определении ферритина использовали иммуноферментный анализ на микрочастицах (MEIA). Концентрацию креатинина в сыворотке крови определяли с помощью стандартного набора («ABBOTT», № S7D64­20,). Тест основан на ферментативной кинетической реакции. Концентрацию азота в сыворотке крови, мочевины в крови измерялаи с помощью стандартного набора («ABBOTT», № 7D75­20). Тест также основан на ферментативной кинетической реакции.

Анемию диагностировали при содержании

Hb < 11 г/дл, тяжелую анемию — при Hb < 10 г/дл. При наличии анемии проводили переливание эритроцитарной массы. Фиксировали осложнения ХТ в сравниваемых группах.

Факт инфицирования документировался при подтвержденном наличии патогенных бактерий с клиническими признаками инфекции.

РЕЗуЛЬТАТЫ И ИХ ОБСуЖДЕНИЕ

У пациентов обеих групп определяли примерно одинаковые средние значения содержания гемоглобина, количество эритроцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов до и после нефрэктомии (табл. 1). Лечение при анемии успешно контролировалось в обеих группах во весь период ХТ. Во время сопутствующей терапии не выявляли каких­либо признаков кровотечения.

Таблица 1 Содержание гемоглобина (Hb), количество эритроцитов (RBC), ретикулоцитов и тромбоцитов (PLT) у детей с опухолью Вильмса

*Числитель — показатель до проведения нефрэктомии, знаменатель – после.

Различий в концентрации железа, трансферрина и ферритина сыворотки между сравниваемыми группами не отмечали (табл. 2).

Таблица 2 Уровень железа, трансферрина и ферритина

в сыворотке крови детей с опухолью Вильмса

*Числитель — показатель до проведения нефрэктомии, знаменатель – после.

Средний объем эритроцитарной массы, перелитой больным в 1­й группе, составлял 246 мл. Во 2­й группе у пациентов не было необходимости кровезамены. В этой же группе в течение сопутствующего лечения концентрация эпоэтина повысилась в 4 раза (от 5,05 перед лечением до 21,975 МЕ/мл — к концу терапии) (табл. 3). Не отмечали негативных эффектов лечения с помощью rHuEPO.

Таблица 3 Содержание эритропоэтина (EPO 1 – до ХТ, EPO 2 – после предоперационной ХТ, EPO 3 – после постоперационной ХТ)

в сыворотке крови

Заболеваемость нефробластомой составляет около 8 случаев на миллион у детей в возрасте младше 15 лет [15]. Большинство детей с опухолью Вильмса обращаются к врачу при наличии опухолевидного образования в брюшной полости. Лечение при нефробластоме включает ХТ с последующим хирургическим лечением и постоперационной ХТ согласно протоколу SIOP 92­01. Пациенты с нефробластомой часто страдают от связанной с опухолью анемии, которая как, правило, возникает по многим причинам. Низкое содержание гемоглобина (Hb) может возникать при опухолевом заболевании, а с другой стороны, может быть результатом осложнений ХТ [14].

Анемия — частое осложнение у больных онкологического профиля. Данное состояние характеризуется резким ухудшением качества жизни пациентов, высоким уровнем усталости, одышкой, сердцебиением, головокружением и снижением когнитивной функции [13, 14]. Анемия отрицательно влияет на результаты лечения, качество жизни и медиану выживаемости [6]. Компенсирующие эффекты анемии включают интенсивную диссоциацию кислорода, увеличение минутного сердечного выброса и частоты дыхания, или другие важные с метаболической точки зрения механизмы, улучшающие оксигенацию тканей [8].

Традиционно лечение при анемии состояло в трансфузии эритроцитарной массы. В соответствии с указаниями по лечению анемии, опубликованными в 2003 году Национальной всеобщей онкологической сетью США (NCCN), применение rHuEPO рекомендуется при снижении содержания Hb < 11 г/дл и обязательно при падении < 10 г/дл [8]. Трансфузии эритромассы связаны с высоким риском инфекции и развитием потенциального иммунодефицита [13]. Частота отрицательных эффектов при трансфузии эритроцитарной массы достигает 20% [8]. С 1980 года rHuEPO стал альтернативой традиционному лечению при анемии.

Существуют ли какие­либо основания для лечения эритропоэтином пациентов с нормальным или повышенным уровнем эндогенного эритропоэтина? Во время этого исследования детей с опухолью Вильмса подвергнули лечению с использованием PRB или rHuEPO с учетом базисного уровня EPO (линия раздела установлена на уровне 6 МЕ/мл). Определили постоянный высокий уровень EPO у детей, получавших лечение PRB, несмотря на наличие анемии. С другой стороны, у пациентов, принимавших rHuEPO, в период терапии уровень EPO не достиг значений такового в 1­й группе, несмотря на очевидный эффект лечения. Существуют данные, что у больных онкологического профиля уровень EPO не всегда связан со степенью анемии [9]. Показано, что чрезмерное образование воспалительных цитокинов задерживает стимулируемое анемией образование EPO. Подобные результаты получены и другими авторами [3, 5, 16]. Вопрос об использовании эритропоэтина у пациентов с опухолевыми заболеваниями не должен основываться только на учете уровня EPO, но в основном на симптомах, связанных с анемией. rHuEpo нельзя использовать при угрожающем жизни остром кровотечении в связи с относительно медленной реакцией на лечение цитокином.

Лечение эритропоэтином, принимаемым 3 раза в неделю (TIW) или 1 раз в неделю (QW), вызывает резкое и предсказуемое повышение уровней гемоглобина и гематокрита у взрослых пациентов с опухолями [13, 20, 21].

Есть несколько схем назначения и дозировки EPO. EPO, применяемый в дозе 150–300 МЕ/кг в виде подкожных инъекций (TIW), существенным образом снижает потребность в трансфузии, что установлено результатами двойного рандомизированного контрольного исследования [12]. Существуют также данные о часто используемом протоколе, предусматривающем прием 1 раз в неделю постоянной дозы 40 000 МЕ EPO [16]. Результаты клинических испытаний, проведенных с участием пациентов с новообразованиями, показали сходную эффективность двух схем назначения EPO [1, 4, 9]. Подобные результаты получены у детей больных раком, но не в группе пациентов с опухолью Вильмса [11, 18, 20].

Дети с нефробластомой, которых наблюдали

авторы этой работы, принимали 150 МЕ/кг 3 раза в неделю. Подобная схема основывается на данных времени полужизни EPO, фармакокинетики и терапевтического опыта, полученного другими исследователями [2, 6, 11, 20].

Результаты этой группы пациентов показали высокую эффективность применения EPO у детей с опухолью Вильмса. У пациентов, у которых в период ХТ проводили трансфузии эритроцитарной массой (1­я группа), отмечена более высокая частота инфекционных осложнений по сравнению со 2­й группой, получавшей лечение rHuEPO. Задача исследования — контроль анемии в период ХТ при нефробластоме и применения rHuEPO. В период ХТ отмечали успешное лечение с помощью этого препарата без необходимости переливания эритроцитарной массы. Подобные результаты получила группа по изучению эпоэтина­альфа (Epoetin Alfa) [6]. Авторы не отметили каких­либо отрицательных эффектов при приеме EPO. Ввиду небольшой численности групп пациентов, статистический анализ результатов этих исследований представляется некорректным.

Пациенты, получавшие лечение rHuEpo, имели

ряд преимуществ, так как не нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы, требующих клинического режима. Кроме того, лечение при анемии у детей этой группы непрерывное, в отличие от интенсивной терапии у детей, получавших PRB. Эффект EPO обусловлен естественной реакцией компенсации низкой концентрации Hb. Учитывая эффективность rHuEpo, исследование на большей популяционной группе может показать его преимущества при лечении анемии у детей с опухолью Вильмса.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Мы выражаем благодарность г­же Юстыне Хирш за помощь при переводе статьи на русский язык.

ЛИТЕРАТуРА

1. Aapro M, Bajetta E, Freund M, et al. Is there a possible sur­ vival benefit to increasing hemoglobin levels with epoietin alfa dur­ ing chemotherapy? Eur J Cancer 2004; 2 (Suppl 2): 20–8.

2. Beck MN, Beck D. Recombinant Erythropoietin in acute chemotherapy­induced anemia of children with cancer. Med Ped Oncol 1995; 25: 17–21.

    

3. Bolonaki I, Stiakaki E, Lydaki E, et al. Treatment with re­ combinant human erythropoietin in children with malignances. Pediatr Hematol Oncol 1996; 13: 111–21.

4. Chudek J, Więcek A, Kokot F, et al. Stężenie erytropoetyny w surowicy kobiet z guzami macicy lub jajnika. Przegl Lek 1998; 55: 47–50.

5. Csaki C, Ferencz T, Schuler D, Borsi JD. Recombinant human erythropoietin in the prevention of chemotherapy­induced anemia in children with malignant solid tumors. Eur J Cancer 1998; 34 (3): 364–7.

6. Dowd MD, Morgan ER, Langman CB, Murphy S. Serum erythropoietin levels in children with leukaemia. Med Pediatr On­ col, 1997; 28: 259–67.

7. Falkson CI, Keren-Rosenberg S, Uys A, et al. Recombinant Human erythropoietin in the treatment of cancer­related anaemia. Oncology 1994; 51: 497–501.

8. Ferrario E, Ferrari L, Bidoli P, et al. Treatment of cancer­ related anemia with epoetin alfa: a review. Cancer Treat Rev 2004; 30: 563–75.

9. Green DM, D’Angio GJ, Beckwith JB, et al. Wilms tumor. Ca Cancer J Clin 1996; 46: 46–63.

10. Iconomou G, Koutras A, Rigopoulos A, et al. Effect of re­ combinant human erythropoietin on quality of life in cancer pa­ tients receiving chemotherapy: Results of a randomized, controlled trial. J Pain Symp Man 2003; 25 (6): 512–8.

11. Kaczorowska-Hać B, Balcerska A. Endogennous erythropoietin levels in children with malignancies disorders. Acta Haematol Polonica 2003; 34 (2): 231–7.

12. Kettelhack C, Schoter D, Matthias D, Schlag PM. Serum Erythropoietin levels in patients with solid tumors. Eur J Cancer 1994; 30: 1289–91.

13. Leon P, Jimenez M, Barona P, Sierrasesumaga L. Recombinant human erythropoietin for the treatment of anemia in children with solid malignant tumors. Med Pediatr Oncol 1998; 30: 110–6.

14. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, et al. Effects of epoie­ tin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer pa­ tients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a random­ ized, double­blind, placebo­controlled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2875–82.

15. MacMillan ML, Freedman MH. Recombinant human erythropoietin in children with cancer. J Pediatr Hem Oncol 1998; 20 (3): 187–9.

16. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, et al. Decreased eryth­ ropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1682–92.

17. Mohanddas K, Aledort L. Transfusion requirements, risk and costs for patients with malignancy. Transfusion 1995; 35: 427–30.

18. Piroso E, Erslev AJ, Caro J. Inappropriate increase in erythropoietin titers during chemotherapy. Am J Haematol 1989; 32: 248–54.

     

19. Sawicz-Birkowska K. Leczenie nerczaka u dzieci. Zalecenia Polskiej Grupy Pediatrycznej ds. leczenia guzów litych. Wrocław, (Protokół 92­01) 1995.

20. Shilling RF. Anemia of chronic disease a minsomer edito­ ral. Ann Intern Med, 1991; 115: 572–3.

21. Siena S, Secondino S, Giannetta L, Carminati O, Pedraz- zoli P. Optimising management of neutropenia and anaemia in cancer chemotherapy — advances in cytokine therapy. Critical Rev Oncol/Hematol 2003; 48S: S39–S47.