СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

< 110 г/л); ГТр являются терапевтическим выбором в зависимости от тяжести А или клинических обстоятельств; для пациентов с менее тяжелой А (уровень Hb от 100–110 до 120 г/л), решение о применении рЭПО должно определяться клинической ситуацией; рекомендуемая стартовая доза рЭПО — 150 ед./кг 3 раза в неделю, с возможностью повышения дозы до 300 ед./кг 3 раза в неделю в последующие 4 нед у неответивших пациентов; возможен альтернативный режим введения рЭПО — 1 раз в неделю в дозе 30 000 ME эпоэтина бета или 40 000 ME эпоэтина альфа с возможным увеличением до 60 000 МЕ; продолжение терапии рЭПО при отсутствии ответа через 6–8 нед не является целесообразным; неответивших пациентов необходимо обследовать с целью выявления возможной прогрессии опухоли, дефицита железа и других причин А; целью терапии является достижение уровня Hb 120 г/л, далее доза может быть снижена на 50% с последующим титрованием для поддержания Hb на уровне > 120 г/л, редукция дозы рЭПО рекомендуется также при значительном увеличении концентрации Hb (> 20 г/л за 4 нед); лечение следует прекратить при уровне Hb > 140 г/л, терапия возобновляется при снижении Hb < 120 г/л с 25% редукцией дозы.

Таким образом, представленные рекомендации во главу угла ставят уровень Hb и наличие симптомов А. Однако назначение рЭПО вполне обосновано и при отсутствии симптомов А, в том случае, когда риск развития их в ближайшее время очень велик (потребность в ГТр в течение предшествующих 6 нед; состояние после применения высокодозовой ХТ; недостаток питания и потеря массы тела > 10%; возраст > 70 лет; ИБС, сердечная недостаточность, хронические заболевания легких; ранее проведенное облучение более 20% скелета). Поэтому при назначении рЭПО необходимо ориентироваться на наличие симптомов А или факторов риска их развития. Причем пожилым пациентам рЭПО могут быть назначены даже при более высоком уровне Hb, в случае выявления у них анемических симптомов. Например, американские исследователи при выборе времени начала терапии рЭПО пациентам в возрасте ≥ 65 лет ориентировались на наличие слабости, снижение КЖ и ежедневной активности [41].

Важной целью поддерживающей терапии является перевод больного на амбулаторное лечение и сокращение расходов на лечение. В связи с этим среди множества препаратов эпоэтина, хотелось бы от-

метить эпоэтин альфа «Эпобиокрин», производства ЗАО «Биофарма», Украина, формы выпуска которого (по 1000, 2000, 4000, 10 000 МЕ в ампулах) позволяют экономично использовать различные его дозировки, что делает его применение удобным для врача и пациента без потери эффективности и дополнительных затрат.

Следует помнить, что рЭПО не является средством скорой помощи больным с А, прирост уровня Hb можно ожидать только через 4 нед лечения. Если на момент начала терапии или в течение первых недель применения рЭПО у больного остается низким уровень Hb с симптомами А, требующим ГТр, они должны осуществляться.

В 2008 г. опубликованы новые рекомендации по применению рЭПО (2007 American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology — ASH/ASCO) [42], разработанные на основе публикаций по использованию рЭПО с 2002 по июль 2007 г. Подчеркивается, что термин «эпоэтин» относится как к эпоэтину альфа, так и эпоэтину бета. Анализ их эффективности FDA (Food and Drug Administration, US) показал, что биохимическое различие между ними не приводит к различию их фармакодинамических свойств. Представленные рекомендации относятся в одинаковой степени к обоим рЭПО. В этих

рекомендациях есть несколько отличий от представленных выше (табл. 2 и 3).

Использование рЭПО рекомендуют больным с солидными и немиелоидными гематологическими опухолями с А, обусловленной ХТ, при уровне Hb ≤ 100 г/л. Оправдано назначение рЭПО больным с МДС низкого риска. Назначение рЭПО возможно и при более высоком уровне Hb (< 120 г/л, но > 100 г/л), при этом следует учитывать факторы риска и сопутствующую патологию. Главным отличием от предыдущих рекомендаций является то, что после достижения уровня Hb 120 г/л, необходимо приступать к титрованию дозы рЭПО с переходом на поддерживающее лечение. В связи с угрозой тромбоэмболизма (ТрЭмб), более высокие цифры Hb не желательны.

При «раннем» назначении рЭПО отмечают увеличение эпизодов ТрЭмб (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда или транзитные ишемические атаки) по сравнению с «поздним» назначением (после редукции опухолевой ткани) (11% против 3%) [43]. Согласно результатам международного исследования BRAVE (Breast Cancer-Anemia and the Value of Erythropoietin), частота тромбоэмболических эпизодов среди женщин с раком молочной железы (РМЖ), получавших эпоэтин бета, была выше, чем в контрольной груп-

Таблица 2

Рекомендации ASH/ASCO 2007 по применению рЭПО [42]

Дозирование рЭПО согласно ASH/ASCO 2007

Таблица 3

пе (13% против 6%), но различий в частоте тяжелых осложнений не отмечено (4% против 3%) [44]. В плацебо-контролируемом исследовании 20010103 (фаза III) [45], выявлено повышение частоты артериальных и венозных тромбозов в группе онкологических больных с III–IV ст. заболевания, которым сразу после установления диагноза было начато лечение рЭПО (3,1% против 1,3% в контрольной группе). Основываясь на этих данных и литературных публикациях до марта 2007 г., эксперты ASH/ ASCO делают вывод, что «стимуляторы эритропоэза не показаны больным с активным опухолевым процессом, не получавшим еще ни ХТ, ни ЛТ».

Имеются единичные работы по эффективному применению рЭПО при миелоидных опухолях — хроническом миелолейкозе (ХМЛ), хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХиМФ). При этих заболеваниях развивается анемия, в патогенезе которой главным фактором является супрессия цитокинами, выделяемыми опухолевыми клетками, эндоЭПО и рецептора к нему [46]. Однако таких исследований мало, что, возможно, связано с предполагаемым риском стимуляции злокачественного процесса.

Как указывалось выше, гипооксигенированные опухолевые клетки хуже отвечают на ХТ, поэтому повышение уровня Hb с помощью рЭПО позволяет улучшить оксигенацию опухоли, что дает возможность эффективнее контролировать ее рост и повысить выживаемость больных. Однако существует и другая гипотеза, согласно которой рецепторы ЭПО могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток, поэтому ЭПО могут стимулировать рост злокачественных новообразований, что сопряжено с повышением уровня смертности. Наличие рецепторов подтверждено в экспериментальных исследованиях с клетками РМЖ и других опухолей [47, 48]. Результаты клинических исследований достаточно противоречивы. Проанализированы показатели смертности среди 13 611 больных со злокачественными новообразованиями, которые получали рЭПО [49]. 8878 больных лечились эпоэтином альфа или эпоэтином бета и 4733 — дарбэпоэтином. Продолжительность использования рЭПО колебалась от 6 до 52 нед, период последующего наблюдения 11–62 мес. Выявлено некоторое повышение смертности при использовании рЭПО у больных с А, обусловленной опухолевым процессом и ХТ, существенных различий между группами больных не выявлено. В исследовании BRAVE [44] было включено 463 женщины с РМЖ, среди которых одна группа получала антрациклинили таксан-содержащие режимы ХТ,

а другая одновременно эпоэтин в течение 24 нед. Показано, что при наблюдении в течение 18 мес выживаемость в группах больных не различалась (27 и 27%). В то же время обращало на себя внимание существенное повышение выживаемости пациенток без необходимости в ГТр и без анемии (HR 0,59). В исследовании [50] 351 пациент с раком шеи и головы был рандомизирован на 2 группы: в одной назначен рЭПО (300 МЕ/кг 3 раза в неделю), в другой — плацебо. Выживаемость среди больных, леченных рЭПО, была ниже, чем в группе плацебо.

В тоже время ряд исследований свидетельствуют, что рЭПО не стимулирует роста злокачественных клеточных клонов. Анализ данных метаанализа 19 рандомизированных контролируемых трайлов, в которые вошло 2865 больных с опухолевыми заболеваниями [51] показал повышение выживаемости больных, получающих рЭПО, по сравнению с контрольной группой. Отмечено существенное повышение 4-летней бессобытийной выживаемости среди больных с опухолями таза, получавших рЭПО (85,3%), по сравнению с больными, которые получали только специальную терапию (67,2%; p < 0,001) [52]. Следует отметить, что FDA предлагают с осторожностью подходить к назначению рЭПО у больных с солидными опухолями (РМЖ, рак шеи и головы) в финальных стадиях заболевания, при распространенном метастатическом поражении органов. В то же время мнения экспертов в этом вопросе были неоднозначны. Учитывая существенное улучшение КЖ онкологических больных, получающих рЭПО, некоторые из экспертов прямо указывали на необходимость их применения даже у терминальных больных [42, 45].

В исследовании [53] 11 больным ХМЛ (8 больных в хронической фазе, 3 — в фазе акселерации) был назначен рЭПО в дозе 200 МЕ/кг в течение 8 нед. У всех пациентов в хронической фазе отмечали отчетливое повышение уровня Hb и отказ от ГТр. Однако у больных в фазе акселерации ответа не было. Обследовали [54] 338 больных ХМЛ, которые лечились иматинибом (150 больных в связи с неэффективностью интерферона, 188 больных с впервые выявленным ХМЛ). У 230 (68%) выявлена А. 102 пациентам назначен рЭПО по 40 000 МЕ 1 раз в неделю. Повышение уровня Hb на ≥ 20 г/л было достигнуто у 69 (68%) больных и еще у 22 (22%) больных — на 10–19 г/л. У больных с А количество цитогенетических ремиссий было меньше, чем у больных без АС (68 против 77%; p = 0,14). Одновременно у них отмечена тенденция к повышению выживаемости. Первые положительные результаты применения рЭПО

при ХиМФ получены в начале 90-х годов ХХ столетия [55]. Очевидные преимущества ЭПО-терапии перед ГТр подтверждены результатами последующих исследований [56, 57]. В исследовании [57] на основании собственных данных и анализа литературных сообщений, авторы делают вывод, что использование рЭПО позволяет достичь положительного ответа у 55% у больных ХиМФ с А.

При проведении ЭПО-терапии существенным, а иногда и решающим фактором является состояние запасов железа в организме и метаболизм этого важнейшего для эритропоэза элемента. На фоне терапии рЭПО за счет ускорения эритропоэза увеличивается потребность в железе, что может привести к его дефициту. Ответная реакция КМ на рЭПО зависит от снабжения железом ЭПО-чувствительных клеток. Если вводимые дозы рЭПО высокие и не соответствуют имеющемуся функционально доступному железу, то это приводит к низкой реакции КМ и к напрасным потерям лекарства. При проведении ЭПО-терапии нужно учитывать возможность развития недостаточности железа у пациентов, которая может быть относительной, функциональной и абсолютной, истинной [9, 30]. Функциональная недостаточность железа — это состояние, когда запасы железа в организме нормальные или даже повышенные, но доставка железа в КМ является неадекватной потребностям в нем эритроидных предшественников. Истинная недостаточность может развиться при продолжительном введении рЭПО и прогрессирующем перемещении железа из депо в клетки эритрона. Функциональный дефицит железа отмечают в начальной фазе эритропоэтической реакции на рЭПО у пациентов с нормальными запасами железа. На этой стадии уровень сывороточного железа нормальный или пониженный и насыщение трансферрина неадекватно низкое для данной ситуации. Функциональная недостаточность железа является частой причиной слабой реакции на рЭПО у анемичных пациентов. В связи с этим перед началом терапии рЭПО и в период ее проведения у всех больных рекомендуется определять уровень железа. Самым простым методом является исследование железа в сыворотке, однако нередки ситуации, когда этот показатель остается в пределах нормы или даже повышен, но утилизация железа нарушена. Для оценки скрытого (функционального) дефицита железа необходимо проведение дополнительных исследований (определение сывороточной концентрации ферритина и коэффициента насыщения трансферрина — TSAT). Правилом для врачей, проводящих ЭПО-терапию, должно быть обязательное назначение железа при уровне ферритина

< 100 мкг/л и/или TSAT < 20%. В качестве замести-

тельной терапии рекомендуется прием 200–300 мг Fe2+ (элементарного железа) внутрь в сутки или 100 мг Fe3+ 1 раз в неделю внутривенно [9, 58]. Однако указанные параметры подвержены влиянию воспалительной реакции, поэтому в последнее время для

оценки статуса железа все чаще используют более специфические показатели — сывороточную концентрацию растворимого рецептора трансферрина (sTfR), процент гипохромных Э (> 5–10%), среднее содержание Hb в одном Э (MCH < 28) и концентрацию Hb в ретикулоците (< 29) [59]. Но даже располагая такими показателями, достоверно оценить статус железа при А, связанной с хроническими заболеваниями, не всегда представляется возможным. Предлагается еще один показатель, который рассматривается в качестве золотого стандарта диагностики дефицита железа — исследование аспирата КМ, окрашенного Берлинской лазурью [60].

В целях обоснованного принятия решения о це-

лесообразности применения ЭПО необходимо определить прогностические факторы, влияющие на эффективность лечения. Ранее большое внимание уделялось исходной (базальной) концентрации ЭПО в сыворотке крови. Применение этого критерия основано на том, что больные с А, у которых отмечают недостаток эндоЭПО, должны реагировать на рЭПО лучше, чем пациенты с А, но адекватной продукцией ЭПО. Это предположение не было подтверждено всеми исследователями и поэтому не стало универсальным методом прогноза на терапию рЭПО [15, 60]. Определение уровня эндоЭПО, согласно консенсусам ASH/ASCO, 2002, 2007, требуется только у больных МДС (предсказывает эффективность).

Разработано несколько моделей, позволяющих прогнозировать эффективность применения рЭПО. В основе этих моделей лежат 2 критерия: несоответствие степени А уровню эндоЭПО и регистрация первых признаков терапевтического эффекта на ранних этапах применения рЭПО. Адекватность ответа на рЭПО определяется соотношением Н : Г, где Н — наблюдаемый уровень ЭПО в сыворотке крови, Г — гипотетический повышенный уровень ЭПО, который предположительно должен быть при данной степени А. Если у больного значение Н : Г больше 0,9, то с большой вероятностью применение рЭПO будет неэффективным, что было подтверждено большими многоцентровыми исследованиями у больных ММ и НХЛ [25, 26]. У 60–80% больных, имеющих отношение Н : Г < 0,9, получен ответ на рЭПО, в то время как при отношении Н : Г > 0,9 ответ отмечали только у 10–41% больных. В модели, основанной на оценке первых признаков терапевтического ответа [61], в качестве критерия эффективности используется повышение числа ретикулоцитов. Если через 2 нед лечения (4 нед для больных, получающих параллельно ХТ) число ретикулоцитов у больного повышается на 40 000/мл и более, то с высокой вероятностью можно прогнозировать эффективность применения рЭПО. Эта вероятность еще более возрастает, если в первые 4 нед лечения у больного наблюдается повышение уровня Hb на 10 г/л и более. Значительное повышение уровня растворимого трансферрина в сыворотке крови после 1–2 нед терапии рЭПО является благоприятным

фактором прогноза. Если учитывать этот прогностический фактор вместе с исходным уровнем ЭПО у конкретного больного, точность прогноза достигает 88% [26]. Проведен всесторонний анализ прогностических факторов и установлено [62], что комбинированный показатель, включающий повышение уровня Hb > 5 г/л, и исходный уровень ЭПО

< 100 ед./мл, позволяет прогнозировать эффективность применения рЭПО с точностью ≥ 95%. Повышение сывороточного ЭПО, ферритина и железа, а также С-реактивного белка после 2 нед лечения также коррелирует с положительной ответной реакцией КМ на рЭПО. Если содержание эндоЭПО не известно, можно использовать комбинированный показатель, включающий повышение концентрации Hb на раннем этапе лечения и исходный уровень ферритина < 400 нг/мл, который дает такую же точность прогноза. Число гипохромных Э < 5%, ретикулоцитов > 50 000/мл, ферритин сыворотки не менее 100 нг/мл и насыщение трансферрина не менее 20% также благоприятны для терапии рЭПО [62]. Попытки предсказать ответную реакцию на рЭПО у пациентов с МДС показали, что прогностические факторы не относятся к полу, возрасту, времени диагностики МДС или времени начала ГТр. Наиболее ценный прогностический фактор у этой категории больных — это исходная концентрация эндоЭПО. Ответная реакция на рЭПО выше при уровне ЭПО в сыворотке крови ≤ 500 ЕД/л [63]. Причем наиболее отчетливы результаты ЭПО-терапии при уровне ЭПО < 200 ЕД/л. Отличительными признаками больных МДС, чаще отвечающих на лечение рЭПО, являются также следующие: бластоз < 5%, достаточный объем эритроидных клеток по данным пунктата грудины и нормальный кариотип [64].

Как и многие другие препараты, рЭПО обладают побочными эффектами. Но большинство из них связано не с действием препарата, а с необоснованно быстрым приростом Hb или высоким его целевым уровнем, что сопряжено с угрозой ТрЭмб. Поэтому необходим тщательный контроль уровня Hb и, если за первые 2 нед терапии прирост Hb > 10 г/л или превышен уровень 110 г/л, то доза рЭПО должна быть редуцирована. Риск ТрЭмб, как отмечалось выше, повышен у больных с впервые выявленным активным опухолевым заболеванием, поэтому их лечение следует начать со специфической терапии, добиться редукции опухолевой массы, а в последующем, ориентируясь на уровень Hb, решить вопрос об ЭПО-терапии. Пациентам, получающим рЭПО, необходимо периодически измерять артериальное давление, так как существует риск артериальной гипертензии, и контролировать содержание тромбоцитов, так как описаны случаи развития тромбоцитоза. Иногда возникают головные боли и аллергические реакции, но эти осложнения отмечают крайне редко и легко устраняются.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что рЭПО яв-

ляются высокоэффективными препаратами при А, особенно у больных с онкогематологическими заболеваниями. Использование рЭПО в различных режимах применения (как 3, так и 1 раз в неделю) сопровождается существенным улучшением КЖ больных и сокращением потребности в заместительных ГТр, что одновременно снижает риск тяжелых гемотрансфузионных осложнений. Международные рекомендации, разработанные ведущими экспертами на основании многочисленных рандомизированных исследований, дают возможность использовать рЭПО с максимальной пользой для больного. Рекомендации ASH/ASCO 2007 позволяют применять рЭПО более экономно и безопасно. Целевой уровень Hb 120 г/л достаточен для сохранения высокого КЖ. Наиболее признанным на сегодняшний день является применение рЭПО у больных с АЗН, вызванной как опухолевым процессом, так и индуцированной ХТ и ЛТ. Вполне оправдано назначение ЭПО при МДС низкого риска [65]. Все больше появляется исследований, в которых показания к использованию рЭПО расширяются, включая больных с миелоидными гематологическими опухолями. Надеемся, что приведенные данные позволят более эффективно и безопасно использовать рЭПО, в частности Эпобиокрин («Биофарма», Украина), в повседневной практике. Сегодня рЭПО уверенно завоевывают позиции практически при любой патологии, сопровождающейся АС.

лиТераТура

1. Birgegard G, Gascon P, Ludwig H. Eur J Haematol 2006;

   77 (5): 378–86.

2. Бессмельцев СС, Абдулкадыров КМ. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему. Алма-Аты, 2007. 480 с.
3. Coiffier B. Eur J Cancer 1999; 35 (suppl 4): S 331.
4. Ludwig H, Birgegard G, Barrett-Lee P, et al. 44th Ann Meet Am Soc Hematol 2002; abstr 884.
5. Абдулкадыров КМ, Бессмельцев СС, Рукавицын ОА. Хронический миелолейкоз. Санкт-Петербург: Специальная Литература, 1998. 464 с.
6. Means RT. Stem Cells 1995; 13: 32–7.
7. Bron D, Meuleman N, Mascaux C. Semin Oncol 2001; 28

   (suppl 8): 1–6.

8. Людвиг Х, Остерборг А. Анемия у онкологических больных 2002; 1 (вып 1): 3–10.
9. Rumiantsev AG, Morshchakova EF, Pavlov AD. Erythropoietin: biological properties, mechanisms of action and production, clinical application. Budapest, 2002. 360 p.
10. Groopman JE, Itri LM. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616–34.
11. Höckel M, Vaupel P. Semin Oncol 2001; 28 (suppl 8): 36–41.
12. Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, et al. Cancer 2003; 97: 1312–20.
13. Thews O, Kelleher D, Vaupel P. Cancer Res 2001; 61: 1358–61.
14. Бессмельцев СС, Абдулкадыров КМ. Вестн гематол 2006; 2 (2): 5–10.
15. Гусева СА, Гончаров ЯП. Анемии. Л: Логос, 2004. 408 с.
16. Portenoy RK, Itri LM. Oncologist 1999; 4: 1–10.
17. Bokemeyer C, Oechsle K, Hartmann J, et al. Brit J Cancer 2002; 87: 1066–71.
18. Crawford J, Cella D, Cleeland C, et al. Cancer 2002; 95: 888–95.
19. Storring PL. Brit J Haematol 1998; 100: 79–89.
20. Glaspy J. J Clin Oncol 2005; 23: Abstr 8125.
21. Ludwig H, Fritz E, Kontzmann H, et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9.
22. Ludwig H, Leitgeb C, Fritz E, et al. Eur J Cancer 1993;

    29A (suppl 2): 8–12.

23. Barlogie B, Beck T. Stem Cells 1993; 11: 88–94.
24. Silvestris F, Romito A, Fanelli P, et al. Ann Hematol 1995;

    70: 313–8.

25. Österborg A, Brandberg Y, Cimino R, et al. Blood 1996;

    87: 2675–82.

26. Cazzola M, Messinger D, Battistel V, et al. Blood 1995;

    86: 4444–53.

27. Dammacco F, Castoldi G, Roedjer S. A placebo-controlled study on the egffect of epoetin-α in patients with multiple myeloma. Abstr ASH (39th Ann Meet), 1997: Abstr 1597.
28. Österborg A, Brandberg Y, Molostova V, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 2486–94.
29. Littlewood TJ. J Clin Oncol 2001; 19: 2865–74.
30. Эритропоэтин. Биологические свойства и клиническое применение / СА Гусева, ВГ Бебешко. Киев, 2005. 422 с.
31. Verhoef GE, Boogaerts MA. rhErythropoietin in cancer supportive treatment / Eds JF Smyth, et al. New York: Marcel Dekker, 1996: 13–34.
32. Laporie J, Isnard F, Fenaux P. Contrib Nephrol 1991;

    88: 221–2.

33. Negrin R, Stein R, Doherty K, et al. Blood 1996; 87: 4076–81.
34. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al.

    Brit J Haematol 2003; 120: 1037–46.

35. Thompson JA, Gilliland DG, Prchal JT, et al. Blood 2000;

    95: 1175–9.

36. Bernell P, Stenke L, Wallvik J, et al. Leukemia Res 1996;

    20: 693–9.

37. Stasi R, Brunetti M, Terzoli E, Amadori S. Blood 2002;

    99 (5): 1578–84.

38. Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 2875–82.
39. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, et al. Brit J Haematol 2003; 122: 386–93.
40. Duh MS, Boyce SP, Crémieux PY, et al. Assessing the effiicacy of erythropoietic agents in treating chemotherapy- induced anemia (CIA): Hematopoietic response (HR) vs Area under the hemoglobin change curve (AUC). Am Soc Health- system Pharmacists, 2003: 55E.
41. Agnihotri P, Telfer M, Butt Z, et al. J Am Geriatr Soc 2007;

    55 (10): 1557–65.

42. Douglas RJ, Somerfield MR, Hagerty KL, et al. Blood 2008; 111 (1): 25–41.
43. Straus DJ, Testa MA, Sarokhan BJ, et al. Cancer 2006;

    107: 1909–17.

44. Douglas D. J Clin Oncol 2008; 26: 592–8.
45. Food and Drug Administration Oncologic Drugs Advisory Committee Briefing Document. Continuing Reassessment of the Risks of Erythropoiesis-Simulating Agents (ESAs) Administered for the Treatment of Anemia associated with Cancer Chemotherapy. Washington DC: US Food and Drug Administration, 2007.
46. Ludwig Y, Fritz E. Semin Oncol 1998; 25 (suppl 7): 35–8. 47. Acs G. Cancer Res 2001; 61: 3561–5.

1. Arcasoy MO. Lab Invest 2002; 82: 911–8.
2. Barclay L, Martin BN. JAMA 2008; 299: 914–24.

50. Henke M. Lancet 2003; 362: 1255–60.

1. Bohlius J. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 489–98.
2. Antonadou D. Eur J Cancer 2001; 37 (suppl 6): S144.
3. Bouranteas KL. Eur J Haematol 1997; 59: 323–5.
4. Cortes J, OBrien S, Quintas A, et al. Cancer 2004; 100

   (11): 2396–402.

5. Rodrigues J, Martino M, Muniz R, Prados D. Am J Hematol 1994; 39: 435–7.
6. Hasselbalch HC, Clausen NT, Jensen BA. Am J Hematol 2002; 70 (2): 92–9.
7. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Hernández-Boluda JC,

   et al. Brit J Haematol 2004; 127 (4): 399–403.

8. Жуков НВ. Фарматека 2006; (18): 1–4.
9. Cavill I, Auerbach M, Bailie R, et al. Iron and the Anaemia of Chronic Disease: A Review and Strategic Recommendations. Current med res opinion. Posted 04/24/2006.
10. Hedenus M, Birgegard G, Nasman P, et al. Leukemia 2007; 21: 627–32.
11. Henry D, Abels R, Larholt K. Blood 1995; 85: 315–21.
12. Ludwig H, Rai K, Blade J, et al. Hematol J 2002; 3: 121–30.
13. Katodritou E, Speletas M, Zervas K, et al. Lab Hematol 2006; 12: 47–54.
14. Ohio R, Balteari E, Buileslrero A, et al. Acta Hematol 1993; 90: 58–64.
15. Грицаев СВ, Бессмельцев СС, Тиранова СА и др. Вестн гематол 2005; (2): 27–32.