КЛІНІКО-ГЕНЕАЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ЯК ПЕРШИЙ ЕТАП ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРИХ НА РАК ЕНДОМЕТРІЯ

Бучинська Л.Г., Поліщук Л.З., Глущенко Н.М.

Проведено клініко-генеалогічне дослідження 134 хворих на рак ендометрія (РЕ) І стадії, які мешкали у м. Києві та Київській області. Встановлено, що у 45,5% родоводах хворих на РЕ наявні пухлини різного генезу. Виді- лені спадкові варіанти РЕ та варіанти у складі сімейного ракового синдрому, що становлять 29,5 і 70,5% кількості хворих з обтяженими родоводами відповідно. Показано, щочастота РЕ, ракумолочноїзалози, шлунково-кишкового тракту, легені зростає у сім’ях, у яких хворіють на рак один або двоє батьків. Автори вважають, що клініко-генеалогічне дослідження повинно стати невід’ємною складовою обстеження хворих на РЕ.


ВСТУП

Захворюваність на рак ендометрія (РЕ) не має тенденції до зниження, про що свідчать численні публі- кації як в Україні, так і за її межами [1]. Все ще незадовільною залишається тривалість життя хворих на РЕ, незважаючи на удосконалення методів медикаментозного та променевого лікування. Це може бути пов’язано як з несвоєчасною діагностикою РЕ, внаслідок чого неможливо провести радикальне лікування, так і з недостатньою увагою клініцистів до ролі спадкових факторів у загальній схильності до розвитку раку та їх зв’язку з особливостями експресійного профілю генів, що зумовлюють пухлинну прогресію і загалом визначають перебіг хвороби [2–4].

Технологія, за допомогою якої можна встановити спадковий компонент пухлинної хвороби, це клінікогенеалогічний метод обстеження хворих. Результатами досліджень, проведених у Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, доведено, що рак молочної залози, тіла матки, товстої кишки відносять до мультифакторної патології, у загальній схильності до якої мають значення спадкові фактори. Внесок останніх у розвиток таких форм раку у хворих київського регіону різний і коливається від 74,8% — для раку товстої кишки до 45,6% — для РЕ [5]. Дослідження, що проводяться в Україні, й присвячені вивченню ролі спадкових факторів у схильності до розвитку неопластичного росту, спрямовані в основному на оптимізацію профілактики раку шляхом створення груп підвищеного ризику. У той же час питання щодо ролі спадкових факторів у перебігу пухлинної хвороби, у тому числі РЕ, залишається відкритим, оскільки такі досліджененя поодинокі, не завжди коректні та не дають повної конкретної уяви про характер хвороби — спадковий чи у рамках певного сімейного ракового синдрому, що стримує впровадження наукових розробок у клінічну практику.

Мета роботи — на підставі клініко-генеалогічного дослідження визначити роль спадкового компонента в індивідуальній характеристиці пухлинного росту у хворих на РЕ.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Матеріалом дослідження були клінічні і клінікогенеалогічні дані, одержані при особистому опитуванні 134 хворих на РЕ І стадії з використанням спеціально розробленої клініко-генетичної карти. Усі хворі мешкали у м. Києві та Київській області і знаходились на стаціонарному лікуванні у відділі онкогінекології (завідуюча проф. Л.І. Воробйова) Інституту онкології АМН України. Вік хворих коливався від 39 до 80 років, становив у середньому 59,1 ± 8,3 року, медіана віку — 60 років.

Клінічні дані включали результати стандартного обстеження хворих з вказаною патологією, у тому числі особливості менструальної і репродуктивної функцій та морфологічну діагностику зскрібків із стінок матки і операційного матеріалу з урахуванням ступеня диференціювання РЕ. Для визначення поширеності пухлинного процесу користувались класифікацією TNM, для його верифікації — гістологічною класифікацією ВООЗ [8].

Клініко-генеалогічні дослідження включали збір даних від пробандів (хворі на РЕ) про кількість родичів І і ІІ ступеня спорідненості, їх хвороби і причини смерті. Приклініко-генеалогічному обстеженні враховували тип шлюбу батьків: N х N — батьки не хворіли на рак, N х A — один із батьків хворів на рак, A х A — обоє батьків хворіли на рак. На основі одержаних генеалогічних даних складали родовід, проводили його аналіз для визначення кількості й асоціації у родоводах пухлин різної локалізації та типу успадкування раку.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Приклініко-генеалогічному обстеженні 134 хворих на РЕІстадії(T1N0M0) одержана інформація щодо захворювань їх родичів (загальна кількість 1911), з яких 735 (38,4%) відносили до І ступеня спорідненості, 1176 (61,6%)— II ступеня спорідненості. Аналізродоводівза

245

кількістю хворих на рак родичів і їх родинного відношення до проб анда дозволив поділити усіх обстежених пацієнтів на 2 групи — родоводи, у яких були хворі на рак родичі (у подальшому — обтяжені на онкологічну патологію родоводи), і ті, у яких не було хворих на рак (уподальшому— необтяжені на онкологічну патологію родоводи). Кількістьхворихна РЕ з обтяженими на онкологічну патологію родоводами становила 61 (45,5%). У подальшому проводили порівняльний аналіз клінічних даних залежно від типу родоводу — обтяженого чи необтяженого на онкологічну патологію.

Результати зіставлення хворих на РЕ за віком показали, що в обох групах кількість хворих віком старше 50 років збільшується. Як видно з рис. 1, найбільша кількість таких хворих була у віковому діапазоні 50– 69 років і становила в групі хворих з необтяженим родоводами 79,7, з обтяженим — 78,3%. Кількість хворих з обтяженим на рак родоводами перевищувала таку у групі з необтяженими родоводами у вікових інтервалах 50–54 роки; а у 65–69 років була на одному рівні, становлячи 24–25%. У репродуктивний і пременопаузальний період (35–49 років) число хворих з обтяженими і необтяженими на онкологічну патологію родоводами практично не відрізнялась (11,7 і 13,5% відповідно).

image

image

image

Судячи з даних, поданих на рис.1, відзначають два піки збільшення кількості хворих з обтяженими на рак родоводами. Першийпік, характерний для вікового інтервалу 50–54 роки, очевидно зумовлений гормональними розладами, що найчастіше проявляються у клі- мактеричний період і ранній менопаузальний період і можуть носити спадковий характер. Другий пік, характерний для вікового інтервалу 60–69 років, може бути зумовлений іншим механізмом, оскільки РЕ у пацієнток менопаузального віку розвивається на фоні атрофічного ендометрія. У цей період можуть мати значення як гормонально-метаболічні фактори і генотоксична дія гормонів, вираженість якої збільшується з віком, так і інші фактори, у тому числі шкідливі чинники довкілля, що впливають на геном людини протягом її життя [9]. Аналогічним чином можливо пояснити найбільшу кількість хворих віком 60–64 роки у групі з необтяжним родоводами.

image image

image

image

Рис. 1. Розподіл хворих на РЕ за віком залежно від обтяженості родоводів на онкопатологію

На користь можливої сукупності дії згаданих факторів, особливо у обтяжених родоводах, свідчать численні дослідження, якими встановлено існування тіс-

ного взаємозв’язку між нейроендокринною системою та генотипом організму [10–12].

Результати цих досліджень вказують, що фактори спадкової схильності до раку можуть змінювати вплив канцерогенів на організм і моделювати його відповідь на шкідливі фактори навколишнього оточення. Автори наголошують, що розвиток раку у людини пов’язаний із індивідуальними особливостями взаємовідношень генетичної системи організму та чинників зовнішнього середовища. У таких процесах велике значення надають успадкованому ступеню пенетрантності генів, експресія яких пов’язана з виникненням злоякісного росту. При високопенетрантних генах, зокрема BRCA1 та BRCA2 при раку молочної залози або генах репарації ДНК при спадковому неполі- позному раку товстої кишки, фактори навколишнього середовища, на думку деяких авторів, майженевіді- грають ролі у виникненні раку [13, 14].

Результати аналізу особливостей менструальної і репродуктивної функцій у хворих на РЕ показали, що серед обстежених хворих переважали (> 80%) пацієнтки у менопаузальний період. У той же час у групі хворих з необтяженим анамнезом достовірно більше пацієнток із збереженою менструальною функцією порівняно з такими у групі з наявністю онкопатології у родоводах. Змін за кількістю пологів і тривалістю менопаузального періоду не виявлено. Разом з тим серед хворих з обтяженими на рак родоводами у 1,9 разів було менше пацієнток з безпліддям, у 1,7 разів менше хворих, які не робили аборти, у 2,6 разів менше випадків народженя мертвої дитини; проте в 1,9 рази більше пацієнток з викиднями і в 2 рази більше пацієнток, менархе у яких становив менше 12 років, ніж серед хворих без онкологічної патології у родичів (табл. 1). Крім цього у групі хворих з необтяженим на онкопатологію родоводом переважали пухлини високого ступеня диференціювання.

Загальні результати клініко-генеалогічного дослідження представлені у табл. 2, з якої видно, що серед 735 родичів І ступеня спорідненості було 53 (7,2%) хворих із злоякісними процесами різної локалізації, асеред 1176 родичів II ступеня спорідненості такі хворі становили— 4,5%. У 53 родичів І ступеня спорідненості було 56 пухлин (у однієї матері і двох батьків були первинно множинні пухлини — у матері РЕ і рак товстої кишки, у батьків — рак легені та лейкоз, рак легені та рак нирки). З наведених даних видно, що серед родичів І ступеня спорідненості більше було хворих матерів і батьків, ніж сестер і братів. З усіх новоутворень переважали пухлини шлунково-кишкового тракту (рак товстої кишки, шлунка, печінки, жовчовивідних шляхів, підшлунковоїзалози), якістановили 48,21% і були діагностовані як в осіб жіночої, так і чоловічої статі. Другимиза частотою були злоякісні пухлини репродуктивної системи у матерів і сестер (14,2%) — РЕ (8,93%) і рак молочної залози (5,36%), на третьому місці — рак легені (12,5%), який частіше діагностували у осіб чоловічої статі, та лімфопроліферативні захворювання (8,93%), які були у батьків і однієї дитини пробанда.

Таблиця 1 Особливості менструальної і репродуктивної функції

у обстежених хворих на РЕ

Характеристики менструальної та репро­

дуктивної функції

Кількість хворих з необтяженим на рак

родоводом (%)

Кількість хворих з обтяженим на рак

родоводом (%)

Менархе, років

< 12

12–14

> 14

4,1

69,9

26,0

9,8

67,2

23,0

Тривалість менопаузи, років

< 12

12–14

> 14

71,2

9,6

19,2

63,9

14,8

21,3

Вагітності

0

1

2 і >

9,6

6,8

83,6

4,9

8,2

86,9

Пологи

0

1

2 і >

10,9

34,3

54,8

13,1

32,8

54,1

Аборти

0

1

2 і >

38,4

17,8

43,8

22,9

19,7

57,4

Викидні

0

1

2 і >

93,1

5,5

1,4

86,9

3,3

9,8

Мертвонароджені

1

4,1

1,6

Серед родичів II ступеня спорідненості частіше хворіли на рак рідні сестри батьків хворого (43,4%), менше — брати (24,53%), кількість хворих на рак бабусь і дідусів була майже однаковою (15,09 і 16,98% відповідно). Серед новоутворень найбільше виявили (як і у родичів І ступеня спорідненості) пухлин шлунково-кишкового тракту в осіб чоловічої і жіночої статі — 45,28%. На другому місці за частотою — злоякісні новоутворення репродуктивної системи, виявленіутіток і бабусь — 28,3%, у яких рак молочної залози становив 18,87% і РЕ— 9,43%. Рак легені та лімфопроліферативні захворювання виявляли у меншій кількості. Отже, детальний аналіз клініко-генеалогічних даних показав, що для родичів жіночої статі І і II ступеня спорідненості характерною є асоціація у родоводах раку жіночої репродуктивної системи і шлунково-кишкового тракту, що відповідає сімейному раковому синдрому І типу(рис. 2), для родичів чоловічої статі — раку легені і шлунково-кишкового тракту. Разом з тим спостереження, в яких на РЕ хворіли мати і дочка, ми віднесли доспадковихформраку, кількість таких спостережень становила 13,4% із загальної кількості обстежених хворих на РЕ і 29,5% — із кількості хворих з обтяженими на рак родоводами.

image

Рис. 2. Родовід хворої Ш., 65 років

Примітка. Пробанда відмічено стрілкою. У родичів пробанда І і ІІ ступеня спорідненості відзначають пухлини, що відповідають сімейному раковому синдрому І типу: РШКТ і РЕ. Чоловік пробанда помер від РЛ. Арабськими цифрами вказано вік виникнення захворювання, римськими – покоління.

Виходячи з одержаних даних, важливим представляється аналіз спектра злоякісних пухлин у родичів І ступеня спорідненості залежно від типу шлюбу батьків. Результати, наведеніутабл. 3 свідчать, щокількість злоякісних пухлин у родичів пробандів значно зростає, коли хворіють на рак один або обоє батьків. Так, при типі шлюбу N x N (батьки не хворіли на рак) кількість злоякісних пухлин у родоводах становить 14,29%, при типі шлюбу N x A або A x A (один із батьків або обоє батьків хворіли на рак) — збільшується у 6 разів і досягає 85,71%. Характерно, що рак органів жіночої репродуктивної системи у родичів був лише у пробандів із родин з одним або обома хворими на рак батьками.

Таблиця 2

Розподіл злоякісних пухлин (ЗП) у родичів пробандів

Ступінь спо­

рідненості

Родичі

пробанда

Усього

З них хворі

на рак

Загальне число ЗП

Характеристика пухлин та їх кількість1

абс

%

РЕ

РМЗ

РШМ

РШКТ

РЛ

ЛПЗ

Інші

І

Матері

134

18

19*

33,93

3

2

8

1

3

2

Батьки

134

17

19*

33,93

11

4

1

3

Сестри

139

7

7

12,50

2

1

3

1

Брати

137

8

8

14,28

5

2

1

Діти

191

3

3

5,36

1

2

Усього

n

%

735

100

53

7,2

56

100

5

8,93

3

5,36

27

48,21

7

12,50

5

8,93

9

16,07

ІІ

Тітки

303

23

23

43,40

5

7

1

8

1

1

Дядьки

337

13

13

24,53

3

3

7

Бабусі

268

8

8

15,09

3

4

1

Дідусі

268

9

9

16,98

9

Усього

n

%

1176

100

53

4,5

53

100

5

9,43

10

18,87

1

1,89

24

45,28

3

5,66

1

1,89

9

16,98

Разом 1911

106

109

100

10

9,17

13

11,93

1

0,92

51

46,79

10

9,17

6

5,50

18

16,51

У табл. 2, 3 і на рис. 2: 1РЕ – рак ендометрія; РМЗ – рак молочної залози; РШМ – рак шийки матки; РШКТ – рак шлунково-кишкового тракту (шлунка, товстої кишки, стравоходу, печінки, підшлункової залози, жовчного міхура); РЛ – рак легені. ЛПЗ – лімфопроліферативні захворювання (лейкоз, лейкемія, лімфогранулематоз). Інші злоякісні пухлини (мозку, губи, гортані, нирок, простати, сечового міхура, шкіри).

image

*У однієї матері і двох батьків були первинно-множинні пухлини.

У сім’ях із хворими на рак батьками зростає у 5,7 разів кількість хворих на рак шлунково-кишкового тракту, у 4 рази — рак легені. Ці дані ще раз підкреслюють роль спадкового фактора у розвитку РЕ.

На підставі аналізу агрегації злоякісних пухлин у родоводах і розподілу їх залежно від типу шлюбу батьків нами виділені як спадкові форми РЕ, так і варіанти у складі сімейного ракового синдрому. Ці результати — підгрунтя для припущення щодо успадкування пробандами від батьків мутаційних генів, експресія яких пов’язана з розвитком малігнізації. Успадкування одних мутацій і поява нових мутацій генів протягом життя може відбиватись як на експресійному профілі геному пухлинних клітин пробанда зокрема, так і на біологічних особливостях пухлинного росту взагалі, у тому числі на нестабільності геному соматичних клітин, що стають більш вразливими для різних шкідливих факторів довкілля. Про нестабільність геному соматичних клітин у хворих на РЕ свідчать власні дослідження, згідно з якими рівень аберацій хромосом у лімфоцитах периферичної крові значно вищий у хворих, у родоводах яких відмічають злоякісні пухлини за типом сімейного ракового синдрому [6].

Таблиця 3

Кількість і характеристика пухлин у родичів із сімей обтяжених на онкопатологію родоводів

залежно від типу шлюбу батьків пробандів

Тип шлюбу

батьків

Кількість пухлин у родичів І ступеня спорідненості

РОЖРС*

РШКТ

РЛ

ЛПЗ

Інші

Усього

N x N

4

7,14

1

1,79

1

1,79

2

3,57

8

14,29

N x A і A x A

8

14,29

23

41,07

6

10,71

4

7,14

7

12,50

48

85,71

Усього

8

14,29

27

48,21

7

12,50

5

8,93

9

16,07

56

100,00

*РОЖРС – рак органів жіночої репродуктивної системи.

Проте клінічне значення виділених нами форм РЕ залишається невизначеним і потребує подальших систематичних і комплексних досліджень з урахуванням як клініко-генеалогічнихданих, так і результатів вивчення експресійної генетики пухлин з подальшим клінічним аналізом особливостей перебігу РЕ, тривалістю виживаності, чутливістю до протипухлинної терапії. Враховуючи досягнення молекулярної онкогенетики щодо ролі гермінальних мутацій антионкогенів у розвитку спадкового раку, а також одержані результати проведеного дослідження, ми вважаємо, що клініко-генеалогічне обстеження хворих повинно стати невід’ємною складовою і першим етапом комплексного клінічного обстеження з метою виділення групи хворих на РЕ, у схильності до розвитку якого має значення спадковий фактор. Доцільність такого підходу аргументується результатами досліджень, що свідчать про неоднаковий клінічний перебіг хвороби залежно від обтяженості родоводів на рак, хоча остаточні дані по цьому питанню не визначені [15, 16]. Це диктує необхідність подальшого проведення клініко-генеалогічних досліджень в онкологічній клініці і розробку диференційного підходу до проведення відповідної терапії хворих на РЕ залежно від спадкового компонента схильності до виникнення раку. Визначення носіїв гермінальних мутацій або мутацій генів-супресорів пухлинного росту, нестабільності геному соматичних клітин у пробандів є другим етапом їх клінічного обстеження. Загалом, такий двоетапний підхід до обстеження хворих на РЕ з урахуванням клініко-генеалогічних характеристик хворих і молекулярно-біологічних досліджень РЕ дозволить одержати нові дані, що стануть аргументованою основою не тільки для оптимального лікування хворих, але і для оцінки прогнозу хвороби.

ВИСНОВКИ

1 У 45,5% родоводів хворих на РЕ київської популяції визначена асоціація злоякісних пухлин різного генезу.

  1. Асоціація у родоводах хворих на РЕ раку органів репродуктивної системи (раку тіла матки і молочної залози), шлунково-кишкового тракту, легені і лімфопроліферативних захворювань свідчить про роль спадкового фактору у розвитку РЕ. Виділені спадкові варіанти РЕ і форми у складі сімейного ракового синдрому, що становлять від кількості хворих з обтяженими родоводами 29,5 і 70,5% відповідно.

  2. Частота РЕ, раку молочної залози, шлунковокишкового тракту, легені зростає у сім’ях, у яких хворі на рак один або обоє батьків.

  3. Клініко-генеалогічний метод — невід’ємна складова й один із перших етапів комплексного обстеження хворих на РЕ для визначення спадкового фактора у розвитку РЕ.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ та ін. Рак в Україні, 2003–2004. Бюл Націон канцер-реєстру України. Київ, 2005; (6): 97 с.

  2. Гарькавцева РФ, Казубская ТП, Амосенко ФА, Любченко ЛН. Генодиагностика, прогнозирование развития и профилактика наследственных форм злокачественных заболеваний. Матер 3 съезда онкол и радиол СИТ, Минск, 2004: 58–62.

  3. Заридзе ДГ. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака. Матер 3 съезда онкол и радиол СИТ, Минск, 2004: 31–6.

  4. Vogelstein B, Kinzler W. The genetic basis of human cancer. McGrow-Hill Health Professinal Division, New-York. 1998. 731 p.

  5. Поліщук Л. Сімейний раковий синдром: вирок чи засторога? Вістн НАН України 2003; (1): 24–9.

  6. Несина ИП, Полищук ЛЗ. Определение хромосомной сайт-ломкости в лимфоцитах периферической крови больных колоректальным раком с учетом отягощенности семейного анамнеза онкопатологией. Цитол и генет 2000; 34 (1): 35–41.

  7. Гарькавцева Р, Казубская Т, Белев Н, Любченко Л. Генетическая гетерогенность и медико-генетическое консультирование наследственных форм рака. Врач 2001; (10): 18–9.

  8. World Health Organization Classification of Tumours. / FA Tavassoli, P Devilee, eds/ Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press: Lyon 2003: 432 р.

  9. Берштейн ЛМ. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака ендометрия: стабильнось или эволюция? Практ онкология 2004; 5 (1): 1–8.

  10. Ковалевський АЮ, Замарана ТС, Имянитов ЕН, Берштейн ЛМ. Гормон ассоциированные генетические полиморфизмы при раке эндометрия. Рос онкол журн 2005; (3): 26–30.

  11. Munzarova M. Genetic susceptibility to malignant diseases – ethical issues. Neoplasma 2002; 49 (1): 93–7.

  12. Румянцева УВ, Ильин АА, Румянцев ПО и др. Семейный дифференцированный рак щитовидной железы. Вопр онкологии 2006; 52 (1): 42–6.

  13. Noguchi T, Sauvan R, Moyal-Amsellem N, et al. Three novel BRCA2 germline mutations (1864 delT, 6132 del4, 8208 del5) detected in breast cancer families identified in the south of France . Hum Mut 2001; 17: 155–7.

  14. Scully R, Puget N. BRCA1 and BRCA2 in hereditary breast cancer. Biochemie 2002; 84 (1): 95–102.

  15. Карпович МП. Сравнительный анализ клинических, морфологических и прогностических особенностей «семейного» и спорадического рака молочной железы. Вестн. Онкол. Научн. Центра РАМН 1999; (4): 38–41.

  16. Несіна ІП, Воробйова ЛІ, Бучинська ЛГ. Дослідження медикаментозної резистентності злоякісних новоутворень ендометрію залежно від агрегації пухлинної патології у родоводах хворих. Онкология 2005; 7 (3): 201–4.


Без коментарів » Додати коментар