ПЕРСПЕКТИВНІ НАПРЯМКИ У ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ТА РАК ЕНДОМЕТРІЯ

Найпоширенішими онкологічними захворюваннями серед жінок працездатного віку на сьогодні є рак молочної залози (РМЗ) та рак ендометрія (РЕ). Хоча захворюваність на РЕ і нижча, ніж на РМЗ (становить 60,9 і 25,1 випадків на 100 000 населення відповідно), середньорічний приріст захворюваності в обох випадках — 2,5–3,0%. Тобто відносне збільшення числа вперше виявлених випадків РЕ не поступається РМЗ. У структурі захворюваності на злоякісні новоутворення (ЗН) жіночого населення України РМЗ становить 19,4%, а РЕ — 8%, займаючи провідні місця (РМЗ — 1-ше, РЕ — 3-тє місце). У структурі смертності РМЗ сягає 20%, РЕ — 5,4%. Захворюваність навіть за останні 3 роки (2000–2003) значно зросла: на РМЗ — від 54,1 до 60,9, на РЕ — від 22,3 до 25,1 на 100 000 населення; смертність від РМЗ становила 26,4 — у 2000 р., 30,6 — у 2003 р, від РЕ — 6,8 і 8,2 відповідно, і дорічна летальність від обох захворювань — близько 14% [1]. Підвищення захворюваності, смертності, дорічної летальності у жінок працездатного віку свідчить про наявність проблем, які слід вирішувати шляхом підвищення якості діагностики та лікування.

В останні роки увага дослідників спрямована на вивчення патогенетичної ролі молекулярно-генетичних чинників, їх прогностичного значення та можливості встановлення чутливості ЗН до лікувальних засобів (хіміо-, променевої, гормонотерапії). Зокрема, сучасний вибір схем терапії РМЗ залежить від індивідуальної комбінації низки характеристик пухлини (ступінь поширеності та диференціації, гістологічний варіант, кількість уражених метастазами лімфатичних вузлів, рівень проліферативної активності (застосування антитіл до Ki 67), інвазія судин, експресія гормональних рецепторів, рівень експресії білків Нer-2neu, р53, Bcl-2, ВАХ, pSr, EGFR, TOPZA). Попри це результати застосування загальноприйнятих методів лікування хворих на РМЗ залишається незадовільним.

Поряд із відносно сприятливим прогнозом перебігу РЕ із загальною виживаністю хворих понад 75% [1, 3]

за останнє десятиріччя підвищується частота розвитку агресивних форм останнього. Застосування стандартних схем комбінованого лікування не завжди приносить очікуваний позитивний ефект і, більше того, залишається високим (50%) відсоток ранніх рецидивів, а 5-річна виживаність цих хворих не перевищує 40% [4–6]. Слід зазначити, що прогностичні маркери при РЕ досліджені менше, ніж при РМЗ. За рядом даних

1. досить часто маркерами ендометріальних карцином гормонзалежного типу є активація онкогена ras і мутація гена супресора PTEN, в той час як у серозних РЕ частіше виявляється гіперекспресія гена р53. Серозно-папілярна карцинома ендометрія становить 10% всіх типів РЕ, характеризується агресивним перебігом і несприятливим прогнозом [9]. Малігнізований епі- телій має серозну диференціацію та папілярну архітектоніку і найчастіше розвивається на фоні атрофічного ендометрія. Цей різновид РЕ виявляють, як правило, у жінок в постменопаузальний період, не страждаючих діабетом та ожирінням, тобто з відсутністю ендокринних порушень [10].

   Викладене спонукало нас до пошуку і розробки методів оптимізації неоад’ювантного лікування хворих на РМЗ та клініко-морфологічних критеріїв прогнозу РЕ з урахуванням рецепторного статусу й експресії мутантного р53 упухлиннихтканинах. Запропоновано як перспективний напрямок лікування хворих на місцево-поширений РМЗ (ІІ–ІІІ стадія), що спрямований на підвищення клінічної ефективності хіміота променевої терапії, застосування локальної гіпертермії (ЛГ). Порівняно результати лі- кування хворих на РЕ залежно від експресії рецепторів стероїдних гормонів та мутантного р53.

   ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

   У дослідженні взяли участь 227 хворихвікомвід 31 до 72 років— 120 змісцево-поширеним РМЗ(ІІ–ІІІстадія) та 107 — з РЕз(І–ІVстадія). Дослідження ефективності лікуванняхворихна РМЗ складалося з двох частин: вивчення ефективності неоад’ювантної поліхіміотерапії

   (НПХТ) в умовах ЛГ (63 хворих); вивчення ефективності поєднання передопераційної променевої терапії (ППТ) з ЛГ (57 хворих). У 1-й частині пацієнток рандомізували на дві групи: 32 хворі контрольної отримали два курси НПХТ, 31 дослідної — аналогічне лі- кування, але на фоні ЛГ (3 сеанси на пухлину під час введення хіміопрепаратів). У 2-й частині пацієнток також рандомізували на дві групи: 28 хворихконтрольної отримали ППТ середніми фракціями, 29 хворихдослідної — ППТ на фоні ЛГ (4–5 сеансів на пухлину за 45– 60 хв до опромінення з періодичністю 2 рази на тиждень). Через 3 тиж після передопераційного лікування хворих повторно оглянули та оцінили результати терапії. У разі прогресування (ПХ) чи стабілізації хвороби (СХ) виконували радикальну мастектомію; у разі повної чи часткової регресії (ПР, ЧР) пухлини — органозберігаючі операції. Проводили гістологічне та імуногістохімічне дослідження пухлин з метою морфологічної оцінки результату проведеного лікування, тобто лікувального патоморфозу, порівняння його в різних групах та вибору тактики подальшого лікування. Оцінку ефективності лікування проводили за принципами RECIST (Response evaluation criteria in solid tumor) [14].

   Припісляопераційному дослідженні тканини РЕза-

   стосовано непрямий іммуногістохімічний метод з використанням моноклональных антитіл до ER(клон1D5), до PR(клон1A6), доp53 (клон DO-7)(«Dako», Данія) та стандартного стрептовидін-біотинового пероксидазного комплексу. Результат оцінювали за кількістю забарвлених клітин у 100 полях зору. Період спостереження пацієнток становив від 2 до 60 міс.

   РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

   Результати передопераційного лікування хворих на РМЗ наведені в табл. 1 і 2.

   Таблиця 1 Ефективність НПХТ хворих на місцево-поширений РМЗ

   Ефект	Схеми передопераційного лікування
   	ППТ + ЛГ (дослід)		ППТ (контроль)		НПХТ + ЛГ (дослід)		НПХТ (контроль)
   	n	%	n	%	n	%	n	%
   ПР	2	7	1	4	4	13	1	3
   ЧР	18	62	16	57	21	68	15	47
   СХ	9	31	11	39	6	19	16	50
   ПХ	0	0	0	0	0	0	0	0
   Всього	29	100	28	100	31	100	32	100

   Проведення ППТ в умовах ЛГ (див табл. 1) порівняно лише з ПТ характеризується збільшенням кількості ПР на 3%, ЧР — на 5%. У контрольній групі відповідно частіше виявляли СХ — на 8%. Проведення НПХТвумовах ЛГпорівняноз НПХТ характеризується збільшенням частки ПР на 10%, ЧР — на 21%.

   При дослідженні патоморфозу видаленої пухлини виявлено, що в дослідній групі хворих, які отримали НПХТ в умовах ЛГ, частіше розвивався патоморфоз ІV і ІІІ ступеня (відповідно на 10 і 10%), тоді як у контрольній групі на 20% частіше розвивався патоморфоз І ступеня. У хворих, які отримали ППТ в умовах ЛГ, на 10% частіше розвивався патоморфоз ІV ступеня і на 3% — ІІІ. У контрольній групі на 15% частіше розвивався патоморфоз І ступеня. У після-

   операційний період хворі отримали променеву терапію, ад’ювантну поліхіміотерапію (ПХТ), а при наявності рецепторів естрогену та прогестерону (ER, PR) в клітинах пухлини — відповідну гормонотерапію.

   Таблиця 2 Розподіл хворих за ступенем лікувального патоморфозу

   (за Г.А. Лавніковою)

   Ступінь патоморфозу пухлини молочної залози	Схеми передопераційного лікування
   	ППТ + ЛГ (дослід)		ППТ (контроль)		НПХТ + ЛГ (дослід)		НПХТ (контроль)
   	n	%	n	%	n	%	n	%
   І	3	10	7	25	12	38	19	58
   ІІ	14	48	13	46	8	26	8	26
   ІІІ	9	32	8	29	7	23	4	13
   ІV	3	10	0	0	4	13	1	3
   Всього	29	100	28	100	31	100	32	100

   Таким чином, застосування ЛГ сприяє підвищенню частоти позитивних об’єктивних ефектів (ЧР та ПР) при НПХТна 31%, припроведенні ППТ — на 7%. Ефективність від ЛГ є більшою у разі її застосування з НПХТ, ніж при поєднанні з ППТ. Лікувальний патоморфоз в умовах проведення ЛГ при поєднанні з НПХТ збільшується на 20%, з ППТ — на 13%.

   Модифікуюча дія ЛГ на ефекти НПХТ та ППТ пов’язана з такими механізмами: некроз пухлини спостерігається внаслідок як прямої дії підвищеної температури (40–42 °С), так і гіпоксії пухлини. Гі- пертермія значно поліпшує пенетрацію цитостатичних хіміопрепаратів у злоякісну пухлину, пригнічує процеси репарації в злоякісних клітинах, призводить до дефіциту кисню і енергетичних речовин, підвищує рН в злоякісній пухлині, переводить злоякісну клі- тину з фази спокою G0 у фазу G1 і S, і тим самим робить клітину чутливою до ХТ і ПТ. Гіпертермія також зумовлює мікроемболізацію судин пухлини, що значно блокує її ангіогенез і здатність до метастазування. Ця дія підвищує розвиток ЧР та ПР пухлини і регіонарних метастазів у лімфатичних вузлах порівняно з використанням лише НПХТ або ППТ. Нами запропоновано проведення 2 курсів НПХТ, після яких оці- нювали ефект і визначали подальшу тактику лікування хворих на РМЗ (за міжнародними стандартами рекомендовано проводити 3–4 курси НПХТ) [7, 8].

   Отриманий ефект від запропонованого нео-

   ад’ювантного лікування дозволяє збільшити частку виконання органозберігаючих операцій під час комплексного лікування хворих на РМЗ ІІ стадії 11–13. Важливими є можливість підвищення якості життя та адекватна реабілітація хворих на РМЗ.

   З метою розробки оптимального методу лікування хворих на РЕ різного ступеня диференціації залежно від патогенетичних факторів проведено дослідження експресії ER, PR та р53 у тканинах видаленої пухлини (табл. 3).

   Таблиця 3 Показники експресії р53 та рецепторів стероїдних гормонів

   залеж­но від морфологічної форми пухлини ендометрія

   Морфологічні форми РЕ, ступінь диференціації	Кількість хворих	р53 n (%)	ER+ n (%)	PR+ n (%)
   Аденокарцинома, G1	32	0 (0,0)	28 (87,5)	27 (84,0)
   Аденокарцинома, G2	20	1 (2,4)	5 (25,5)	2 (10,0)
   Аденокарцинома, G3	8	3 (7,0)	1 (1,6)	0 (0,0)
   Серозно-папілярні форми	47	38 (81,0)	0 (0,0)	0 (0,0)

   За гістологічною формою РЕ хворих розподілили так: 60 жінок з аденокарциномою різного ступеня диференціації і 47 — із серозно-папілярним РЕ. ER та PR виявлені в 58% зразків тканин аденокарцином різного ступеня диференціації, у 10% — визначали наявність лише одного рецептора. У тканині високодиференційованої аденокарциноми ER, PR були присутні в 3,4 і 8,4 раза частіше, ніж у помірнодиференційованій формі. При серозно-папілярній формі рецепторів стероїдних гормонів не виявлено. Отримані дані ще раз підтверджують значну гормональну чутливість високодиференційованих форм РЕ і слугують показанням для проведення ад’ювантної гормонотерапії (АГТ). Наявність мутантного р53 у пухлинній тканині відзначена загалом у 42 хворих (39,2%), при серозно-папілярному раку вона становила 38 (81%) випадків. При помірноі низькодиференційованих аденокарциномах білок виявляли в поодиноких (9%) випадках. Слід зазначити, що середній вміст р53-позитивних клі- тин на 100 полів зору досягав в середньому (від 50 до 90%) 72% у групі серозно-папілярних РЕ, 7 і 8% — при помірнота низькодиференційованих аденокарциномах відповідно. Визначено пряму кореляційну залежність глибини інвазії в міометрій від наявності мутантного р53. Так, у 36 хворих з р53-позитивним РЕ глибина інвазії була більше як на половину міометрія. РЕ, що не показали експресії р53 (47 хворих — 73%), частіше були з інвазією міометрія менше 1–3.

   Жінки з позитивними рецепторами гормонів

   одержували ад’ювантний курс ГТ медроксипрогестероном (500 мг 1 раз на тиждень — 6 міс) за схе-

   Такимчином, експресіябілкар53 найчастіше виявляється при РЕ з агресивним клінічним перебігом і несприятливимпрогнозом. Частішецесерозно-папілярні РЕ. Застосування ад’ювантної ПХТ у цих хворих було більшефективним, ніжстандартної ПТ. Наявність ERі PR в пухлині ндометрія є ознакою більш сприятливого клінічного перебігу захворювання та прогнозом позитивного відгуку на гормональну терапію. Все це доводить необхідність визначення рецепторного статусу та наявність мутантного р53 утканині РЕякмаркерів, що дозволяють диференційовано проводити АГТ та ПХТ і як наслідок сприяють продовженню життя хворих.

   ВИСНОВОК

   Застосування запропонованих методик патогенетичного підходу до лікування хворих на РМЗ та РЕ дозволило отримати кращі об’єктивні результати. При РМЗ — підвищити безпосередній ефект у поєднанні ЛГ з НПХТ на 31, а при поєднанні ЛГ з ППТ — на 7%. При РЕ — підвищити показники безрецидивного періоду на 11%, а середню тривалість життя — на 18,5 міс.

   ЛІТЕРАТУРА

   1. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ та ін. Рак в Україні, 2002–2003. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Націон канцер-реєстру України. Київ, 2004; (5): 94.

   2. Sherman ME. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. Mod Pathol 2000; 13: 295–308

   3. IARC. Survival of Cancer Patients in Europe: Eurocare 2 Study.-Lyon: Sci publ 1999. 151 p.

   4. Бохман ЯВ, Прянишников ВА, Чепик ОФ. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Москва: Медицина, 1979, 271 с.

      мою, при інвазії пухлини більше ніж на 1/3

      рія — також ад’ювантну ПТ.

      міомет-

   5. Silverberg S, Kurman R. Tumors of the uterine corpus and

      gestation trophoblastic deciase. Armed forces institute of pathology. Atlas of tumor pathology. Third Series-Fascicle 3. DS Washington.

      Із групи р53-позитивних РЕ 25 хворих (основна група) одержали ад’ювантний курс ПХТ (препарати платини 100 мг/м2 площі тіла та доксорубіцину 60 мг/м2), інші (контрольна група) — традиційний ад’ювантний курс ПТ.

      За попередніми даними за весь період спостереження безрецидивний перебіг захворювання виявлено у 93% випадків рецепторпозитивної пухлини. За період спостереження хворих на серозно-папі- лярний РЕ у основній групі рецидив захворювання виник у 16% (4 пацієнтки з РЕ ІІІ–ІV стадії), у контрольній групі — у 77,2%. Середній безрецидивний період в основній групі становив 22,3  1,8, у контрольній — 4,6  0,5 міс (табл. 4).

      Таблиця 4 Віддалені результати лікування хворих на серозно-папілярний РЕ

      Група	Середній безреци- дивний період (міс)	Середня тривалість ж­иття (міс)
      Основна	22,3 ± 1,8	29,7 ± 2,6
      Контрольна	4,6 ± 0,5*	11,2 ± 1,3*

      *р < 0,05.

      Середня тривалість життя пацієнток основної групи суттєво більша, ніж у пацієнток контрольної групи, які прожили від 2 до 28 міс (див. табл. 4).

      1992: 240–88.

   6. Trope C, Kristensen GB. Abeler VM. Clear-cell and papillary serous cancer: treatment options. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2001; 15 (3): 433–46.

   7. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 2678–85.

   8. Dieras V, Fumoleau P, Romieu G, et al. Randomized Parallel Study of Doxorubicin Plus Paclitaxel and Doxorubicin Plus Cyclophosphamide As Neoadjuvant Treatment of Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol 2004; 15: 4958–65.

   9. Bancher-Todesca D, Gitsch G, Williams KE, et al. p53 protein overexpression: a strong prognostic factor in uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 1998; 71 (1): 59–63.

   10. Урманчеева АФ, Ульрих ЕА, Нейштадт ЭЛ и др. Серозно-папиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности). Вопр онкологии 2002; 48 (6): 679–83.

   11. Bornkessel Barbara. Praoperative Chemotherapie ver- ringert Tumormasse und Lymphknotenbefall. Arzeimittelthera- pie 1998; 10: 320–5.

   12. Арзуманов АС. Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы с применением ферромагнитной гипертермии. Актуал вопр мед радиол 1997: 82–3.

   13. Singh G, Singh D, Gupta D, Muralikrishna B. Neoadju- vant chemotherapy in locally advanced breast cancer. J Surg On- col 1996; 61 (1): 38–41.

   14. CTC Version 2.0/Revised March 23, 1998.