ВМІСТ АДИПОНЕКТИНУ І ЛЕПТИНУ У СИРОВАТЦІ ПЕРИФЕРИЧНОЇ КРОВІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ І ЕНДОМЕТРІЯ З ОЖИРІННЯМ

Несіна І.П.1, Задворний Т.В.1, Неспрядько С.В.2, Клюсов О.М.3, Бучинська Л.Г.1

Мета: визначити зв’язок між концентрацією адипонектину (Ad) і лeптину (Leр) у сироватці периферичної крові (СПК) хворих на рак молочної залози (РМЗ) та рак ендометрія (РЕ) з ожирінням і клініко-патологічними показниками. Об’єкт і методи: СПК 35 хворих на РМЗ І–ІІ стадії захворювання (середній вік 57,9 ± 4,1 року), 34 хворих на РЕ І–IІ стадії захворювання (середній вік 58,8 ± 4,5 року) і 13 умовно здорових осіб (середній вік 44,9 ± 4,3 року), яких розглядали як групу контролю. При проведенні досліджень використано такі методи: антропометричний, клінічний, морфологічний, імуноферментний аналіз, статистичний. Результати: визначено, що у СПК хворих на РМЗ та РЕ спостерігається дисбаланс вмісту гормонів жирової тканини Ad і Leр порівняно із показниками умовно здорових осіб. У хворих на РМЗ з пухлинами базального підтипу співвідношення Ad/Leр було нижчим (0,05), ніж у хворих з пухлинами люмінального А підтипу (0,17). Показано, що при ожирінні (індекс маси тіла ≥ 31,0 кг/м2) і артеріальній гіпертензії (артеріальний тиск ≥ 140/80 мм рт. ст.) у СПК хворих на РМЗ і РЕ концентрація Leр була значно вищою (відповідно 44,5 ± 5,9 і 45,6 ± 4,7 нг/мл), ніж у хворих з нормальною масою тіла і без артеріальної гіпертензії (відповідно 9,7 ± 3,5 і 10,6 ± 3,9 нг/мл; р < 0,05). При цьому співвідношення Ad/Leр у хворих на РМЗ з ожирінням і гіпертензією було у 7,3 раза нижчим (0,15), ніж у хворих на РМЗ з нормальними масою тіла й артеріальним тиском (1,10). У групі хворих на РЕ ці зміни були більш виражені, показники співвідношення становили відповідно 0,04 та 0,4. Висновки: підвищення концентрації Leр у СПК обстежених хворих пов’язане з ожирінням і гіпертензією. Зниження співвідношення Ad/Leр у хворих на РМЗ асоціюється з базальним молекулярним підтипом і такими ознаками агресивності пухлинного процесу, як низький ступінь диференціювання, високий проліферативний потенціал, а у хворих на РЕ — низький ступінь диференціювання та глибока інвазія пухлини у міо­метрій. Компоненти метаболічного синдрому можуть детермінувати біологічні особливості гормонозалежних пухлин жіночої репродуктивної системи.


Метаболічний синдром (МС) — сукупність взаємопов’язаних симптомів, у тому числі ожиріння, інсулінорезистентності (ІР), артеріальної гіпертензії (АГ), високої концентрації тригліцеридів у крові і зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності [1].

Відомо, що параметри, які визначають МС, значною мірою є успадкованими, тобто визначаються конкретними алeлями в складі індивідуальних генотипів. Таким чином, МС може розвинутися в результаті сумісної дії екзогенних (висококалорійна дієта) і генетичних факторів, внаслідок наявності сімейних форм діабету 2-го типу і спадкової схильності до ожиріння. Внесок генетичної компоненти для загальної маси тіла та індексу маси тіла (ІМТ) дорівнює 68,0%, для сироваткової концентрації лептину — 55,0%, а коефіцієнт успадкованого МС у цілому становить 0,38 [2].

В останні роки збільшується кількість публікацій, які свідчать, що найсуттєвіший внесок у виникнення певних форм раку на фоні МС асоціюється з ожирінням. До таких новоутворень відносять колоректальний рак, рак стравоходу, молочної залози, ендометрія, передміхурової залози, нирки [3–6].

За даними низки дослідників, ожиріння асоціюється з несприятливим перебігом захворювання, що пояснюється пригніченням імунологічної реактивності, впливом на процеси ангіогенезу і метастазування, резистентністю до променевої та хіміотерапії. Однак метааналіз інших дослідників виявив парадоксальний факт, що для осіб віком старше 80 років високий ІМТ та ожиріння є захисним фактором при раку легені, особливо у курців [7].

На сьогодні жирова тканина вже не вважається тільки сховищем енергії, вона виконує важливі ендокринні функції, які опосередковуються різноманітними гормонами жирових клітин — адипокінами. В останні десятиліття відкрито близько 50 адипокінів, найбільш вивченими з яких є лeптин (Lp), адипонектин (Ad), резистин, фактор некрозу пухлин, грелін, інсуліноподібний фактор росту-1 та ін. [8]. Відомо, що адипокіни впливають на проліферацію і міграцію пухлинних клітин і на міграцію лeйкоцитів. Найбільш відомими і важливими гормонами жирової тканини є Lp і Ad, дія яких спрямована на сигнальні шляхи, які модулюють у клітинах про- і антиканцерогенні ефекти [9].

У людини Lp, так званий гормон голоду, синтезується клітинами білої і бурої жирової тканини, скелетних м’язів, шлунка, плаценти. Рецептори Lp містяться в гіпоталамусі у центрах голоду, насичення і терморегуляції. При ожирінні виникає компенсаторна резистентність гіпоталамуса до дії Lp, що за допомогою механізму негативного оберненого зв’язку призводить до гіперлeптинемії [9, 10]. Крім цього, Lp сприяє клітинній проліферації шляхом підсилeння експресії ароматази (Р450arom) і синтезу естрадіолу [11]. Тривале підвищення рівня лептину інгібує синтез мРНК інсуліну, що зумовлює розвиток ІР.

Aдипонектин через свої рецептори опосередковує декілька сигнальних шляхів. Це інгібування МАР-кіназного каскаду через активацію 5ʹАМР-кінази і здійснення антипроліферативного і проапоптотичного ефектів. Показано, що активність с-Jun NH2-термінальної кінази (JNK) і STAT-3 також є спадними ефектами Ad [9, 18].

Незважаючи на численні дослідження, присвячені проблемі МС і виникнення гормонозалeжних пухлин, зв’язок як загального симптомокомплeксу МС, так і окремих його компонентів, у тому числі й ожиріння, зі ступенем злоякісності пухлинного процесу залишається недостатньо вивченим.

Враховуючи зазначене, мета дослідження полягала у визначенні зв’язку між концентрацією Ad і Leр у сироватці периферичної крові (СПК) хворих на рак молочної залози (РМЗ) та рак ендометрія (РЕ) з ожирінням і клініко-патологічними показниками хворих.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

СПК 35 хворих на РМЗ І–ІІ стадії захворювання (середній вік 57,9 ± 4,1 року; 30 зразків люмінального А і 5 зразків базального підтипів), 34 хворих на РЕ І–IІ стадії захворювання (середній вік 58,9 ± 9,5 року) і 13 умовно здорових осіб (середній вік 44,9 ± 4,3 року), яких розглядали як групу контролю. Пацієнтки перебували на лікуванні у науково-дослідному відділенні онкогінекології Національного інституту раку та Київському міському клінічному онкологічному центрі в період з 2013 по 2017 р. і дали інформовану згоду на використання їх біологічного матеріалу для проведення наукових досліджень. Методи дослідження: антропометричний (зріст, маса тіла, ІМТ), клінічний, морфологічний, імуноферментний аналіз, статистичний.

Кров для проведення імуноферментного аналізу отримували з ліктьової вени. Концентрацію Leр і Ad у СПК визначали з використанням набору реактивів Leрptin ELISA Kit (DBC, Канада) та Adiponectin ELISA E09 (Mediagnost, Німеччина). Концентрацію гормонів (нг/мл) визначали на автоматичному аналізаторі GBG ChemWell® з програмним забезпеченням. Отримані дані порівнювали із референтними для жінок відповідного віку і з показниками групи контролю. Концентрація Lp у СПК здорових жінок з нормальною масою тіла (ІМТ < 25,0 кг/м2) може коливатися у межах 0,5–13,8 нг/мл (середній показник 7,4 ± 0,32 нг/мл). Концентрація Ad у СПК здорових жінок із нормальною масою тіла має вікові відмінності та може коливатися у межах 2,0–23,1 нг/мл (середній показник 11,5 ± 1,5 нг/мл) у жінок віком 50–59 років і 11,2–24,1 нг/мл (середній показник 15,6 ± 4,6 нг/мл) — у жінок віком старше 60 років. ІМТ у хворих пацієнток (за даними про зріст і масу тіла) визначали за формулою Кетле:

ІМТ = маса тіла (кг)/зріст (м2).

Верифікацію морфологічного діагнозу в молочній залозі та ендометрії проводили на препаратах, забарвлених гематоксиліном і еозином, згідно з критеріями ВООЗ (2014 р.) [12].

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При морфологічному дослідженні гістологічних препаратів встановлено, що пухлини молочної залози люмінального А підтипу мали будову часточкової (22 випадків) і протокової (8 випадків) карциноми. Новоутворення базального підтипу (5 випадків) були представлені лише протоковими формами раку. Більшість пухлин люмінального А та базального підтипу мали помірний ступінь диференціювання — відповідно 88,6 та 66,7%, а 11,4 та 33,3% відповідно — низькодиференційовані новоутворення. Серед досліджених пухлин ендометрія 8 були високо-, 15 — помірно- і 11 — низькодиференційованими новоутвореннями.

Визначено, що у СПК умовно здорових осіб індивідуальні показники концентрації Ad і Leр знаходилися у межах референтної норми (2,9–22,5 і 5,7–13,9 нг/мл відповідно), що у середньому становило 14,3 ± 2,8 та 12,9 ± 2,3 нг/мл відповідно. Співвідношення вмісту Ad до Leр у СПК умовно здорових осіб — 1,1.

На відміну від цього, у СПК хворих на РМЗ та РЕ спостерігається дисбаланс вмісту гормонів жирової тканини Ad і Leр внаслідок підвищення (вище значень референтної норми) концентрації Lер і зниження (у більшості випадків до мінімальних значень референтної норми) концентрації Ad. Так, у СПК хворих на РМЗ індивідуальні коливання вмісту Ad становили 1,1–12,2 нг/мл, що у середньому сягало 3,9 ± 1,0 нг/мл. Концентрація Leр значно підвищувалася до 36,6 ± 3,5 нг/мл (індивідуальні коливання 6,3–68,2 нг/мл). У СПК хворих на РЕ індивідуальні коливання вмісту досліджених гормонів були ще більшими: Ad — від 0,1 до 16,7 нг/мл (середні значення 3,4 ± 1,0 нг/мл) і Leр — від 2,9 до 88,4 нг/мл (середні значення 26,8 ± 3,5 нг/мл).

Виявлено зв’язок між вмістом гормонів жирової тканини у СПК досліджених пацієнток та показником ІМТ (табл. 1).

Таблиця 1. Рівень гормонів жирової тканини у СПК хворих на РМЗ та РЕ залежно від ІМТ
Показник
(M ± m)
Групи хворих
РМЗ (n = 35)РЕ (n = 34)
Маса тіла
у межах норми
Зайва маса тіла та ожиріння І ступеняожиріння
ІІ–ІІІ ступеня
маса тіла у межах нормиожиріння
ІІ ступеня
ожиріння
ІІІ–IV ступеня
ІМТ, кг/м223,4 ± 2,727,2 ± 2,635,1 ± 2,822,6 ± 2,333,5 ± 3,640,9 ± 3,8
Ad, нг/мл14,3 ± 2,25,2 ± 1,66,1 ± 2,06,8 ± 1,73,0 ± 0,71,8 ± 0,7#
Leр, нг/мл10,9 ± 1,932,2 ± 3,5##, *52,0 ± 4,2##, **7,0 ± 1,929,7 ± 2,5##41,4 ± 3,6##, **
Ad/Leр1,300,200,101,000,100,04

#Значення, нижчі за референтні для жінок відповідного віку з масою тіла у межах норми; ##значення, вищі за референтні для жінок з масою тіла у межах норми; *р < 0,05, **р < 0,01 порівняно з показниками відповідних груп хворих з масою тіла у межах норми.

Встановлено, що порівняно з показниками у хворих з нормальною масою тіла концентрація Ad знижувалася у хворих на РМЗ із зайвою масою тіла/ожирінням І ступеня або ожирінням ІІ–ІІІ ступеня відповідно до 5,2 ± 1,6 та 6,1 ± 2,0 нг/мл; у хворих на РЕ — до 3,0 ± 1,7 та 1,8 ± 0,7 нг/мл. Вміст Leр змінювався у протилежному напрямку: у хворих на РМЗ та РЕ з нормальною масою тіла дорівнював відповідно 10,9 ± 1,9 та 7,0 ± 1,9 нг/мл; у хворих на РМЗ із зайвою масою тіла/ожирінням І ступеня та ожирінням ІІ–ІІІ ступеня — відповідно 32,2 ± 3,5 та 52,0 ± 4,2 нг/мл; у хворих на РЕ з ожирінням ІІ та ІІІ–ІV ступеня — відповідно 29,7 ± 2,5 та 41,4 ± 3,6 нг/мл.

Співвідношення Ad/Leр у СПК хворих на РМЗ та РЕ з нормальною масою тіла становило відповідно 1,30 та 1,00, що майже не відрізнялося від аналогічного показника у контролі. На відміну від цього, в усіх групах у хворих із ожирінням співвідношення Ad/Leр знижувалося у декілька разів, особливо у пацієнток з РЕ і ожирінням ІІІ–ІV ступеня.

При проведенні кореляційного аналізу визначено, що у хворих на РМЗ та РЕ без ожиріння між ІМТ та концентрацією Leр у СПК спостерігався сильний (r = 0,81, р < 0,05) та помірний (r = 0,61, р < 0,05) зв’язок, а у хворих з ожирінням цей показник знижувався до слабкого (r = 0,33 та r = 0,42 відповідно). Разом з цим кореляційні зв’язки між Ad та ІМТ були відсутні (табл. 2).

Таблиця 2. Визначення кореляційних зв’язків між рівнем гормонів жирової тканини у СПК та ІМТ хворих на РМЗ та РЕ
Групи порівнянняГрупи обстежених хворих
РМЗ (n=35)РЕ (n=34)
Маса тіла
у межах норми
Зайва маса тіла та ожиріння І ступеняОжиріння
ІІ–ІІІ ступеня
Маса тіла
у межах норми
Ожиріння
ІІ ступеня
Ожиріння
ІІІ–IV ступеня
ІМТ, кг/м223,2 ± 2,727,2 ± 2,635,1 ± 2,822,6 ± 2,333,5 ± 3,640,9 ± 3,8
Leр/ІМТ0,810,900,330,610,530,42
Ad/ІМТ0,270,20–0,100,160,250,00

Відсутні або слабкі кореляційні зв’язки між ІМТ та вмістом Ad і Leр у СПК хворих, напевно, свідчать про порушення балансу гормонів жирової тканини в організмі.

Враховуючи дані літератури, згідно з якими ще однією зі складових МС є АГ, ми провели зіставлення рівня гормонів жирової тканини у досліджених хворих із наявністю гіпертонічного захворювання. Виявилося, що гіпертонічна хвороба була у 7 (23,3%) хворих на РМЗ і у 18 (52,9%) хворих на РЕ.

Встановлено, що у групі хворих на РЕ з АГ концентрація Leр у СПК була у 1,4 раза вищою (35,3 ± 3,6 нг/мл), ніж у групі хворих з нормальним артеріальним тиском (АТ) (25,0 ± 3,3 нг/мл) при майже однаковому рівні Ad (відповідно 2,4 ± 1,1 і 2,7 ± 1,3 нг/мл). При цьому середні значення ІМТ у хворих без АГ становили 32,2 ± 3,7 кг/м2, що відповідає ожирінню ІІ ступеня, а у хворих з АГ ІМТ сягав 36,5 ± 3,6 кг/м2 (ожиріння ІІІ ступеня) (рисунок).

Рисунок. Концентрація Ad та Leр у СПК хворих на РЕ з низьким або високим АТ

Про наявність гіперлептинемії у хворих на РЕ з гіпертензією свідчить значно нижче (в 1,4 раза) значення співвідношення Ad/Leр у СПК (0,07) порівняно з таким показником у хворих на РЕ з нормальним АТ (0,1).

Для виявлення зв’язку між вмістом гормонів жирової тканини у СПК хворих на РМЗ та РЕ та наявністю двох ознак МС — ожиріння і гіпертензії — нами проведено порівняльне дослідження, в якому концентрація Ad і Leр у СПК хворих була зіставлена з ІМТ і АТ у межах норми і з надмірною масою тіла та гіпертен­зією (табл. 3).

Таблиця 3. Вміст Lp і Ad (нг/мл) у СПК хворих на РМЗ та РЕ залежно від ІМТ і АТ
ГрупиІМТ, кг/м2АТВік, роківLeрAdAd/Leр
Контроль (n = 13)26,1 ± 1,4< 130/7044,9 ± 2,612,9 ± 2,714,3 ± 2,91,10
РМЗ(n = 7)(n = 7)< 26,0≥ 31,0< 130/70≥ 140/8053,6 ± 6,065,4 ± 5,79,7 ± 3,544,5 ± 5,9##, *10,5 ± 3,76,7 ± 3,01,100,15
РЕ(n = 6)(n = 11)< 26,0≥ 31,0< 130/70≥ 140/8051,2 ± 6,456,2 ± 4,710,6 ± 3,945,6 ± 4,7##, *1,2 ± 0,4#1,7 ± 0,9#0,400,04

#Значення, нижчі за референтні для жінок відповідного віку і з масою тіла у межах норми; ##значення, вищі за референтні для жінок з масою тіла у межах норми; *р < 0,05 — порівняно з показниками відповідних груп хворих з ІМТ і АТ у межах норми.

З’ясувалося, що концентрація Leр у СПК хворих на РМЗ і РЕ з ожирінням і АГ значно перевищує цей показник порівняно з референтною нормою, а також у 4,6 і 4,3 раза відповідно порівняно зі значеннями у пацієнток без ожиріння і з нормальним АТ. На відміну від цього, вміст Ad у СПК хворих на РМЗ (незалежно від маси тіла та наявності АГ) перебуває у межах норми, а у хворих на РЕ — нижче значень референтної норми. При цьому співвідношення Ad/Leр у СПК хворих на РМЗ та РЕ з ожирінням і АГ значно (відповідно у 7,3 та 10,0 раза) нижче, ніж у хворих без ожиріння і АГ.

При проведенні порівняльного дослідження концентрації гормонів жирової тканини у СПК хворих на РМЗ та РЕ з молекулярною та морфологічною характеристикою пухлин встановлено, що концентрація Ad знижувалася, а Leр — підвищувалася у хворих на РМЗ із пухлинами базального молекулярного підтипу, з високопроліферативними і G3-пухлинами порівняно з аналогічними показниками хворих з пухлинами люмінального А підтипу, низькопроліферативними і G2-пухлинами (табл. 4).

Таблиця 4. Концентрація гормонів жирової тканини (нг/мл) в СПК хворих на РМЗ та РЕ з різною молекулярною та морфологічною характеристикою пухлин
Досліджені параметриAd (норма min–max: 2,0–24,1)Leр (норма min–max: 0,5–13,8)Ad/Leр
Контроль14,3 ± 2,812,9 ± 2,31,10
РМЗ
Молекулярний підтип
люмінальний А5,8 ± 1,133,9 ± 3,30,17
базальний2,1 ± 0,839,3 ± 3,80,05
Ступінь диференціювання пухлини
G27,6 ± 1,630,5 ± 2,90,30
G34,9 ± 3,458,6 ± 9,00,08
Кі-67
< Ме5,7 ± 1,727,8 ± 2,30,30
> Ме4,8 ± 1,229,6 ± 2,60,16
РЕ
Ступінь диференціювання ухлини
G16,6 ± 2,127,0 ± 2,80,24
G21,9 ± 0,327,7 ± 2,00,07
G31,6 ± 0,325,8 ± 1,70,06
Глибина інвазії пухлини в міометрій
< ½3,3 ± 1,325,4 ± 3,10,13
> ½2,1 ± 0,827,4 ± 3,70,08

У СПК хворих на РЕ вміст Ad знижувався залежно від ступеня диференціювання новоутворень — у напрямку від G1- до G3-пухлин, становивши відповідно 6,6 ± 2,1; 1,9 ± 0,3 і 1,6 ± 0,3 нг/мл при майже однаково високій концентрації Leр (відповідно 27,0 ± 2,8; 27,7 ± 2,0 і 25,8 ± 1,7 нг/мл). Аналогічна картина відмічалася і при визначенні концентрації гормонів жирової тканини у СПК хворих на РЕ залежно від глибини інвазії пухлини у міометрій. У хворих з глибокою інвазією показники вмісту Ad мали тенденцію до зниження (2,1 ± 0,8 нг/мл), а Leр — до підвищення (27,4 ± 3,7 нг/мл) порівняно з такими показниками у хворих з інвазією пухлини у міометрій < ½ (відповідно 3,3 ± 1,3 та 25,4 ± 3,1 нг/мл).

Зіставлення рівня співвідношення Ad/Leр у СПК хворих із молекулярним фенотипом та морфологічними параметрами новоутворень показало, що у хворих на РМЗ із пухлинами базального підтипу цей показник був у 3,4 раза нижчим, ніж у хворих з пухлинами люмінального А підтипу; у G3-пухлинах — у 3,7 раза нижче, ніж у G2-пухлинах.

У хворих на РЕ співвідношення Ad/Leр знижувалося у напрямку від G1-, G2- до G3-пухлин (відповідно від 0,24; 0,07 до 0,06) і при глибокій інвазії порівняно з показником у хворих на РЕ з інвазією пухлини у міометрій < ½.

Підсумовуючи, необхідно зазначити, що, за даними Національного канцер-реєстру, серед гормонозалежних пухлин в Україні найпоширенішими серед жінок залишаються РМЗ і РЕ, що є не тільки медичною, але й соціальною проблемою, оскільки велика частина таких хворих є працездатного віку [13]. На думку низки авторів, приріст захворюваності на ці форми раку пов’язаний зі збільшенням в популяції генетичного навантаження і погіршенням екологічної ситуації [14, 15]. В останні роки підвищення захворюваності на РМЗ і РЕ значною мірою пов’язують з ожирінням і діабетом 2-го типу [4–6]. Показано, що при кожному підвищенні ІМТ на 5 кг/м2 ризик виникнення РЕ зростає до 60%. Жінки з ІМТ ≥ 30 кг/м2 мають 3-кратний загальний ризик захворювання на РЕ порівняно з жінками без ожиріння (ІМТ < 25,0); підвищення до 8-кратного ризику виникнення РЕ відмічають при ІМТ ≥ 40,0 [16]. Причому деякі автори повідом­ляють про «тканиноспецифічність» такого зв’язку. Зокрема, якщо ожиріння є фактором, який підвищує ймовірність виникнення як РМЗ, так і РЕ, то наявність цукрового діабету 2-го типу підвищує ризик РЕ і меншою мірою впливає на розвиток РМЗ [17].

Можна припустити, що зростання злоякісності новоутворень молочної залози та ендометрія зумовлено саме підвищенням у СПК хворих концентрації Leр і зниженням рівня Ad. Останній відіграє детермінуючу роль у забезпеченні енергетичного та метаболічного гомеостазу в організмі людини за рахунок унікального поєднання притаманних йому плейотропних ефектів (антиатерогенних, антизапальних, інсуліносенсибілізуючих та антионкогенних) [18]. Ad може чинити протипухлинну дію за рахунок зниження проліферації й неоангіогенезу пухлини та індукції апоптозу, позитивно регулюючи активність білків-супресорів р53 і р21WAF1/CIP1 [9].

На відміну від цього, функціонування Leр в організмі напряму залежить від його кількості. У нормі Leр, взаємодіючи зі своїм рецептором (LeрR/Ob-R) у гіпоталамусі, активує обмін речовин, тонус симпатичної нервової системи, функцію щитоподібної залози, синтез статевих гормонів і гормонів росту, посилює імунну відповідь, активуючи LeрR на Т-клітинах, підвищує чутливість до інсуліну і інгібує відчуття голоду [19]. Проте при ожирінні виникає компенсаторна резистентність гіпоталамусу до дії Leр, що за механізмом оберненого зв’язку призводить до гіперлептинемії, яка зумовлює розвиток інсулінорезистентності і АГ. Відомо, що цей багатофункціональний гормон з активністю цитокінів регулює найважливіші сигнальні шляхи і може індукувати клітинну проліферацію, інвазію, ангіогенез і пухлинний ріст. Leр бере участь в індукції хронічних запальних процесів, аутоімунних патологій, діабету 2-го типу і раку. Тому підвищений рівень Leр в крові розглядається як фактор ризику виникнення злоякісних новоутворень різного генезу, у тому числі РМЗ і РЕ [10].

Слід зазначити, що, крім Leр, жирова тканина є джерелом естрогенів, які синтезуються з андро­стендіону через конверсію ароматази. Показано існування позитивного зв’язку між рівнем Leр в СПК і підвищеними значеннями естрогенового рецептора (ERα) у пацієнтів із РМЗ, оскільки Leр здатний транскрипційно активувати ERα через MAPК-шлях, навіть за відсутності його природного ліганду, відтворюючи класичні ERα і прогестеронові рецептори (РR). При цьому визначено, що у злоякісних клітинних лініях і клітинах РМЗ може відбуватися коекспресія ERα і LeрR [20].

У наших попередніх дослідженнях встановлено, що у хворих на РЕ з ожирінням ІІІ–ІV ступеня відмічалося як підвищення рівня естрадіолу у СПК [21], так і збільшення кількості ERα і РR (неопубліковані дані), порівняно з цими показниками у хворих, які мали нормальну масу тіла. Водночас у лімфоцитах периферичної крові і пухлинних клітинах хворих на РЕ з ожирінням (ІМТ > 34,1 кг/м2) було визначено значно вищий рівень пошкодженої ДНК, ніж у пацієнток без ожиріння [22]. Показано, що лімфоцити хворих на РЕ з ожирінням характеризуються підвищеною чутливістю до генотоксичної дії 4-гідроксіестрадіолу (4OHE2) і зниженою ефективністю репарації 4OHE2-індукованих пошкоджень [23]. Тобто однією з причин високого рівня естрадіолу у периферичній крові хворих з надмірною масою тіла є його позагонадний синтез у пухлині і навколишній тканині (у тому числі жировій). Саме Leр сприяє синтезу естрадіолу в жировій тканині і його перетворенню у ДНК-пошкоджувальні деривати [17, 20].

На особливу увагу заслуговує саме співвідношення вмісту досліджених гормонів, оскільки встановлено обернений зв’язок між показником співвідношення Ad/Leр у СПК і ступенем злоякісності новоутворень молочної залози та ендометрія. Найнижчі показники співвідношення Ad/Leр виявлено у РМЗ базального підтипу, у низькодиференційованих пухлинах молочної залози та ендометрія, а також пухлинах ендометрія, що глибоко інвазували міометрій.

Отримані нами результати узгоджуються з низкою публікацій, в яких показано, що підвищення концентрації Leр при ожирінні відіграє важливу роль у модуляції молекулярного фенотипу злоякісних новоутворень різного генезу [10, 11]. Тому виявлені особливості вмісту Leр і Ad у СПК хворих на РМЗ і РЕ можуть виявитися корисними при вирішенні питання про вибір найбільш адекватного варіанта терапії для хворих цієї категорії [19]. У багатьох випадках для більш повного розуміння природи злоякісного процесу необхідно враховувати дію залучених у нього модифікуючих факторів.

ВИСНОВКИ

  1. Встановлено, що ожиріння і АГ у хворих на РМЗ і РЕ супроводжуються значним підвищенням концентрації Leр і зниженням концентрації Ad у СПК.
  2. Визначено, що зниження співвідношення Ad і Leр у СПК хворих на РМЗ асоціюється з базальним молекулярним підтипом і такими ознаками агресивності пухлинного процесу, як низький ступінь диференціювання, високий проліферативний потенціал; а у хворих на РЕ — низький ступінь диференціювання та глибока інвазія пухлини у міометрій.
  3. Проведене дослідження показало, що МС може детермінувати біологічні особливості гормонозалежних пухлин жіночої репродуктивної системи.

Робота виконана у рамках наукової програми 01170U2034 «Молекулярно-біологічні фактори гетерогенності злоякісних клітин та варіабельність клінічного перебігу гормонозалежних пухлин» за підтримки відділення біохімії, фізіології і молекулярної біології Національної академії наук України.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

  • 1. Kim JY, van de Wall E, Laplante M, et al. Obesity-associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue. J Clin Invest 2007: 117: 2621–37.
  • 4. Baranova AB. Genetics of adipokines: secretory imbalance of adipose tissue as the basis of the metabolic syndrome. Genetics 2008; 44 (10): 1338–55 (in Russian).
  • 7. Laktionov KP, Nikolaenko LO, Berishvili AI. Metabolic syndrome and cancer of the reproductive organs (review). Gynecology 2014; (2): 56–8 (in Russian).
  • 9. Kazan M, Karalti I. The association between obesity and cancer. Endocrinol Metab Syndr 2015; 4 (4): DOI: 10.4172/2161–1017.1000196.
  • 10. Hosono S, Matsuo K, Hirose K, et al. Weight gain during adulthood and body weight at age 20 are associated with the risk of endometrial cancer in Japanese women. J Epidemiol 2011; 21 (6): 466–73.
  • 12. Ferrini K, Ghelfi F, Mannucci R, TittceL. Lifestyleр, nutrition and breast cancer: facts and presumptions for comsideration. Ecancermedicalscience 2015; 23 (9): 557. https://doi.org/10.3332/ecancer.2015.557.
  • 14. Jang Y, Dong J, Sun K, et al. Obesity and incidence of lung cancer: a meta-analysis. Cancer 2013; 132: 1162–9.
  • 15. Bykov AT, Shaposhnikov AV, Malyarenko TN. Оbesity as a risk factor for cancer. Medical case 2017; 6 (58): 4–10 (in Russian).
  • 18. Lang K, Ratke J. Leрptin and adiponectin: new players in the field of tumor cell and leukocyte migration. BMC 2009. https://doi.org/10.1186/1478–811X-7–27.
  • 21. Lushnikova AA, Balbutsky AV, Ponkratova DA, Kazubs­kaya TP. The features of leptin and its receptor expression in metastatic cutaneous melanoma. Advances Mol Oncol 2015; 2: 63–7 (in Russian).
  • 25. Liu L, Wang L, Zheng J, Tang G. Leрptin promotes human endometrial carcinoma cell proliferation by enhancing aromatase (P450arom) expression and estradiol formation. E J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013; 170 (1): 198–201.
  • 29. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH. WHO classification of tumours of the femaLeр reproductive organs (IARC WHO Classification of tumours). 4th Ed: IARC 2014. 307 p.
  • 31. Cancer in Ukraine 2016–2017. Morbidity, Mortality, Indi­cators of the Oncology Service Activity. Bull Natl Cancer Regis­ter Ukr. Kyiv, 2018; 19: 136 p. (in Ukrainian).
  • 32. Weiderpass E, Labrèche F. Malignant tumors of the female reproductive system. Saf Health Work 2012; 3 (3): 166–80.
  • 33. Olden K, White SL. Health-related disparities: influence of environmental factors. Med Clin North Am 2005; 89 (4): 721–38.
  • 34. Painter JN, O’Mara TA, Marquart L, et al. Genetic risk score Mendelian randomization shows obesity measured as body mass index, but not waist: hip ratio, is causal for endometrial cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25 (11): 1503–10.
  • 37. Berstein LM, Tsyrlina EV, Vasiliev DA, Malek AV. Oncoendocrinology: interim results and new challenges. Problems Oncol 2016; 62 (2): 227–33 (in Russian).
  • 39. VanSaun MN. Molecular pathways: adiponectin and leptin signaling in cancer. Clin Cancer Res 2013; 19 (8); 1926–32.
  • 45. Candelaria PV, Rampoldi A, Harbuzariu A, Gonzalez-­Perez RR. Leptin signaling and cancer chemoresistance: Perspectives. World J Clin Oncol 2017; 8 (2): 106–19.
  • 49. Anido S, Barone I, Giordano C, et al. The multifaceted mechanism of leptin signaling within tumor microenvironment in driving breast cancer growth and progression. Front Oncol 2014; 4: 340. doi 103389/fonc.2014.00340.
  • 52. Nesinа IP, Iurchenko NP, Brieieva OV, et al. Serum steroid hormone levels in endometrial cancer patients with different menstrual functionand indicators of genomic instability. Оncology 2016, 18 (3): 210–5 (in Ukrainian).
  • 56. Buchynska LG, Brieieva OV, Iurchenko NP, et al. DNA damage in tumor cells and peripheral blood lymphocytes of endometrial cancer patients assessed by the comet assay. Exp Oncol 2017; 39 (4): 299–303.
  • 57. Buchynska LG, Brieieva OV. Sensitivity to 4-hydroxyestradiol and DNA repair efficiency in peripheral blood lymphocytes of endometrial cancer patients. Exp Oncol 2018, 40 (1): 68–72.

Адреса для листування:
Несіна І.П.
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
Інститут експериментальної патології,
онкології і радіобіології
ім. Р.Є. Кавецького НАН України
E-mail: laboncogen@gmail.com

Одержано: 11.02.2019


Без коментарів » Додати коментар