РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОИ ТЕРМОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С САРКОМОЙ МЯГКИХ ТКАНЕЙ, ПОДВЕРГШИХСЯ И НЕПОДВЕРГШИХСЯ ОПЕРАТИВНОМУ ВМЕШАТЕЛЬСТВУ

ВВЕДЕНИЕ

Саркома мягких тканей (СМТ), диагностируемая сравнительно редко, составляет 0,2–2,6% всех злокачественных новообразований [1, 2]. К этой группе опухолей относятся злокачественные мезенхимальные опухоли и нейроэктодермальные новообразования из периферической нервной системы. По данным различных авторов, частота локальных рецидивов после хирургического лечения больных с СМТ составляет от 41 до 90% [3, 6, 7]. При этом у 80% больных рецидивы выявляют в течение 2 лет после проведения основного лечения. 5-летняя выживаемость больных с местно-распространенными формами СМТ после химиотерапии (ХТ) с использованием различных цитостатиков не превышает 8% [4]. Поэтому общепринятым является комбинированное лечение, включающее, кроме хирургического вмешательства, лучевую терапию (ЛТ) и ХТ [15]. Однако при местно-распространенных больших по объему опухолях, а также при рецидивах возможности общепринятых вариантов предоперационной ЛТ и ХТ в целом оказываются весьма ограниченными из-за радиои химиорезистентности этих опухолей. Кроме того, сравнение данных различных вариантов лечения (операция, операция + ЛТ, операция + ХТ, операция + ЛТ + ХТ), проведенных Т. Ueda и соавторами [15] у 163 больных с СМТ, свидетельствует, что 5-летняя общая и безметастатическая выживаемость больных почти не зависят от использованного способа лечения и составляют 53,6–63,6 и 36,8–68,4% соответственно. Значимое различие определяли только по критерию выживаемость «без болезни» между группами больных, подвергшихся только операции (8,2%), при «операции + ЛТ» (18,6%), с одной стороны, и группами «операция + ХТ» (46,7%; р < 0,01) или

«операция + ЛТ + ХТ» (40,1%; р < 0,01) — с другой. Анализ представленных данных свидетельствует, что вклад ЛТ в эффективность использованных видов лечения был незначимым и в лучшем случае не превышал 10%.

За последние годы проведено большое количество исследований, результаты которых подтверждают возможность существенного усиления повреждающего действия ЛТ и ХТ на различные опухоли, в том числе и на СМТ, с помощью локальной гипертермии (ЛГТ) [5, 11, 13, 16].

Цель исследования — оценка непосредственных и ближайших результатов проведения термолучевой терапии (ТЛТ) в комбинации c ХТ у пациентов с СМТ, отказавшихся от операции или с противопоказаниями к этому виду лечения.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комбинированное лечение с использованием ТЛТ проведено 36 больным с СМТ различной гистоструктуры, локализации и распространенности опухолевого процесса. По гистологической структуре СМТ больные были распределены следующим образом: злокачественная фиброзная гистиоцитома (ЗФГ) – 11, синовиальная саркома — 7, рабдомиосаркома — 4, липосаркома — 3, светлоклеточная саркома сухожилий и апоневрозов — 2, злокачественная шваннома и ангиолеймиосаркома — по 2, примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО), злокачественная фиброксантома, хондромиксоидная саркома, остеосаркома и фибросаркома — по 1. Средний возраст больных — 32 года (15–68 лет), количество женщин составило 61%, мужчин — 39% (табл. 1)

Таблица 1

Распределение больных СМТ по полу и возрасту

Распределение больных по локализации СМТ и стадиям заболевания приведено в табл. 2. У большинства (47,2%) больных определен опухолевый процесс III стадии или рецидивы (33,3%). Наиболее частая локализация СМТ — нижние конечности. При этом из 24 первичных пациентов у 23 распространенность опухолевого процесса соответствовала T2b. Локализованная форма СМТ диагностирована у 29 (80,5%), отдаленные метастазы — у 7 (19,4%), в том числе у 4 (11%) пациентов — в легких. Из 12 больных с рецидивами СМТ 5 были с первым рецидивом, 3 — со вторым, 1 — с третьим, 2 — с четвертым и 1 — с шестым рецидивом. У 30 пациентов определяли выраженный болевой синдром в области опухоли. Степень злокачественности опухоли (G) у больных оценивали по гистологической методике L. Guillou и соавторов [9]. У 1 (4%) больного установлена G1, у 4 (17%) — G2 и у 19 (79%) — G3.

Таблица 2

Распределение больных по локализации и стадиям СМТ

Схема лечения больных с СМТ(рисунок) быласледующей: после одного цикла неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) (цисплатин — 100 мг/м2 поверхности тела и доксорубицин — 30 мг/м2) по истечении 2–3 сут проводили ЛТ с ЛГТ. ЛТ проводили в

гиперфракционированном режиме (3 Гр 2 раза в день с интервалом 4 ч 3 раза в неделю, СОД 36 Гр). ЛГТ сочетали с ЛТ перед 2-й фракцией на 3-й день облучения. Радиочастотную ЛГТ проводили с помощью емкостных или индуктивных аппликаторов на установках «Супертерм-ЭП-40» (40,68 МГц) или «Яхта-5» (40,68 МГц) соответственно, СВЧ-ЛГТ — контактных наружных аппликаторов на установке «Яхта-3» (915 МГц). Температуру в опухоли контролировали 2–3-элементными оптико-волоконными термодатчиками: в центре опухоли — 42–44 °С, на периферии до 40–41,5 °С. Продолжительность воздействия от 40 до 90 мин. После завершения ТЛТ больным, которым было показано оперативное лечение, вновь проводили 1 курс ПХТ (цисплатин — 100 мг/м2 и доксорубицин — 30 мг/м2). Операцию (с или без интраоперационной ЛТ(ИОЛТ)) ложа опухоли выполняли в различные сроки (1–4 нед и более) после ТЛТ. Некоторым больным в случае отсрочки операции до ее проведения осуществляли еще 1–2 цикла ПХТ. Больным, не подлежавшим операции, продолжалипроводить ПХТ в течение 6 месс интерваламив 1–1,5 мес, авпоследующем в течение 1 года — с интервалами в 3 мес.

Рисунок. План лечения больных с СМТ

До лечения и в различные сроки после его завершения больным проводили все необходимые клинические и биохимические исследования крови, ультразвуковое исследование, рентгенографию и компьютерную томографию. Результаты лечения оценивали по реакции опухоли через 4 нед и больше, а также по показателям 6- и 12-месячной выживаемости больных. Непосредственную реакцию опухоли на проводимую терапию у неоперированных больных оценивали в течение 1–6 мес после завершения курса ТЛТ согласно методике RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Group), разработанной Р. Therasse и соавторами [14]. При этом осуществляли контроль за ответом опухоли по одному из наибольших ее диаметров. При 100% рассасывании СМТ реакцию опухоли оценивали как полную регрессию (ПР), при уменьшении измеряемого размера на 30% и более — как частичную регрессию (ЧР), при уменьшении размера менее чем на 30% или увеличении менее чем на 20% — как стабилизацию (Ст) и при продолжающемся увеличении размера более чем на 20% — как прогрессирование (Пр) заболевания. Степень лечебного патоморфоза опухоли оценивали по методикам [8, 10], согласно которым I степень — некроз опухолевых клеток (ОК) отмечают менее чем в 10%; II — некроз в 10–50% ОК; III — менее 10% живых ОК; IV — живые ОК отсутствуют. Общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость больных рассчитывали по методу E.L. Kaplan, P. Meier [12]. Точка отсчета выживаемости больных — время окончания курса ТЛТ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

После завершения первого этапа лечения 30 пациентов с болевым синдромом последний полностью исчез у 13 (43,3%), выраженность его значительно уменьшилась у 16 (53,3%) и осталась без изменений у 1 (3,4%). Лучевые реакции кожи развивались сразу после завершения ТЛТ у 32 (89%) из 36 больных: у 29 (80,6%) — в виде пигментации, у 2 (5,6%) – эритемы с сухим эпидермитом и у 1 (2,8%) эритема сочеталась с гиперпигментацией. Через 6 мес у 28 (77,8%) больных отмечен выраженный фиброз мягких тканей, у всех пациентов — гиперпигментация кожных покровов в зоне облучения. После завершения курса ТЛТ у 16 (44,4%) из 36 больных удалось выполнить хирургическую операцию, остальным пациентам оперативное вмешательство не было осуществлено в связи с их отказом, наличием тяжелых соматических заболеваний или генерализацией опухолевого процесса.

Непосредственную реакцию опухоли на ТЛТ из-

учали как у неоперированных больных, так и у тех, которым оперативное лечение было проведено через 4 нед и более после ТЛТ. Результаты наблюдения пациентов (16 с первичной опухолью и 9 с рецидивами СМТ) свидетельствуют о том, что ни у одного из них после ТЛТ не наступила ПР (табл. 3). В целом в группе из 25 больных после 1 цикла НПХТ и ТЛТ у 9 (36%) пациентов диагностирована ЧР, у 15 (60%) – Ст и у 1 (4%) — Пр. Частота положительного ответа на лечение первичных и рецидивных опухолей была почти одинаковой. В табл. 4 представлены данные о реакции опухоли у 16 первичных больных (14 из которых операция была противопоказана, 2 оперированы через 4 нед и более после ТЛТ). В течение 1 мес после завершения ТЛТ у 6 (37,5%) больных отмечено ЧР, у 10 (62,5%) – Ст. При этом ЧР была у 2 из 3 больных с ЗФГ и у 2 из 5 — с синовиальной саркомой, у 1 из 2 — со светлоклеточной саркомой и у 1 пациента — с рабдомиосаркомой. У пациентов с другими гистологическими формами СМТ отмечали только Ст. Данные дальнейшего наблюдения больных свидетельствуют о том, что продолжение курса ПХТ после ТЛТ индуцирует дальнейшую регрессию опухоли. В частности, у 2 больных с ЧР и у 3 со Ст в течение еще нескольких месяцев на фоне проводимой ПХТ опухоль продолжала уменьшаться. В результате у 1 больного через 6 мес и еще у 1 через 12 мес наступила ПР, а у 2 — ЧР.

Таблица 3 Непосредственная реакция опухоли на ТЛТ с ХТ

*,**В анализ включены соответственно 2 и 3 больных, прооперированных по истечении 1 мес после ТЛТ.

Таблица 4 Непосредственная реакция опухоли у первичных

неоперированных больных с СМТ

В табл. 5 представлены непосредственные реакции рецидивов опухоли на лечение у 9 больных (6 пациентов были с противопоказаниями к операции, 3 прооперированы через 4 нед и более после ТЛТ). ЧР отмечали у больных с первым рецидивом ЗФГ, рабдомиосаркомы и синовиальной саркомы. Тогда как у больных с 4-м и 6-м рецидивом ЗФГ, 2-м рецидивом фибросаркомы, 3-м рецидивом синовиальной саркомы и 2-м рецидивом липосаркомы реакция опухоли ограничивалась Ст, а в одном случае выявлен Пр (4-й рецидив липосаркомы). Однако при дальнейшем наблюдении в течение 6–12 мес на фоне проводимой ПХТ у некоторых больных опухоли продолжали уменьшаться, в результате чего у 2 пациентов (с первыми рецидивами ЗФГ и рабдомиосаркомы) отмечали ПР, а у 3 больных со Ст — ЧР.

Таблица 5 Непосредственная реакция рецидивной опухоли

у неоперированных больных

Лечебный патоморфоз изучали у 15 из 16 оперированных больных в опухоли, удаленной во время операции (табл. 6). IV степень патоморфоза обнаружена у 3 из 5 больных с ЗФГ, с остеосаркомой мягких тканей и с 1-м и 3-м рецидивом ПНЭО и синовиальной саркомой соответственно. Однако окончательные выводы об эффективности ТЛТ и ПХТ в зависимости от степени лечебного патоморфоза СМТ сделать весьма затруднительно из-за разнообразия гистоструктуры СМТ, уровня нагрева и исходного объема опухоли.

Таблица 6

Лечебный патоморфоз* опухоли

*У больного, оперированного по месту жительства, патоморфоз опухоли после лечения не был определен.

Результаты анализа выживаемости всех неоперированных больных с СМТ свидетельствуют о том, что для 6 мес наблюдения общая выживаемость составила 100,0, безрецидивная — 88,6, без метастазов — 90,0%. Была также проанализирована выживаемость отдельно для больных с первичной опухолью и для пациентов с рецидивами СМТ. Общая выживаемость (1 год наблюдения) у первичных больных составила 91,7%, безрецидивная – 83,3%, без метастазов — 66,6%; у больных с рецидивами СМТ — 100,0; 81,8 и 75,0% соответственно. Следует отметить, что во всех случаях при расчете выживаемости без метастазов из анализа были исключены больные, уже имевшие при поступлении отдаленные метастазы. Данные анализа общей выживаемости 4 больных с СМТ IV стадии свидетельствуют, что медиана выживаемости составила 7,8 мес: у 2 — 3, у 1 — 7 и еще у 1 — 18 мес после завершения курса ТЛТ. Как установлено (см. табл. 3), непосредственные реакции рецидивов опухоли после ТЛТ сравнимы с реакцией первичной опухоли. После ТЛТ годичная безрецидивная выживаемость у первичных больных и пациентов, проходивших лечение по поводу рецидива СМТ, достоверно не различается.

В целом из представленных данных можно заключить, что больные удовлетворительно переносят использованные методики лечения, тяжелые лучевые реакции и повреждения в отдаленные сроки не развиваются. Поздние лучевые изменения кожи и подкожной клетчатки ограничиваются развитием гиперпигментации и фиброзом подкожно-жировой клетчатки.

Комбинированный метод лечения больныхс СМТ с использованием НПХТ и ТЛТ вызывает развитие ЧР опухоли без развития серьезных осложнений со стороны нормальных тканей у ⅓ больных в течение 1 мес, что позволяет проводить пациентам без противопоказания к хирургическому лечению органосохраняющие оперативные вмешательства. У больных, которым противопоказана операция, продолжение курсов ПХТ вызывает дальнейшую регрессию опухоли вплоть до ПР у некоторых пациентов.

Из анализа непосредственных результатов лечения больных с СМТ, а также данных патоморфологических исследований можно предварительно заключить, что наиболее чувствительными к ТЛТ являются следующие (в порядке убывания): ЗФГ, синовиальная, светлоклеточная СМТ и рабдомиосаркома. Незначимые различия между показателями непосредственных результатов лечения, годичной безрецидивной выживаемостью у больных с первичной опухолью и рецидивом позволяют предположить, что ЛГТ, возможно, снимает радиои химиорезистентность опухоли, развившуюся после ранее проведенного лечения. Однако при лечении больных с СМТ одной из нерешенных проблем остается преодоление перегрева подкожно-жировой клетчатки у больных с избыточной массой тела при емкостном УВЧ-нагреве, который не позволяет в большинстве случаев достичь необходимых температурных режимов в опухолевой ткани. Полученные обнадеживающие результаты лечения свидетельствуют о необходимости продолжения дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Даниель-Бек КВ, Колобяков АА. Злокачественные опухоли кожи и мягких тканей. Москва: Медицина, 1979. 210 с.

2. Рахманин ЮА. Лечение больных с локализованной и распространенной формами сарком мягких тканей. Методич рекомендации. Москва, 1996. 16 с.

3. Belal A, Kandil A, Allam A, et al. Malinant ibrous histiocytoma: a retrospective study o 109 cases. m Clin ncol 2002; 25 (1): 16–22.

4. Blay J-Y, van Glabbeke M, Verweij J. dvanced soft-tissue sarcoma: a disease that is potentially curable or a subset o patients trated with chemotherapy. Eur Cancer 2003; 39: 64–9.

5. Dewhirst MW, Poulson JM, Yu D, et al. Relation between p2, 31P manetic resonance spectroscopy parameters and treatment outcome in patients with hih-rade sot tissue sarcomas treated with thermoradiotherapy. Int Rad ncol Biol Phys 2005; 61 (2): 480–91.

6. Eralp Y, Bavbek S, Basaran M, et al. Pronostic actors and survival in late adolescent and adult patients with small round cell tumors. m Clin ncol 2002; 25 (4): 418–24.

7. Farshid G, Pradhan M, Goldblum J, Weiss SW. Leiomyosarcoma o somatic sot tissues: a tumor o vascular oriin with multivariate analysis o outcome in 42 cases. m Sur Pathol 2002; 26 (1): 14–24.

8. Fletcher ChDM, Unni KK, Mertens F. (Eds.) World Health

   ranization Classiication o Tumors. Patholoy and Genetics o Tumors o Sot Tissue and Bone. Lyon: IRS press, 2002: 264–70.

    

    

9. Guillou L, Coindre JM, Bonichon F, et al. Comparative study o the National Cancer Institute and French Federation o Cancer Centers Sarcoma Group radin systems in a population o 410 adult patients with sot tissue sarcoma. Clin ncol 1997; 15: 350–62.

10. Huvos AG. Patholoic assesment o preoperative chemotherapy in osteoenic sarcoma. Limb Salvae in Musculoskeletal ncoloy. Ed. Ennekin WF. Edinbur, London, Melbourne: Churchill Livinstone Inc, 1987: 268–73.

11. Issels RD, Abdel-Rahman S, Wendtner C-M, et al. Neoadjuvant chemotherapy combined with reional hyperthermia (RHT) or locally advanced primary or recurrent hih-risk adult soft-tissue sarcomas (STS) o adults: lon-term results o a phase II study . Eur Cancer 2001; 37: 1599–608.

12. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation rom incomplete observations. mer Stat ss 1958; 53: 457–81.

13. Schlemmer M, Wendtner CM, Issels RD. Iosamide with reional hyperthermia in soft-tissue sarcomas. ncoloy 2003; 65 (Suppl 2): 76–9.

14. Therasse P, Arbuc SG, Eisenhauer EA, et al. New uidelines to еvaluate the response to treatment in solid tumors. Natl Cancer Inst 2000; 92 (3): 205–16.

15. Ueda T, Aozasa K, Tsujimoto M, et al. Multivariate analysis

    or clinical pronostic actors in 163 patients with sot tissue sarcoma. Сancer 1988; 62: 1444–50.

16. Wendtner CM, Abdel-Rahman S, Krych M. Response to neoadjuvant chemotherapy combined with reional hyperthermia predicts lon-term survival or adult patients with retroperitoneal and visceral hih-risk sot tissue sarcomas. Clin ncol 2002; 20 (14): 3156–64.