СТРАТЕГІЯ І ТАКТИКА ОНКОЛОГІЇ В ІСТОРИЧНОМУ АСПЕКТІ
У статті наведено короткий нарис розвитку онкології на підґрунті кардинальних досягнень біологічних і природничих наук. Проаналізовано на молекулярному, клітинному, органному, організму в цілому і популяційному рівнях основні сучасні проблеми онкології , а також перспективи та шляхи їх вирішення.
Поняття «стратегія і тактика» запозичені з військовополітичної лексики. Стосовно наукових досліджень під словом «стратегія» розуміємо фундаментальні дослідження, що визначають розвиток галузі на певний історичний відрізок часу; під «тактикою» в онкології розуміємо практичну діяльність — профілактику, діагностику і лікування. Фундаментальні дослідження та клінічна медицина тісно взаємопов’язані, часто важко провести чітку межу між ними. Онкологія є частиною біології, у ній діють загальнобіологічні закони. Це інтегральна наука, розвитку якої сприяють досягнення фізики, хімії, біології, патофізіології, молекулярної біології, генетики та інших фундаментальних наук. Прикладна онкологія є частиною медичної практики й у значній мірі залежить від рівня розвитку вище зазначених наук. Можливо, розвиток клінічної онкології залежить від рівня теоретичних знань у більшій мірі, ніж в інших галузях медицини. У зв’язку з певним емоційним відношенням частини суспільства до ракових захворювань, швидким зростанням онкологічної захворюваності у світі, онкологія має ще й особливий суспільнополітичний резонанс і тому виходить за межі суто біологічних дисциплін, захоплюючи і соціальногуманітарні проблеми.
Мета огляду — аналіз впливу фундаментальних досліджень на рівень клінічної онкології та визначення її сучасних проблем на різних рівнях: молекулярному, клітинному, органному,цілого організму, а також на популяційному і соціальнополітичному.
На молекулярному рівні сьогодні вивчають протоонкогени, онкогени, пухлинні супресори і мутаторні гени, генетичні та епігеномні зміни у пухлинних клі тинах, порушення у системах їх сигнальних шляхів; тобто механізми виникнення характерних властивостей пухлинних клітин — порушення регуляції клітинного циклу й апоптозу, відсутності реплікативного старіння, генетичної нестабільності. На клітинному рівні — зміни фенотипу та морфогенетичних реакцій при злоякісній трансформації, які зумовлюють «агресивність» пухлинної клітини, порушення її «соціальної поведінки». На органному рівні, що належить до клінічної медицини, вивчають конкретні (у тому числі передракові) зміни у різних органах; основні досягнення та проблеми цього рівня дослідження стосуються діагностики і лікування конкретних захворювань. Рівень цілого організму передбачає вивчення складних
кореляцій, які виникають між регуляторними системами організму (нервовою, ендокринною, імунною) і агресивним мутантом — раковою клітиною; проблему стосунків між організмом і пухлиною традиційно досліджує українська школа онкологів, починаючи з О.О. Богомольця і Р.Є. Кавецького. На популяційному рівні вивчають закономірності поширення раку. Ракові захворювання не однаково розповсюджені у різних популяціях, але існує загальна тенденція до зростання їх кількості. Упродовж ХХ століття рак «виріс» з доволі рідкісного захворювання до одного з найпоширеніших, який щорічно є причиною смерті понад 5 млн людей на земній кулі.
Більшість визначних відкриттів, що стали основою сучасної теорії злоякісних пухлин, були відзначені найвищою нагородою — Нобелівською премією (НП). Онкологія не входить безпосередньо до кола наук і напрямків, за які присуджують цю найпрестижнішу нагороду. Але відкриття у галузі фізики, хімії, низки біологічних наук (теоретичні роботи більше ніж 50 лауреатів НП) — безцінний внесок у побудову сучасної онкології. Завдяки результатам фундаментальних досліджень вдалося створити нову модель злоякісної клітини. Згідно з сучасними уявленнями, пухлинний ріст є дуже своєрідним біологічним феноменом, що спостерігається на усіх рівнях живої природи. Рак можна вважати патологією, пов’язаною з порушенням зберігання, передачі та реалізації інформації, що міститься у ДНК клітини. Теологічна суть цього порушення не до кінця осмислена, у кожному разі його не можна вважати абсолютно патологічним у звичайному розумінні. Пухлинна клі тина виникає з нормальної; це свого роду пристосування до вкрай несприятливих (екстремальних) умов, де перед клітиною постає альтернатива: загинути чи пристосуватися шляхом зміни своїх основних біологічних властивостей. Такі зміни йдуть переважно у напрямку примітивізації біохімічниx процесів, появи «агресивності» клітини щодо своїx сусідів, утрати ряду специфічних ознак i функцій (дедиференціації), порушення механізмів контролю стабільності геному, проліферації і апоптотичної загибелі клітин. НП 1931 p. відзначено дослідження O. Warburg феномена гліколізу в пухлинних клітинах. Сучасне розуміння суті процесу злоякісної трансформації клі тини було б неможливе без відкриття структури i
принципів функціонування ДНК і РНК, здійсненого
Y. Watson,F. Crick і M.G. Wilkins (НП 1962 р.).
Наслідком злоякісної трансформації клітин є утворення принципово нового фенотипу: клітина стає практично «безсмертною», мало контрольованою з боку макроорганізму, здатною до швидкого пристосування до несприятливих впливів, що забезпечує її селективну перевагу порівняно з нормальними клітинами. Таким чином, рак — клітинна проблема. Але за своїм значенням ця проблема далеко виходить за межі цитології.
Підсумовуючи здобутки онкологічної науки за минулестоліття, необхідно зупинитись на наступних фактах. Насамперед, на розв’язанні питання про етіологію раку. Мистверджуємо, що рак є поліетіологічним захворюванням, яке може бути викликане хімічними, фізичними та біологічними чинниками. Канцерогенні фактори умовно поділяють на ініціатори i промотори, тобтонатакі, що є обов’язковими й умовними чинниками i діють на різних етапах малігнізації клітини. Першемісце за розповсюдженістю займають xiмiчнi канцерогени; вивчено понад 2000 речовин, що мають канцерогенні властивості. Важливе мicцe займають фізичні канцерогени: іонізувальне випромінення, ультрафіолетова радіація. Не можна не згадати НП 1946 р., яку отримав
G.Y. Muller за відкриття мутагенності рентгенівського опромінення. Посилення радіаційного впливу на організм пов’язане з наслідками науковотехнічної революції: зменшення озонового шару атмосфери посилило ультрафіолетове опромінення, що призвело до підвищення частоти пухлин шкіри. Наслідки ядерних вибухів, аварій на АЕС, неякісне захоронення «відпрацьованих» ізотопів збільшили потрапляння в організм радіонуклідів, що спричиняє підвищення частоти гематологічних захворювань, раку щитовидної залози, інших солідних пухлин. Цікава роль біологічних канцерогенів. Початок i середина XX ст. пов’язані з інтенсивним вивченням онкогенних вірусів (роботи лауреата НП 1966 р. P. Rous). За розкриття механізмів дії РНКвмісних онкогенних вipyciв R. Dulbecco, Н. Temin i D. Baltimoreотрималив 1975 p. НП. На сьогодніутварин виявлено декілька десятків пухлин, які викликають віруси (ДНКі РНКвмісні). У людини результати вивчення етіологічної ролі вipyciв значно скромніші. Внаслідок створення концепції вірусної етіології раку отримані цікаві результати, важливі для розуміння загальних механізмів реалізації дії хімічних, фізичних та біологічних канцерогенів. За допомогою методів молекулярної біології було знайдено трансформуючі гени (онкогени) у пухлиннихвipycax. Зацевідкриттяу 1989 р.
J.M. Bishop та Н.Е. Varmus отримали НП. У подальшому було виявлено подібні гени у складі клітинного геному (у нормальних клітинах вони називаються протоонкогенами), показано тотожність багатьох вірусних і клітинних онкогенів, можливість активації протоонкогенів у онкогени хімічними канцерогенами прямої дії. Було доведено, що продукти цих генів (онкобілки) можуть функціонувати як ростові фактори та рецептори останніх, як фактори транскрипції, негативні регу
лятори апоптозу, а також брати участь у системах передачі сигналів у клітині. Онкобілки локалізуються у piзних частинах клітини й експресуються на різних cтaдiяx клітинного циклу. Мітогенні фактори (фактори росту, пептиди, стероїдні гормони, цитокіни) зв’язуються із cпeцифiчнимирецепторамиклітинноїмембрани. Таке зв’язування розпочинає шлях специфічного сигналу через цитоплазму до ядра. За дослідження факторів росту
R. LeviMontalcinii S. Cohenотримали НПу 1986 р. Для трансформації нормальної клітини у злоякісну потрібно, щоб відбулася якісна зміна онкогену (онкобілку), або щоб онкоген почав продукувати свій білок у надмірній кількості й у невідповідний час. У клітині виявлено багато «німих» генів, які можуть спричинити ракове переродження, якщо їx «примусити» функціонувати. Результати досліджень останніх років свідчать, що для того, щоб «запустити» канцерогенез, потрібнa активація різних онкогенів у клітині. Ці дані добре узгоджуються з концепцією ініціаціїпромоції ібагатостадійності канцерогенезу.
Важливу роль у становленні теоретичної онкології відіграли дослідження з імунології, а саме встановлення ролі фагоцитозу і створення клітинної теорії імунітету (І.І. Мечніков, НП 1908 р.), відкриття імунної толерантності (F.M. Burnet, P.B. Medawar, НП I960 р.) і подвійного розпізнавання — природної функції молекул головного комплексу гістосумісності (P. Doherty, R. Zinkernagel, НП 1996 р.). Найважливі ша проблема, що вирішується на цьому piвні, — розпізнання організмом пухлинних клітин як чужорідних, без якого неможлива імунна реакція, спрямована на їх знищення. У середині століття великого розвитку набула онкоімунологія, i здавалося, що саме імунологічний підхід дозволить вирішити багато практичних питань, пов’язаних з діагностикою та лікуванням раку. На жаль, реалії життя виявилися значно складнішими i шлях онкоімунології до клінічної практики був досить довгим, оскільки у більшості випадків ракові клітини успішно маскуються під нормальні й уникають імунологічного контролю.
Таким чином, можна вважати, що XX століття в основному вирішило питання причини виникнення раку i значно прояснило механізми перетворення нормальних клітин у злоякісно траснформовані. Було встановлено, щo пухлинний процес — стадійний i довготривалий, який в ідiніціації молекулярних змін у ДНКклітини до смерті організму може тривати десятиліття.
Питання стосунків організму i пухлини вирішено не повною мірою. Але зібраний матеріал свідчить, що протипухлинна стійкість організму визначається різноманітними механізмами, що здійснюються на вcix рівнях. У сукупності цi механізми складають єдину iєpapxiчнy захисну систему, діяльність якої інтегрується нервовою й ендокринною системами. Механізми антиканцерогенезу вмикаються ще перед здійсненням злоякісної трансформації клітини. Вони скеровані на дезактивацію хімічних канцерогенів, активацію репаративних процесів на piвнi геному, на елімінацію епі геномних пошкоджень. Антиоксиданти можуть по
переджувати перетворення первинних хімічних канцерогенів на їx активну кінцеву форму. Пошкоджені ділянки ДНК можуть відновитися завдяки системам репарації, що ліквідує наслідки канцерогенних (генотоксичних) впливів. Промоція клітин частково контролюється антиростовими факторами — хейлонами, інтерфероном, деякими компонентами кінінової, зсі даючої і протизсідаючої систем крові. Навітьужездійснена трансформація клітини не завжди незворотня. Існують дані, що на клітинному рівні можливі переходи між злоякісним і доброякісним варіантами росту. Усі приведені теоретичні досягнення у більшій чи меншій мірі втілені в онкологічну практику.
Вивчення розповсюдженості ракових захворювань у різних країнах і регіонах дає цінний матеріал для пізнання їх причин і побудови раціональної профілактики. За результатами епідеміологічних дослідження виявлено зв’язок деяких форм раку людини з вірусними інфекціями (лімфома Беркітта — вірус ЕпштейнаБарр, рак шийки матки — високоонкогенні віруси папілом, первинний рак печінки — вірус гепатиту В, Тклітинний лейкоз дорослих— HTLV1). Важливідані епідеміологічних досліджень пов’язанізвивченнямролі проникаючої радіації. Такі дослідження були широко проведені в Японії, де вивчали наслідки атомних бомбардувань Хіросіми і Нагасакі. Результати цих досліджень довели канцерогенну дію проникаючої радіації і дали основу для побудови прогнозів щодо наслідків Чорнобильської аварії, 20тарічниця якої виповнюється у цьому році. Вивчення епідеміології раку є дороговказом для проведення протиракових заходів і створення профілактичних програм, що мають певні особливості у різних країнах і регіонах. Існують підстави розглядати рак як одну з «хвороб цивілізації» — ціну, що її платить людство за науковотехнічний прогрес.
У той же час саме завдяки розвитку цивілізації арсенал онкології удосконалюється і поповнюється новими ефективними методами боротьби з раком. Для лікування хворих на рак у сучасній медицині використовують хірургічний метод, променеву, медикаментозну терапію (цитостатичну, гормональну, біологічні методи — імунологічний, ферментативний тощо). Співвідношення цих методів змінювалось протягом століття в залежності від теоретичної бази і технологічних можливостей онкології.
Можна вважати, що початок розвитку наукової он
кології пов’язаний з діяльністю великого вченого і реформатора науки R. Virchow. Усе, що було в медицині (зокремавонкології) допоявийого«Целюлярноїпатології» (1885 р), треба віднести до передісторії. Знаменно, що в цей період з’являються також перші науковообґрунтовані концепції хірургічного лікування раку, які сформулював у 1894 р. W. Halsted і розвинув Н.Н. Петров, проголосивши засади абластики і антибластики.
Розвиток хірургічної онкології став можливим завдяки двом принциповим відкриттям — упровадженнюу практику наркозу та антисептики. Великийвклад у еволюцію хірургічного методу зробили А.Т. Bilroth, який провів першу гастректомію, ларингектоміюіезо
фагоектомію у хворих на рак; E. Wertheim, який здійснив радикальну гістеректомію(1906), H.Young— радикальну простатектомію (1904), W.E. Miles — черевнопромежинну екстирпацію прямої кишки (1906).
Хірургічний метод був першим методом, використаним для лікування хворих на рак і теоретично обґрунтованим. За останні 100 років оцінка хірургічного методу в онкології зазнала еволюції. Згадаймо постулати Н.Н. Петрова: «Видалити усі елементи раку без залишку — значить вилікувати хворого», або «Малий рак — велика операція, великий рак — жодної операції». З розвитком хірургічної техніки, анестезіології, реаніматології стали можливими так звані «супрарадикальні» операції. Признання отримав постулат С.А. Холдіна : «Малий рак — велика операція, великий рак — ще більша операція». У подальшому розвиток онкохірургії йшов двома шляхами. Завдяки успіхам діагностики існує можливість оперування у ранніх стадіях і тому опрацьовують органозберігаючі операції. З іншого боку, успіхи хірургічної техніки і анестезіології зумовлюють розвиток «великої» хірургії, у тому числі і хірургічного видалення метастазів. Використання хірургічного методу ставить перед лікарем ряд професійних і моральноетичних проблем. Необхідно пам’ятати, що можливості хірургії зростають швидше за усвідомлення особистої відповідальності лікаря перед пацієнтом, який у першу чергу є нашим ближнім. Доцільно згадати настанови наших вчителів, що хірургія існує для хворого, а не хворий для хірургії. Децидуючись на розширенні операції, треба думати про якість життя пацієнта. При застосуванні органозберігаючих операцій лікар повинен бути впевнений у тому, що перед ним дійсно випадок раннього раку. Тому передумовою широкого впровадження органозбері гаючих операцій повинно бути застосування нової чутливої діагностичної техніки. Успіхи хірургії величезні, але вони підвищують відповідальність лікаря перед пацієнтом. Незважаючи на вищезазначене, хірургічний метод залишається методом локального впливу і його можливості до вдосконалення поступово вичерпуються.
Наступний за значенням та історичною традицією є променевий метод. Можливість використання проникаючої радіації при лікуванні раку зумовлюють теоретичні і технічні відкриття (W.K. Röntgen, НП 1901; А. Becquerel, НП 1903; M. CurieSklodowska, НП 1903 і 1911). Для ефективного застосування променевих методів лікування раку необхідно враховувати фі зичні властивості джерел випромінювання і особливості нормальних і ракових клітин, кінетику пролі ферації клітин і її відношення до променевої терапії. Променеві джерела розділяють на брахітерапію і телетерапію. У доповнення до класичної рентгенотерапії (гіповольтної і ортовольтної) упроваджують мегавольтну терапію, телегамматерапію і радіонуклідну терапію. З’явилися лінійні прискорювачі, бетатрони, прискорювачі елементарних частин (електронів, протонів, πмезонів). Опрацьовують нові техноло
гії (гамманіж і інтерстиціальна терапія), які суттє во розширюють можливості лікування. Але, незважаючи на усі вдосконалення, променева терапія, як і хірургія, залишається засобом локальної дії, скерованої на конкретну пухлину чи її метастази.
На відміну від хірургії і променевої терапії, медикаментозна терапія має системну дію, її розвиток особливо залежить від біологічних досліджень, що створили сучасну теоретичну базу онкології. Поняття «медикаментозна терапія» об’єднує три різні способи впливу на пухлинний ріст — цитостатичний (хіміотерапію), гормонотерапію і імунотерапію. Ці три види лікування у значній мірі є наслідком фундаментальних досліджень і, можливо, мають найбільшу перспективу. За півстоліття свого існування в арсеналі протипухлинних заходів хіміотерапія стала важливим, а при гемобластозах — єдиним методом лікування генералізованих форм злоякісних пухлин. Цитостатичні препарати стали важливим елементом комплексного лікування при онкологічних захворюваннях, що доповнюють і розширюють можливості хірургії та променевої терапії. Понад 50 протипухлинних препаратів різного походження (алкілуючі, структурні аналоги метаболітів або антиметаболіти нуклеїнових кислот, антибіотики, препарати рослинного походження, ферменти, похідні сечовини, комплексні сполуки платини, похідні метилгідразину та інші) апробовані і впроваджені в онкологічну практику. Зайняли своє місце у лікуванні гормоночутливих пухлин ряд гормонів і інгібіторів гормонів (естрогени, андрогени, антиестрогени, антиандрогени, інгібітори ароматази, прогестини, антагоністи лютеїнізуючого гормону, рилізингфактора та ін).
Застосування цитостатиків і гормональних препаратів вдосконалюється по мірі вивчення таких фундаментальних питань, як механізми і етапи біосинтезу в клітині нуклеїнових кислот і білків. З цієї точки зору протипухлинні препарати поділяють на фазоспецифічні і фазонеспецифічні. Результат застосування будьякого цитостатичного ( цитотоксичного) чинника залежить від біологічних властивостей пухлини, клітини якої характеризуються клональною, кінетичною, метаболічною і структурною гетерогенністю. Цезумовлюєіндиві дуальну чутливість пухлинних клітин до дії іонізуючої радіації, хіміопрепаратів гормонота імунотерапії.
Основним методом медикаментозного лікування є поліхіміотерапія, що базується на знанні механізмів дії кожного із застосованих цитостатиків. Хіміотерапія найчастіше є компонентом комплексного лікування і її застосовують у неоад’ювантному або ад’ювантному режимах. Можливості хіміотерапії розширюються завдяки застосуванню специфічних стимуляторів крово
ня будуть у сфері цитостатичної терапії і гормонотерапії, у перспективі — успіхи біотерапії, зокрема імунотерапії. Як майбутнє треба розглядати генну хірургію і молекулярнопатогенетичну терапію.
У практичному аспекті ми вважаємо актуальними і реальними такі напрямки:
тісну співпрацю клінічної онкології і сучасної морфології та молекулярної біології, що може дозволити виділити варіанти пухлини, які відрізняються за прогнозом;
застосування нових технологій з метою ранньої діагностики (удосконалення ультразвукової діагностики, допплєрографії, лінійних і комп’ютерних томографів з застосуванням позитронної емісії радіомагнітного резонансу, радіоізотопної й ендоскопічної техніки), впровадження у практику діагностики на рівні молекулярних змін у хромосомах (генні і тканеві мікрочіпи). Пересунення діагностичного процесу з ІІ–ІІІ стадії на рівень «cancer in situ» або навіть молекулярних змін принципово змінить підходи до лікування і прогнозу раку.
Мабуть зміниться співвідношення між хірургічним, променевим, медикаментозним методами лі кування. Медикаментозні (особливо біологічні) методи займуть провідне місце у лікуванні раку різних локалізацій. Існує багато проблем, пов’язаних з цілеспрямованим синтезом нових цитостатиків із мінімальним пошкодженням здорових тканин.
Вважаємо, що справжній прогрес у лікуванні раку наступить завдяки оволодінню керуванням процесами антиканцерогенезу на усіх рівнях. Зокрема, застосування моноклональних антитіл, імунотоксинів, інгібіторів матричних металопротеаз, інгібіторів ангіогенезу. Ми знаходимося на порозі широкого застосування молекулярнопатогенетичної терапії раку.
Але проблема онкології залишиться й у майбутньому. Це пов’язано з екологією, старінням населення і врешті з самою біологією ракової клітини, яка є мутантом нормальної, і тому має здатність змінюватися і пристосовуватися до умов середовища.
творення, трансплантації стовбурових клітин крові та
кістковогомозку, використання кардіопротекторів, антиеметиків, інших засобів підтримувальної терапії.
Онкологія належить до наук, які розвиваються особливо швидко. Дуже важко робити прогнози щодо напрямків подальшого розвитку цієї науки. Ми вважаємо, що найближчі принципові досягнен
Без коментарів » Додати коментар