ОСОБЛИВОСТІ ЕКСПРЕСІЇ МАТРИЦЕЛЮЛЯРНИХ ГЕНІВ (ОСТЕОПОНТИНУ ТА ОСТЕОНЕКТИНУ) У ДОБРОЯКІСНИХ ТА ЗЛОЯКІСНИХ НОВОУТВОРЕННЯХ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

Т.В. Задворний¹, Н.Ю. Лук’янова¹, Т.В. Борікун¹, О.В. Кашуба¹, Е.О. Стаховський², Ю.В. Вітрук², А.В. Тимошенко¹, О.М. Мушій¹, Л.М. Ковалевська¹, В.Ф. Чехун¹
1 Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Україна
2 Національний інститут раку МОЗ України, Київ, Україна

DOI: https://doi.org/10.15407/oncology.2023.01.047

Рак передміхурової залози (РПЗ) є однією із найпоширеніших онкопатологій у чоловіків як в Україні, так і у світі, що визначає необхідність пошуку нових діагностичних та прогностичних маркерів. Згідно даних сучасної літератури, характерною ознакою злоякісного росту та прог­ ресії є ремоделювання екстрацелюлярного матриксу на фоні зростання експресії матрицелюлярних протеїнів (МСР). Мета роботи: провести порівняльне дослідження експресії матрицелюлярних генів на рівні мРНК (SPP1 та SPARC) та білка (остеопонтин (OPN) та остеонектин (ON)) у тканині доброякісних та злоякісних новоутворень передміхурової за­ лози. Об’єкт і методи: робота базується на аналізі результатів об­ стеження та лікування 50 хворих на РПЗ ІІ–ІІІ стадії та 20 хворих на доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГПЗ), що проходили лікування протягом 2015–2021 рр. у Національному інституті раку МОЗ України. Дослідження експресії матрицелюлярних генів на рівні мРНК та білка у тканині РПЗ і ДГПЗ проведене зі застосуванням методів полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі та імуногістохімії, відповідно. Дослідження показників експресії SPP1 та SPARC у тканині ДГПЗ та РПЗ проведено за допомогою ресурсу сamсАРP із використанням Cambridge Dataset (2015). Аналіз показників безрецидивної виживаності хворих на РПЗ залежно від експресії SPP1 та SPARC проведено за допомогою ресурсу PROGgeneV2 із використанням GSE40272 Dataset. Статистичний аналіз проводили за допомогою GraphPad Prism v. 8.00. Результати: аналіз результатів імуногістохімічного дослідження МСР встановив, що тканина РПЗ характеризується високим рівнем OPN та ON. Продемонстровано, що рівень експресії ON у тканині РПЗ у 2,5 раза (р < 0,05) вище порівняно із тканиною ДГПЗ. Виявлено, що рівень SPP1 та SPARC у тканині РПЗ був у 3,9 (р < 0,05) та у 28,9 (р < 0,05) разів більшим порівняно із відповідними показниками експресії зазначених генів у тканині ДГПЗ. Показано, зниження показників безрецидивної 5­річної виживаності на 20,0% (р< 0,05) у хворих на РПЗ із високим рівнем мРНК SPARC у пухлинній тканині. Висновки: отримані результати свідчать про необхідність подальшого вивчення ролі генів МСР у механізмах роз­ витку РПЗ з метою використання цих показників в якості маркерів диференційної діагностики пухлинного процесу.

Ключові слова: рак перед­ міхурової залози, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, остеопонтин, остеонектин,  SPP1,  SPARC

Посилання

1. Gordon-Weeks A, Yuzhalin Cancer extracellular matrix proteins regulate tumour immunity. Cancers 2020; 12 (11): 3331. doi: 10.3390/cancers12113331
2. Gopinath P, Natarajan A, Sathyanarayanan A, et al. The multifaceted role of Matricellular Proteins in health and cancer, as biomarkers and therapeutic Gene 2022; 815: 146137. doi: 10.1016/j.gene.2021.146137
3. Chiodoni C, Colombo MP, Sangaletti Matricellular pro- teins: from homeostasis to infl tion, cancer, and metastasis. Cancer Metastasis Rev 2010; 29: 295–307. doi: 10.1007/s10555-010-9221-8

4. Gerarduzzi C, Hartmann U, Leask A, et al. The matrix revo- lution: matricellular proteins and restructuring of the cancer micro Cancer Res 2020; 80 (13): 2705–17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2098
5. Thakur R, Mishra DP. Matrix reloaded: CCN, tenascin and SIBLING group of matricellular proteins in orchestrating cancer hallmark c Pharmacol Ther 2016; 168: 61–74. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.09.002
6. Sodek J, Zhu B, Huynh MH, et al. Novel functions of the matricellular proteins osteopontin and osteonectin/ Connect Tissue Res 2002; 43 (2–3): 308–19. doi: 10.1080/03008200290001050
7. Viloria K, Hill Embracing the complexity of matricel- lular proteins: the functional and clinical significance of splice variation. Biomol Concepts 2016; 7 (2): 117–32. doi: 10.1515/bmc-2016-0004
8. Wu T, Ouyang Matricellular proteins: multifaceted extra- cellular regulators in tumor dormancy. Protein Cell 2014; 5 (4): 249–52. doi: 10.1007/s13238-014-0023-6
9. Desai B, Rogers MJ, Chellaiah MA. Mechanisms of osteo- pontin and CD44 as metastatic principles in prostate cancer Mol Cancer 2007; 6: 1–16. doi: 10.1186/1476-4598- 6-18
10. Al-Wadi AH, Al-A’Araji SB, Ali SJ, et al. Evaluation of serum osteopontin and its relation with other biomarkers of pros- tate cancer in Iraqi AIP Conference Proceedings 2022; 2450 (1): 020015. doi: 10.1063/5.0095584
11. Moorman HR, Poschel D, Klement JD, et al. Osteopon- tin: a key regulator of tumor progression and immuno- Cancers 2020; 12 (11): 3379. doi: 10.3390/ cancers12113379
12. Shevde LA, Samant Role of osteopontin in the patho- physiology of cancer. Matrix Biol 2014; 37: 131–41. doi: 10.1016/j.matbio.2014.03.001
13. Trotter TN, Yang Y. Matricellular proteins as regulators of cancer metastasis to Matrix Biol 2016; 52: 301–14. doi: 10.1016/j.matbio.2016.01.006
14. Mateo F, Meca-Cortés Ó, Celià-Terrassa T, et al. SPARC mediates metastatic cooperation between CSC and non- CSC prostate cancer cell Mol Cancer 2014; 13: 1–17. doi: 10.1186/1476-4598-13-237
15. Jacob K, Webber M, Benayahu D, et al. Osteonectin pro- motes prostate cancer cell migration and invasion: a possible mechanism for metastasis to bone. Cancer Res 1999; 59 (17): 4453–7. PMID: 10485497
16. Yu A, Guo K, Qin Q, et al. Clinicopathological and prog- nostic signifi ance of osteopontin expression in patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Biosci Rep 2021; 41 (8): BSR20203531. doi: 10.1042/ BSR20203531

17. Sharma S, Xing F, Liu Y, et al. Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) mediates metastatic dormancy of prostate cancer in J Biol Chem 2016; 291 (37), 19351–63. doi:  10.1074/jbc.M116.737379
18. Said N, Frierson HF, Chernauskas D, et al. The role of SPARC in the TRAMP model of prostate carcinogenesis and Oncogene 2009; 28 (39): 3487–98. doi: 10.1038/onc.2009.205
19. Sharma S, Xing F, Liu Y, et a SPARC in tumor micro- environment induces dormancy of prostate cancer in bone. Cancer Res 2015; 75: 3206. doi: 10.1158/1538-7445. AM2015-3206
20. Nakamura KDM, Tilli TM, Wanderley JL, et al. Osteopontin splice variants expression is involved on docetaxel resistance in PC3 prostate cancer c Tumor Biol 2016; 37: 2655–63. doi: 10.1007/s13277-015-4095-6
21. Popovics P, Awadallah WN, Kohrt SE, et al. Prostatic osteo- pontin expression is associated with symptomatic benign prostatic The Prostate 2020; 80 (10): 731–41. doi: 10.1002/pros.23986
22. Zhang JD, Ruschhaupt M, Biczok 2013. ddCt method for qRT–PCR data analysis. https://citeseerx.ist.psu.edu/pdf/63727bfe6cc3467c2a02e0816e6451ef242b481b

23. McClelland RA, Wilson D, Leake R, et al. A multicentre study into the reliability of steroid receptor immunocytochemical assay quantific British Quality Control Group. Eur J Cancer 1991; 27 (6): 711–5. doi: 10.1016/0277-5379(91) 90171-9
24. Thalmann GN, Sikes RA, Devoll RE, et al. Osteopontin: possible role in prostate cancer progression. Clin Cancer Res 1999, 5 (8): 2271–77. PMID: 10473115
25. Tilli TM, Thuler LC, Matos AR, et al. Expression analysis of osteopontin mRNA splice variants in prostate cancer and benign prostatic Exp Mol Pathol 2012; 92 (1): 13–9. doi: 10.1016/j.yexmp.2011.09.014;
26. Forootan SS, Foster CS, Aachi VR, et al. Prognostic signifi- cance of osteopontin expression in human prostate can- Int J Cancer 2006; 118 (9): 2255–61. doi: 10.1002/ ij  1619
27. Thomas S, Waterman P, Chen S, et al. Development of se- creted protein and acidic and rich in cysteine (SPARC) targeted nanoparticles for the prognostic molecular imaging of metastatic prostate cancer. J Nanomed Nanotechnol 2011; 2 (112): 2157-7439-2-112. doi: 4172/2157-7439. 1000112
28. Danasekaran SM, Barrette TR, Ghosh Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer metastasis. Nature 2001; 412 (6849): 822–6. doi: 10.1038/35090585