мікроРНК-126, -205, -214 ПРИ ДОБРОЯКІСНИХ І ЗЛОЯКІСНИХ НОВОУТВОРЕННЯХ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ: ОБҐРУНТУВАННЯ МОЖЛИВОГО ДІАГНОСТИЧНОГО ТА ПРОГНОСТИЧНОГО ЗНАЧЕННЯ

DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-21-3-2019-g.7695

Протягом останнього десятиліття як в Україні, так і у світі зафіксоване зростання захворюваності на рак передміхурової залози (РПЗ) [1, 2]. У клінічній онкоурології важливими завданнями є рання діа­гностика цієї патології, вибір оптимальної тактики лікування, моніторинг перебігу з метою завчасного виявлення рецидивів та генералізації процесу [3]. На сьогодні єдиним маркером, який використовується в клінічній практиці для диференційної діагностики та визначення ефективності лікування РПЗ, є простатспецифічний антиген (ПСА) [4]. Доведено, що ПСА характеризується органоспецифічністю, але не канцероспецифічністю, а його помірне підвищення не завжди вказує на наявність злоякісного процесу. Найбільші проблеми у встановленні діагнозу виникають у тому випадку, коли рівень ПСА коливається від 4,1 до 10,0 нг/мл (так звана сіра зона) [5]. У цю групу входять пацієнти не тільки з РПЗ, але і з іншими захворюваннями, у першу чергу доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ) [3]. На основі зазначеного вище можна зробити висновок про необхідність пошуку і впровадження в клінічну практику нових, більш чутливих, специфічних і ефективних діагностичних та пре­диктивних маркерів РПЗ.

Починаючи з 2006 р. невпинно збільшується кількість робіт, що свідчать про можливість використання мікроРНК в якості нових діагностичних та прогностичних маркерів при новоутвореннях різного гістогенезу, в тому числі й при РПЗ. Доведено, що вони мають суттєву перевагу перед іншими біомаркерами завдяки своїй стабільності, оскільки вже на ранніх стадіях канцерогенезу пухлини мають унікальний профіль експресії мікроРНК [6]. МікроРНК — це родина коротких рибонуклеїнових кислот довжиною 19–24 нуклеотидів, які виконують функцію посттранскрипційних регуляторів експресії генів і відіграють ключову роль в онкогенезі [7].

Згідно з даними літератури, одними з найбільш перспективних мікроРНК, які можуть бути використані як маркери для диференційної діагностики та прогнозування перебігу захворювання у пацієнтів з новоутвореннями передміхурової залози (ПЗ), є мікроРНК-126, -205 та -214. Встановлено, що ці мікроРНК залучені до регуляції процесів васкуляризації, проліферації та апоптозу, міграції та інвазії пухлинних клітин [8–10]. МікроРНК-214 є одним з основних медіаторів дії 5α-дигідротестостерону на клітини ПЗ при злоякісній трансформації. Гіпер­експресія мікроРНК-214 може спричиняти пригнічення синтезу лактоферину, а також активує ген NANOG, що в свою чергу призводить до ініціації пухлинних стовбурових клітин [10]. Перспективність використання мікроРНК-126, -205 та -214 в якості прогностичних маркерів РПЗ підтверджена також даними власних досліджень, проведених в системі in vitro. Зокрема, нами встановлено, що рівень онкогенної мікроРНК-205 був вищими у 1,2 раза в клітинах нечутливої до андрогенів лінії РПЗ людини DU-145 порівняно з гормоночутливою лі­нією LNCaP [11].

Мета роботи: дослідити рівні мікроРНК-126, -205 та -214 в сироватці крові (СК) і пухлинній тканині хворих із доброякісними та злоякісними новоутвореннями ПЗ і оцінити можливість їх використання в якості діагностичних та прогностичних маркерів.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Робота базується на результатах обстеження та лікування 70 хворих на РПЗ ІІ–ІІІ стадії та 20 хворих на ДГПЗ, які перебували на лікуванні в Націо­нальному інституті раку протягом 2015–2017 рр. та дали інформовану згоду на використання їх біологічних матеріалів у дослідженні. Клінічний діагноз встановлювали на підставі визначення ПСА в СК, пальцевого ректального дослідження, комп’ютерної томографії органів малого таза та/або трансректального ультразвукового дослідження ПЗ та органів черевної порожнини, остеосцинтиграфії, рентгенографії органів грудної порожнини. У всіх хворих діагноз було верифіковано після проведення трансректальної мультифокальної біопсії ПЗ під ультразвуковим контролем. Стадію пухлинного процесу визначали згідно з міжнародною класифікацією пухлин (TNM, 7-ме видання, 2009).

Для морфологічного дослідження пухлин операційний матеріал фіксували в розчині нейтрального формаліну (10%) та здійснювали подальшу обробку із дотриманням загальноприйнятих принципів гістологічної техніки. З парафінових блоків готували препарати, які забарвлювали гематоксиліном та еози­ном, і за допомогою світлооптичної мікроскопії вивчали морфологічні особливості будови пухлин.

Для дослідження експресії мікроРНК було застосовано метод зворотно-транскрипційної полімеразної ланцюгової реакції (ЗТ-ПЛР) у реальному часі. З гомогенату 100 мг тканини РПЗ виділяли тотальну РНК за допомогою комерційного набору «Рибо-золь» (Амплісенс, Росія). Виділення тотальної РНК із СК проводили за допомогою комерційного набору NucleoSpin^® miRNANucleospin (MACHEREY-NAGEL, Німеччина). Кількість виділеної РНК визначали на спектрофотометрі NanoDrop 2000c Spectrophotometer (ThermoScientific, США). Чистоту виділеної РНК контролювали, використовуючи співвідношення величин оптичного поглинання при довжині хвиль 260 та 280 нм. РНК розчиняли у tris-EDTA буфері та до проведення ПЛР зберігали при t –20 °С. ЗТ-ПЛР проводили на апаратній системі виявлення AppliedBiosystems 7900HT FastRealTime PCR System з використанням комерційного набору для ЗТ-ПЛР TaqMan MicroRNA Assay (ThermoScientific, США) за протоколом виробника. В якості ендогенного контролю для об’єктивізації показників експресії використовували мікроРНК RNU48. Відносну експресію досліджуваних мікроРНК було визначено порівняльним dCT методом (ум. од.). Дослід проведено у трьох повторах для кожного зразка.

Контролем у даному дослідженні слугували показники мікроРНК-126, -205 та -214 у периферичній крові 20 умовно здорових осіб (донорів).

Статистичну обробку отриманих результатів виконували за допомогою програми STATISTIСA 6.0. Порівняння достовірності відмінностей середніх величин проводили з використанням t-критерію Стьюдента. Достовірними вважали розбіжності при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Клінічна характеристика залучених у дослідження хворих на РПЗ наведена у табл. 1. Відносна кількість хворих на РПЗ ІІ стадії становила 41,43%, ІІІ — 58,57%. Середній вік хворих — 61,3 ± 3,6 року. Результати комплексного обстеження (рентгенологічне, ультразвукове, лабораторне) показали наявність метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах (РЛВ) у 55,72% хворих. Віддалені метастази у всіх хворих були відсутні. Залежно від ступеня градації РПЗ за Глісоном хворих було розділено на дві підгрупи: з помірно диференційованою (сума балів ≤ 7) та з низькодиференційованою аденокарциномою (сума балів за Глісоном > 7). За рівнем ПСА в СК хворі були розподілені наступним чином: ПСА ≤ 10 і ПСА > 10 нг/мл.

Середній вік хворих на ДГПЗ становив 63,6 ± 9,7 року з індивідуальними коливаннями від 48 до 72 років.

Аналіз отриманих результатів дослідження мікро­РНК в СК хворих із доброякісними та зло­якісними новоутвореннями ПЗ продемонстрував, що вивчені зразки характеризуються низьким рівнем мікроРНК-126 та високим рівнем мікроРНК-205, -214 (табл. 2) у порівнянні з показниками донорів.

*p < 0,05 порівняно із СК донорів.⁺p < 0,05 порівняно з СК хворих на ДГПЗ.

Зокрема, рівень експресії мікроРНК-126 у СК хворих на ДГПЗ та РПЗ був у 21,7 та 43,3 раза нижчим, ніж аналогічні показники донорів. Рівні мікро­РНК-205 та -214 у хворих на ДГПЗ становили 5,56 ± 0,52 та 0,53 ± 0,10 ум. од., що достовірно перевищувало показники донорів (0,16 ± 0,08 та 0,19 ± 0,15 ум. од. відповідно). Показники мікро­РНК-205 у СК хворих на РПЗ хоч і достовірно перевищували такі у донорів, проте були нижчими у 1,8 раза у зіставленні з її рівнем у хворих на ДГПЗ. Рівень циркулюючої мікроРНК-214 у хворих на РПЗ становив 1,11 ± 0,23 ум. од. і був значно підвищений у порівнянні як з умовно здоровими індивідами, так і з хворими на ДГПЗ (у 5,8 та 2,0 раза відповідно; див. табл. 2).

Аналіз експресії дослідженої панелі мікроРНК в пухлинній тканині хворих із доброякісними та злоякісними новоутвореннями ПЗ виявив, що їх рівень був вищим у тканині РПЗ. Зокрема, показники експресії мікроРНК-126, -205 та -214 у тканині РПЗ були в 2,8; 6,5 та 1,5 раза вищими порівняно з аналогічними показниками тканини ДГПЗ (табл. 3).

*p < 0,05 порівняно з пухлинною тканиною хворих на ДГПЗ.

Отже, отримані нами результати свідчать про наявність асоціативних зв’язків між експресією досліджуваних мікроРНК та злоякісним ростом у ПЗ.

Для визначення тактики лікування хворого на локалізований РПЗ важливе значення має не тільки своєчасне виявлення захворювання, а й можливість прогнозування подальшого перебігу пухлинного процесу з метою виявлення його потенційно агресивних форм. З огляду на це ми провели вивчення зв’язку між експресією мікроРНК та основними клініко-патологічними параметрами РПЗ, а саме — віком пацієнтів, стадією захворювання, наявністю метастазів у РЛВ, ступенем градації за Глісоном та рівнем ПСА в СК.

Встановлено, що у СК хворих на РПЗ відбувається підвищення відносного рівня експресії мікро­РНК-205 та -214 з віком. Значення показників мікро­РНК-205 та -214 у пацієнтів віком старше 60 років були в 1,3 та 1,7 раза вищими у порівнянні з такими у хворих, вік яких був меншим 60 років. Не виявлено залежності між віком хворих на РПЗ та рівнем циркулюючої міроРНК-126 (рис. 1).

Рис. 1. Зв’язок рівня мікроРНК-126, -205 та -214 у СК хворих на РПЗ з основними клініко-патологічними характеристиками пацієнтів
*p ≤ 0,05 порівняно з відповідними клініко-патологічними характеристиками

Виявлено існування залежності між відносним рівнем циркулюючих мікроРНК та стадією РПЗ. Зокрема, рівні мікроРНК-205 та -214 у пацієнтів з РПЗ ІІ стадії (2,36 ± 0,30 та 0,75 ± 0,2 ум. од.) були в 1,6 та 2,0 раза вищими порівняно з аналогічними показниками хворих на РПЗ ІІІ стадії (3,76 ± 0,37 та 1,48 ± 0,34 ум. од. відповідно). Зв’язок мікроРНК-126 зі стадією мав зворотний характер, а саме — її рівень поступово знижувався від 0,13 ± 0,02 до 0,06 ± 0,02 ум. од. зі зростанням стадії захворювання (див. рис. 1).

Нами також продемонстровано існування зв’язку між рівнем циркулюючих мікроРНК-126 і -214 та наявністю метастатичного ураження РЛВ у хворих на РПЗ. Як видно з даних, наведених на рис. 1, показники мікроРНК-126 у СК пацієнтів без метастазів були у 2,2 раза нижчими у порівнянні із хворими з метастатичним ураженням РЛВ. Що стосується мікро­РНК-214, то її рівень, навпаки, був підвищений в 1,9 раза у СК хворих із регіонарними метастазами.

Встановлено, що серед досліджених циркулю­ючих мікроРНК лише рівень мікроРНК-214 корелює із показником Глісона та є істотно вищим при пухлинах із сумою балів > 7. Показано існування зв’язку між експресією всіх досліджуваних мікроРНК та рівнем ПСА в СК. Так, рівень мікро­РНК-215 та -214 був вищим у хворих зі значеннями ПСА > 10 нг/мл. Зв’язок між ПСА та мікроРНК-126 мав зворотний характер, рівень останньої був нижчим у пацієнтів із показниками ПСА ≤ 10 нг/мл (див. рис. 1).

Наступним кроком нашої роботи стало визначення зв’язку між відносним рівнем експресії досліджуваних мікроРНК у пухлинній тканині та основними клініко-патологічними характеристиками хворих на РПЗ. Нами встановлено, що рівень експресії мікроРНК-126 в пухлинній тканині хворих на РПЗ віком до 60 років був вищим у порівнянні з аналогічним показником пацієнтів старше 60 років (2,16 ± 0,13 та 1,35 ± 0,23 ум. од. відповідно). Показано, що рівень мікроРНК-205 був в 1,6 раза вищим у пацієнтів старшої вікової групи (> 60 років) порівняно з групою хворих, вік яких не перевищував 60 років. Зміни рівня мікро­РНК-214 зі збільшенням віку хворих на РПЗ були статистично недостовірними і спостерігалися на рівні тенденції (рис. 2).

Рис. 2. Зв’язок рівня експресії мікроРНК-126, -205 та -214 у пухлинній тканині хворих на РПЗ з основними клініко-патологічними характеристиками пацієнтів
*p ≤ 0,05 порівняно з відповідними клініко-патологічними характеристиками

Найвищі рівні експресії мікроРНК-205 та -214 відмічено в пухлинних клітинах хворих на РПЗ ІІІ стадії (14,80 ± 1,08 та 1,68 ± 0,21 ум. од. відповідно) порівняно із пацієнтами з РПЗ ІІ стадії (7,24 ± 0,63 та 0,90 ± 0,12 ум. од. відповідно). Водночас підвищення стадії пухлинного процесу супроводжувалося зниженням у 1,9 раза експресії мікро­РНК-126 (див. рис. 2).

Показано наявність існування зв’язку між експресією досліджених мікроРНК у пухлинних клітинах та метастатичним ураженням РЛВ. У пацієнтів з метастатичним ураженням РЛВ показники експресії мікроРНК-126, -205 та -214 у тканині пухлини становили 1,33 ± 0,35, 15,60 ± 3,49 та 1,58 ± 0,15 ум. од. відповідно, тоді як у хворих з категорією N0 аналогічні показники дорівнювали 2,08 ± 0,23, 6,50 ± 1,17 та 0,96 ± 0,18 ум. од. відповідно. Подальший аналіз дозволив встановити залежність експресії деяких досліджених мікроРНК від градації за Глісоном та рівня ПСА в СК. Виявлено, що у тканині РПЗ, яка характеризувалася сумою балів за Глісоном > 7, рівень експресії мікроРНК-214 був у 1,6 раза вищим, а мікроРНК-126 — у 2,4 раза нижчим порівняно з пухлинами із сумою балів за Глісоном ≤ 7. Не встановлено зв’язку між експресією мікро­РНК-205 та градацією за Глісоном. Показано, що у пацієнтів з рівнем ПСА в СК > 10 нг/мл експресія мікроРНК-126 була достовірно нижчою порівняно з групою хворих зі значеннями ПСА ≤ 10 нг/мл (0,96 ± 0,27 проти 2,44 ± 0,43 ум. од.). Рівні експресії мікроРНК-205 та -214 достовірно зростали з підвищенням рівня ПСА до > 10 нг/мл — у 2,7 та 1,8 раза відповідно (див. рис. 2).

Численні результати, представлені в сучасній науковій літературі, демонструють перспективність вивчення ролі та можливостей застосування мікроРНК у хворих з онкоурологічною патоло­гією [12]. Загальновідомим є той факт, що клітини різних органів та новоутворень мають різні профілі експресії мікроРНК. Саме ця відмінність може лягти в основу визначення органної приналежності пухлин, прогнозування відповіді на терапію чи визначення прогнозу перебігу хвороби.

Згідно з нашими результатами, розвиток ново­утворень у ПЗ асоційований зі зміною рівнів як циркулюючих мікроРНК, так і пухлинних мікроРНК, зокрема мікроРНК-126, -205 та -214.

На сьогодні встановлено пухлиносупресивну роль мікроРНК-126 для різних типів неопластичних захворювань. Відомо, що мікроРНК-126 інгібує ріст пухлинних клітин шляхом пригнічення їх проліферативної активності, а також задіяна в регулюванні процесів міграції та інвазії. Зниження експресії мікроРНК-126 в СК та пухлинній тканині хворих на РПЗ у порівнянні зі здоровими донорами і пацієнтами з ДГПЗ, що було зафіксоване нами, узгоджується з уже наявною та доступною нам інформацією [13, 14].

Ще одним ключовим учасником онкогенезу у ПЗ є мікроРНК-205, порушення експресії якої продемонстровано при багатьох ракових захворюваннях. Згідно з даними літератури мікроРНК-205 може проявляти як онкосупресивні, так і онкогенні властивості; бере участь у регуляції апоптозу, ангіогенезу та метастазування. Як онкосупресор мікро­РНК-205 діє в якості інгібітору проліферації клітин, їх міграції та інвазії. Загалом вважається, що експресія мікроРНК-205 у пухлинній тканині знижується при різних типах раку, у тому числі РПЗ, у порівнянні з нормальною тканиною. З іншого боку, як онкогенний чинник мікроРНК-205 може сприяти ініціації та розвитку пухлини. Крім того, ця мікро­РНК демонструє потенціал у ролі терапевтичної мішені при різних типах раку [15, 16]. У даному контексті отримані нами результати щодо підвищення рівнів експресії мікроРНК-205 в СК хворих на ДГПЗ та РПЗ у порівнянні з донорами є досить цікавими та узгоджуються з уже опублікованою раніше інформацією [17–19]. При РПЗ мікроРНК-205 вважається онкосупресором, її мішенями є BCL-2, протеїнкіназа C і рецептори до андрогенів. Підвищення рівня мікроРНК-205 пов’язане із зупинкою клітинного циклу, епітеліально-мезенхімальним переходом, зменшенням експресії Е-кадгерину та фібронектину. У дослідженні [19] було також показано існування зворотного кореляційного зв’язку між експресією мікроРНК-205 та наявністю метастазів, а також показниками загальної виживаності хворих.

Досить суперечливою є інформація, яка стосується прогностичного значення при РПЗ мікро­РНК-214. Досі не існує єдиного погляду на її роль у розвитку новоутворень даного генезу. Відомо, що мікроРНК-214 дерегулюється при деяких типах пухлин людини, включаючи меланому, рак молочної залози, яєчника, шлунка та гепатоцелюлярну карциному. Фактично, мікроРНК-214 є одним із ключових регуляторів та координаторів сигнальних мереж, таких як PTEN/AKT, β-катенін. Цікаво, що мікроРНК-214 також бере участь у регуляції важливих модуляторів експресії генів: епігенетичного репресора Ezh2, «genome guardian» p53, фактора транскрипції TFAP2, — тим самим відіграючи істотну роль у регуляції проліферації, проявів стовбурових властивостей, ангіогенезу, інвазії, екстравазації, метастазування та стійкості до хіміотерапії [10].

Зафіксоване нами зниження показників експресії мікроРНК-214 як на рівні пухлини, так і організму у хворих на РПЗ узгоджуються з раніше опублікованими роботами наших зарубіжних колег [20, 21].

Отже, отримані дані свідчать про зв’язок рівнів досліджених мікроРНК з деякими клініко-патологічними характеристиками хворих на РПЗ, які мають прогностичне значення (вік пацієнтів, стадія захворювання, наявність метастатичного ураження РЛВ, градація за Глісоном та рівень ПСА в СК хворих), що вказує на участь цих мікроРНК у формуванні ступеня злоякісності РПЗ та асоціацію з агресивністю перебігу захворювання.

ВИСНОВКИ

1. Продемонстровано, що розвиток новоутворень у ПЗ супроводжується зміною показників експресії мікроРНК-126, -205 та -214 на рівні як пухлини, так і організму.
2. Встановлено існування оберненої залежності між рівнем циркулюючої мікроРНК-126 та такими клініко-патологічними характеристиками хворих на РПЗ, як стадія пухлинного процесу, наявність метастазів у РЛВ, та рівнем ПСА в СК; прямої залежності — між рівнем циркулюючих мікроРНК-205, -214 та віком хворих на РПЗ, стадією пухлинного процесу та рівнем ПСА в СК.
3. Встановлено, що рівні експресії мікроРНК-126, -205 та -214 у пухлинній тканині хворих на РПЗ були в 2,8; 6,5 та 1,5 раза вищими порівняно з пацієнтами із ДГПЗ, та продемонстровано залежність експресії цих мікроРНК від таких клініко-патологічних характеристик хворих на РПЗ, як вік, стадія пухлинного процесу, наявність метастазів у РЛВ, градація за Глісоном, рівень ПСА в СК.
4. Отримані результати свідчать про зв’язок основ­них клініко-патологічних характеристик хворих на РПЗ з рівнями експресії у СК та пухлинній тканині досліджених мікроРНК, що вказує на участь останніх у формуванні ступеня злоякісності РПЗ та обґрунтовує необхідність продовження вивчення запропонованої панелі мікроРНК для їх використання як додаткових прогностичних та діа­гностичних маркерів.

Робота виконана за підтримки цільової комплексної міждисциплінарної програми наукових досліджень Національної академії наук України «Молекулярно-біологічні фактори гетерогенності злоякісних клітин та варіабельність клінічного перебігу гормонозалежних пухлин» (№ держреєстрації 0117U002034).

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018; 68: 394–424.
• 2. Cancer in Ukraine, 2016–2017. Incidence, mortality, activities of oncological service. Bull Natl Cancer Registry of Ukr. Kyiv 2018; 19: 136 p. (in Ukrainian).
• 5. Scherbina OV, Sakalo VS, Kovalyov MP, et al. Diagnostics and monitoring of prostatic cancer. Oncology 2006; 8 (4): 322–6 (in Ukrainian).
• 6. Alyaev YuG, Bezrukov YeA, Shestiperov PA. Molecular pathology of prostate cancer: diagnostic and prognostic value of major markers. Cancer Urology 2006; 2: 45–51 (in Russian).
• 8. Strigina EA, Medvedev VL, Kurzanov AN. Diagnostic and prognostic markers in prostate cancer. Modern Problems of Science and Education 2016; 2: 14–23 (in Russian).
• 12. Heneghan HM, Miller N, Kerin MJ. MiRNAs as biomarkers and therapeutic targets in cancer. Curr Opin Pharmacol 2010; 10 (5): 543–50.
• 26. Lopez-Serra P, Esteller M. DNA methylation-associated silencing of tumorsuppressor microRNAs in cancer. Oncogene 2012; 31: 1609–22.
• 27. Litvinova NYu, Dubenko DE, Eliseeva AM, et al. MicroRNA-126: a new perspective direction in the diagnosis and treatment of ischemic limb diseases. UMJ Heart & Vessels 2016; 3: 91–4 (in Ukrainian).
• 29. Luu HN, Lin HY, Sørensen KD, et al. miRNAs associated with prostate cancer risk and progression. BMC Urology 2017; 17 (1): 18.
• 32. Penna E, Orso F, Taverna D. miR-214 as a key hub that controls cancer networks: small player, multiple functions. J Invest Dermatol 2015; 135 (4): 960–9.
• 34. Zadvornyi TV, Lukianova NY, Borikun TV, et al. Effects of exogenous lactoferrin on phenotypic profile and invasiveness of human prostate cancer cells (DU145 and LNCaP) in vitro. Exp Oncol 2018; 40 (3): 184–9.
• 36. Stroy А. Micro ribonucleic acids in oncourology: perspectives of usage. ECPB 2015; 1: 56–62 (in Ukrainian).
• 37. Watahiki A, Wang Y, Morris J, et al. MicroRNAs associated with metastatic prostate cancer. PloS One 2011; 6 (9): e24950.
• 38. Al‑Kafaji G, Said HM, Alam MA, et al. Blood-based microRNAs as diagnostic biomarkers to discriminate localized prostate cancer from benign prostatic hyperplasia and allow cancer‑risk stratification. Oncol Lett 2018; 16 (1): 1357–65.
• 39. Yang Q, Sun P, Feng H, et al. Reduced expression level of miR-205 predicts poor prognosis in osteosarcoma. Biomed Res 2018; 28 (21): 9248–52.
• 41. Fitzgerald KA, Guo J, Tierney EG, et al. The use of collagen-based scaffolds to simulate prostate cancer bone metastases with potential for evaluating delivery of nanoparticulate gene therapeutics. Biomaterials 2015; 66: 53–66.
• 42. Kalogirou C, Spahn M, Krebs M, et al. MiR-205 is progressively down-regulated in lymph node metastasis but fails as a prognostic biomarker in high-risk prostate cancer. Int J Mol Sci 2013; 14 (11): 21414–34.
• 43. Boll K, Reiche K, Kasack K, et al. MiR-130a, miR-203 and miR-205 jointly repress key oncogenic pathways and are downre­gulated in prostate carcinoma. Oncogene 2013; 32 (3): 277.
• 44. Sun T, McKay R, Kantoff Р, et al. The role of miRNAs in prostate cancer. Eur Urol 2015; 68 (4): 589–90.
• 45. Walter BA, Valera VA, Pinto PA, et al. Comprehensive microRNA profiling of prostate cancer. J Cancer 2013; 4 (5): 350–7.
• 46. Kim WT, Kim WJ. MicroRNAs in prostate cancer. Prostate Int 2013; 1 (1): 3–9.

Адреса для листування:
Задворний Т.В.
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
Інститут експериментальної патології,
онкології і радіобіології
ім. Р.Є. Кавецького НАН України
E-mail: tito132007@ukr.net

Одержано: 30.01.2019