ЗНАЧЕННЯ ЕКСПРЕСІЇ K-RAS ТА ДНК-СТАТУСУ У ПРОГРЕСІЇ ЕНДОМЕТРІОЇДНОЇ КАРЦИНОМИ ЕНДОМЕТРІЮ У ХВОРИХ НА РАННІЙ СТАДІЇ РОЗВИТКУ ПУХЛИННОГО ПРОЦЕСУ

Н.П. Юрченко, Н.М. Глущенко, О.В. Скачкова, І.О. Марченко, Л.Г. Бучинська
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, Україна

DOI: https://doi.org/10.15407/oncology.2023.01.039

Мета: оцінка плоїдності ДНК та експресії онкобілка K­RAS у карцино­мах ендометрію для визначення метастатичного потенціалу у хворих з початковою стадією злоякісного процесу. Об’єкт і методи: дослідження проведено на зразках післяопераційного матеріалу 54 хворих на ендометріоїдну карциному ендометрію (ЕКЕ) І стадії за FIGO (медіана віку: 60,4 року; діапазон: від 38 до 72 років). Методи дослідження: клінічний, морфологічний, імуногістохімічний, цитофлуорометричний, статистичний. Результати: ретроспективним аналізом історій хвороб жінок з І стадією ЕКЕ виявлено осіб, у яких упродовж 1,8–36,6 міс. виникли метастази у регіонарних лімфатичних вузлах. На основі цього сформовано дві групи дослідження: І — хворі на ЕКЕ без метастазів (n= 34), ІІ — хворі з метастазами (n = 20). В результаті оцінки клініко патологічних особливостей ЕКЕ встановлено, що у хворих І групи переважали (79,4%) G1­G2­пухлини і у 70,6% випадків визначалась не глибока інвазія у міометрій. ЕКЕ ІІ групи у 55,0% були низького ступеня диференціювання з глибокою інвазією міометрію, що корелювало з високою експресією онкобілка К­RAS та індексом проліферації. У 20,0% ЕКЕ ІІ групи спостерігалась анеуплоїдія з іДНК ≥2,0. У таких пухлинах визначено вірогідно більшу експресію K­RAS порівняно з таким показником у диплоїдних кар­циномах цієї групи. Крім того, термін виникнення метастазів у хворих з анеуплоїдією був вірогідно меншим, ніж у хворих цієї групи з диплоїдними пухлинами. Висновки: встановлено, що експресія онкобілка К­RAS та плоїдність ДНК в ЕКЕ асоціюються з клінічним перебігом пухлинного процесу хворих з І стадією, що відкриває можливість верифікувати пацієнтів з високим ризиком виникнення метастатазів.

Ключові слова: ендометріоїдна карцинома ендометрію, мета­ стазування, експресія онкобілка K­RAS, вміст ДНК, індекс про­ ліферації, анеуплоїдія.

Посилання

1. Kotsantis P, Petermann E, Boulton Mechanisms of Onco- gene-Induced Replication Stress: Jigsaw Falling into Place. Cancer Discov 2018; 8 (5): 537–55. doi: 10.1158/2159-8290. CD-17-1461.
2. Buchynska LG, Glushchenko NM, Nesina IP, et al. Mo- lecular phenotype of high-grade endometrioid carcinoma of the Exp Oncol 2020; 42 (4): 300–5. doi: 10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-42-no-4.15450.

3. Ngoi NYL, Sundararajan V, Tan Exploiting replicative stress in gynecological cancers as a therapeutic strategy. Int J Gynecol Cancer 2020; 30 (8): 1224–38. doi: 10.1136/ ij 1277.
4. Cáceres-Gutiérrez RE, Alfaro-Mora Y, Andonegui MA, et al. The Influence of Oncogenic RAS on Chemotherapy and Radiotherapy Resistance Through DNA Repair Front Cell Dev Biol 2022; 10: 751367. doi: 10.3389/fcell. 2022.751367.
5. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al. ESGO/ESTRO/ ESP guidelines for the management of patients with endo- metrial c Int J Gynecol Cancer 2021; 31 (1): 12–39. doi: 10.1136/ij 30.
6. Rabban JT, Gilks CB, Malpica A, et al. Issues in the Differ- ential Diagnosis of Uterine Low-grade Endometrioid Carci- noma, Including Mixed Endometrial Carcinomas: Recom- mendations from the International Society of Gynecological P Int J Gynecol Pathol 2019; 38 (1; Suppl 1): S25–S39. doi:  10.1097/PGP.0000000000000512.
7. Movchan OM, Svintsitskiy VS, Tsip NP, et al. Features of recurrence of endometrioid type endometrial cancer of I Exp Oncol 2021; 43 (4): 365–9. doi: 10.32471/ exp-oncology.2312-8852.vol-43-no-4.17052.
8. Buchynska Endometrial cancer: taxonomy of genetic changes of tumor cells and their role in determination of malignant potential: Abstract of the D.Sc. Dissertation (speciality 14.01.07 — oncology). R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2012. 34 p. (in Ukrainian).
9. Iurchenko NP, Glushchenko NM, Buchynska Assessment of DNA status and peculiarities of expression of cyclins D1, E and transcription factor E2F1 in cells of epithelial endometri- al tumors. Oncology 2019, 21 (3): 230–7 (in Ukrainian). doi: 10.32471/oncology.2663-7928.t-21-3-2019-g.7783.
10. Song T, Lee J-W, Kim H-J, et al. Prognostic significance of DNA ploidy in stage I endometrial cancer. Gynecol Oncol 2011; 122 (1): 79–82. doi: 11016/j.ygyno.2011.03.017.
11. Pradhan M, Abeler VM, Danielsen HE, et al. Prognostic im- portance of DNA ploidy and DNA index in stage I and II en- dometrioid adenocarcinoma of the endometrium. Ann Oncol 2012; 23 (5): 1178–84. doi: 11093/annonc/mdr368.
12. Banno K, Yanokura M, Iida M, et al. Carcinogenic mecha- nisms of endometrial cancer: involvement of genetics and J Obstet Gynaecol Res 2014; 40 (8): 1957–67. doi: 10.1111/jog.12442.
13. Sideris M, Emin EI, Abdullah Z, et al. The Role of KRAS in Endometrial Cancer: A Mini-Review. Anticancer Res 2019; 39 (2): 533–9. doi: 121873/anticanres.13145.
14. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young WHO classifi ation of tumours of female reproductive or- gans. Lyon: IARC 2014: 307 p.
15. Al Zubaidi T, Gehrisch OHF, Genois MM, et al. Targeting the DNA replication stress phenotype of KRAS mutant cancer Sci Rep 2021; 11 (1): 3656. doi: 10.1038/s41598-021- 83142-y.
16. Cáceres-Gutiérrez RE, Alfaro-Mora Y, Andonegui MA, et al. The Influence of Oncogenic RAS on Chemotherapy and Radiotherapy Resistance Through DNA Repair Front Cell Dev Biol 2022; 10: 751367. doi: 10.3389/fcell. 2022.751367.
17. Birkeland E, Wik E, Mjøs S, et al. KRAS Gene Amplification and Overexpression but Not Mutation Associates with Agg- ressive and Metastatic Endometrial Canc Br J Cancer 2012; 107 (12): 1997–2004. doi:10.1038/bjc.2012.477.
18. Xu J, Huang L, Li DNA aneuploidy and breast cancer: a meta-analysis of 141,163 cases. Oncotarget 2016; 7 (37): 60218–29. doi: 10.18632/oncotarget.11130.

19. Pattheya A, Bomanb K, Tavelinb B, et al. Combination of aneuploidy and high S-phase fraction indicates increased risk of relapse in stage I endometrioid endometrial car- c Acta oncol 2021; 60 (9): 1218–24. doi:10.1080/ 0284186X.2021.1939146.
20. Bell DW, Ellenson Molecular Genetics of Endome- trial Carcinoma Annu Rev Pathol 2019; 14: 339–67. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043609.
21. Kreis NN, Louwen F, Yuan The Multifaceted p21 (Cip1/ Waf1/CDKN1A) in Cell Differentiation, Migration and Cancer Therapy. Cancers (Basel) 2019; 11 (9): 1220. doi: 10.3390/cancers11091220.
22. Felix AS, Sherman ME, Hewitt SM, et al. Cell-cycle protein expression in a population-based study of ovarian and en- dometrial canc Front Oncol 2015; 5: 25. doi: 10.3389/ fonc.2015.00025.
23. Bhagat R, Kumar SS, Vaderhobli S, et al. Epigenetic al- teration of p16 and retinoic acid receptor beta genes in the development of epithelial ovarian carcinoma. Tumour Biol 2014; 35 (9): 9069–78. doi: 10.1007/s13277-014-2136-1

24. Salo-Mullen EE, O’Reilly EM, Kelsen DP, et al. Identifica- tion of germline genetic mutations in patients with pancre- atic Cancer 2015; 121 (24): 4382–8. doi: 10.1002/ cncr.29664
25. Feng W, Han Z, Zhu R, et al. Association of p16 gene methy- lation with prostate cancer risk: a meta-analysis. J BUON 2015; 20 (4): 1074–80. PMID:
26. Nesina IP, Iurchenko NP, Buchynska LG. Мarkers of the epitelial-mesenchemical transition in the cells of endo- metrial c Exp Oncol 2018; 40 (3): 218–22. doi: 10.32471/oncology.2663-7928.t-21-3-2019-g.7783.
27. Ribatti D, Tamma R, Annese T. Epithelial-Mesenchy- mal Transition in Cancer: A Historical O Transl Oncol 2020; 13 (6): 100773. doi: 10.1016/j.tranon.2020. 100773.