ОРИГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ИЛИ ГЕНЕРИК?

В Украине, как и во всем мире, заболеваемость злокачественными новообразованиями по-прежнему остается актуальной проблемой. По результатам эпидемиологического исследования установлено, что риск заболеть раком составляет 27,7% для мужчин и 18,5% для женщин, то есть на протяжении 75 лет жизни злокачественные новообразования в Украине диагностируют у каждого 3–4-го мужчины и у каждой 5–6-й женщины. Однако высокая социальноэкономическая значимость обусловлена не только большим количеством больных с онкопатологией, но и высокой летальностью, потерей трудоспособности и инвалидизацией. Согласно статистическим данным в Украине злокачественные новообразования являются третьей по распространенности причиной смерти. В Украине смертность от онкологических заболеваний среди лиц трудоспособного возраста составляет 14% среди мужчин и 29% среди женщин [3].

Учитывая чрезвычайную значимость проблемы лечения онкологических заболеваний (как гемобластозов, так и солидных опухолей), разрабатывают новые препараты и проводят более интенсивные протоколы лечения [4]. Прогресс в лечении при большинстве опухолей достигнут благодаря интенсификации химиотерапии (ХТ). «Ценой» интенсификации стало повышение токсичности, прежде всего гематологической. Одним из наиболее грозных проявлений гематологической токсичности является нейтропения (Н) и связанные с ней инфекционные осложнения [6, 8, 9, 18].

По данным J.Y. Blay и соавторов Н IV ст. отмечали у 168 (51%) из 329 больных, получавших различные ХТ-режимы при лечении лимфом (n = 109) или солидных опухолей (n = 220) [6]. В одном из клинических исследований при мелкоклеточном раке легкого Н IV ст. отмечали у 60 из 159 (38%) больных, получавших цисплатин и этопозид, и у 81 из 156 (52%) больных, получавших циклофосфамид, доксорубицин и винкристин (CAV). В серии из 9 исследований, проведенных у пациентов с мелкоклеточным раком легкого, получавших терапию циклофосфамидом, доксорубицином и этопозидом (CAE), частота фебрильной Н (ФН) варьировала от 6 до 79% (медиана — 35%). Однако в исследованиях, в кото-

рых при мелкоклеточном раке легкого использовали режим CAV (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) ФН отмечали реже (4–51%) [4]. Разные схемы полихимиотерапии (ПХТ) с разной частотой вызывают развитие Н (табл. 1) [4].

Таблица 1

Режимы ХТ с высоким риском ФН

1АС (доксорубицин/циклофосфамид); 2ТАС (доцетаксел/доксорубицин/циклофосфамид); 3СНОР (циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон);

4DHAP (цисплатин/дексаметазон/цитарабин); 5ESHAP(метилпреднизолон/это-

позид/цитарабин/цисплатин); 6DP(доцетаксел/карбоплатин); 7FOLFIRI (иринотекан/кальций фолинат/флуороурацил).

Н — наиболее значимое осложнение ХТ, что может привести к снижению дозы цитостатических препаратов или к увеличению периода между курсами терапии, что снижает эффективность терапии и приводит к неполноценному лечению, снижая шансы на выживание [15, 18, 19].

Появление в 90-х годах XX ст. гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) позволило онкологам получить мощное средство для регуляции нейтрофильного ростка кроветворения и, таким образом, дало возможность проводить ХТ в полных дозах и в установленные сроки. Нейпоген (филграстим) является первым из Г-КСФ, эффективность которого была доказана наибольшим количеством рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований в качестве сопроводительной терапии при проведении ХТ солидных опухолей и гемобластозов [15]. Эффективность и безопасность применения Нейпогена была доказана и у детей с онкопатологией

при проведении ХТ [14, 19]. Нейпоген — первый из Г-КСФ, доказавший эффективность и безопасность при остром миелолейкозе [12].

Учитывая высокую эффективность и безопасность Нейпогена, понятен интерес различных генерических компаний к выпуску собственных препаратов Г-КСФ с действующим веществом филграстим. Современный фармакологический рынок Украи-

ны имеет в арсенале как оригинальный (брендовый) препарат Нейпоген (филграстим), так и генерические препараты (ГП) филграстима. И перед врачом в повседневной практике возникает непростой вопрос выбора препарата для профилактики или лечения Н: насколько генерик сопоставим с оригиналом?

Для того чтобы дать ответ на эти вопросы, вначале необходимо дать определение брендам и генерикам. Согласно с определением Европейской комиссии EU Directive 2004/27 оригинальный препарат (ОП) — это впервые синтезированный лекарственный препарат, который прошел полный цикл доклинических и клинических исследований, активные ингредиенты которого защищены патентом. ГП – это копия оригинала. Фирмы производители ГП после окончания срока патентной защиты ОП начинают производство его аналога. Однако правила регулирования процедуры регистрации ГП в Европе упрощены. Необходимые для регистрации ГП документы включают доказательства достоверности субстанции, общие сведения о фармацевтических характеристиках препарата (стабильность активной субстанции и т.д.), а также результатах исследований его биоэквивалентности [11]. Согласно требованию к производству ГП биоэквивалентность может колебаться в пределах 80– 125% по сравнению с ОП. Достаточно тяжело поверить в то, что такой размах границ биодоступности не отражается на терапевтическом эффекте.

Оценка эффективности ГП проводят на здоровых добровольцах путем приема одноразовой низкой дозы и сравнивается с ОП. Если согласно результатам исследования биоэквивалентность одноразовой низкой дозы ГП отвечает такой же ОП, то автоматически считается, что генерик имеет такое же действие, как и бренд. Но необходимо обратить внимание на несколько факторов, которые могут быть причиной разных несоответствий в действии ГП и ОП. Действие одной дозы, которую применяют при исследовании эффективности генериков, не является подтверждением того, что данный препарат будет эффективным при стабильной концентрации длительный период времени, как это наблюдается в случае ОП. Кроме того, исследования проводят на здоровых добровольцах, в то же время известно, что биохимические процессы у здорового человека отличаются от биохимических процессов больного человека. Также технология производства ГП не всегда точно отвечает технологии производства ОП.

Качество различных ГП не одинаковое. Иногда активное вещество для генерика синтезируется в странах третьего мира, а готовая врачебная форма производит-

ся в развитых странах. Медикаментозное средство в таких случаях может рекламироваться как продукт европейской или американской компании. Такие сведения обычно не публикуются, что существенно осложняет выбор препарата для рациональной терапии. ГП содержит молекулу действующего вещества, которое должно быть таким же, как и в ОП, но кроме этого, в нем имеются и другие составляющие, такие как стабилизаторы, наполнители, ароматизаторы; они, как правило, отличаются от тех, которые находятся в ОП. Эти вещества могут влиять или изменять степень и скорость метаболизма основного вещества в организме. Любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарственного препарата может существенно изменить его качество, биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. Следовательно, ГП могут отличаться по своим фармакокинетическим или фармакодинамическим свойствам от ОП [1].

Клиническое значение копий ОП, не соответствующих стандартам качества, трудно оценить количественно, а опубликованных доказательных данных мало. Тем не менее показано, что качество, не достигающее стандартного, может отрицательно влиять на клинические характеристики противоинфекционных средств [20], эритропоэтина [7, 17], антиаритмических препаратов [16, 21]. Длительные опасения относительно замены противоэпилептических препаратов на генерики привели к тому, что во многих странах такой подход активно не рекомендуется [10, 13].

Показано, что различия форм выпуска препаратов также влияют и на безопасность больных. Так, добавление этилендиаминтетрауксусной кислоты в сарграмостим, миелоидный ростовой фактор, который применяли для снижения частоты инфекций у больных, получающих индукционную ХТ, привело к повышению частоты спонтанных сообщений о нежелательных явлениях и прекращению производства модифицированной формы выпуска [5]. По этой причине важно, чтобы врачи и фармацевты хорошо понимали свойства генериков и возможность их применения в качестве альтернативы хорошо зарекомендовавшему себя ОП.

В связи с вышесказанным безусловный интерес представляет исследование, посвященное сравнительному анализу фармацевтического качества ГП филграстима (Филграстим, «Биофарма»; номер партии: В1033) в сопоставлении с оригинальным препаратом Нейпоген (номер партии: 10106) производства компании «Хоффманн-Ля Рош» [2]. Исследование проведены в лаборатории «ACC GmbH Analytical Concepts» (Германия). Данная лаборатория имеет сертификат соответствия требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice), выданный Федеральным Институтом оценки рисков Федеративной республики Германия, и проводит свою деятельность в соответствии с международными и национальными стандартами и руководствами (FDA, CPMP, ICH, GCP, GLP, GMP). С деятельно-

стью лаборатории можно ознакомится на официальном веб-сайте (http://www.accgmbh.com).

Цель исследования — определение содержания специфического белка, белковых агрегатов, соотношения концентрации Г-КСФ (филграстим) и вспомогательных веществ (Ox.Met. (метионин сульфоксида) 122 и Ox.Met. (метионин сульфоксида) 127/138) в генерическом Филграстиме по сравнению с Нейпогеном. Применяли аналитические методы исследования: эксклюзивная хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография.

Аналитические методы. Определение содержания белка и белковых агрегатов проводили с помощью эксклюзивной хроматографии с использованием ультрафиолетового детектора. Определение соотношения концентрации Г-КСФ, а также концентрации вспомогательных веществ метионина сульфоксида122 (Ох. Меt. 122) и метионина сульфоксида 127/138 (Ох. Меt 127/138) проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором. Эксклюзивная хроматография (содержание белка и белковых агрегатов): насос (Jasco PU-1580, Jasco, Groß-Umstadt, Германия); автоматическая пипетка (Jasco, AS-1550, Jasco, Groß-Umstadt, Германия); детектор (Jasco, UV-2075 Плюс, Jasco, Groß-Umstadt, Германия); регистрация данных (программное обеспечение «Borwin», версия 1.21, Jasco, Groß-Umstadt, Германия, на «HT» ПК

«Pentium II», 266 МГц). Высокоэффективная жидкостная хроматография: насос (Jasco PU-1580, Jasco, Groß-Umstadt, Германия); автоматическая пипетка (Jasco, AS-1550, Jasco, Groß-Umstadt, Германия); детектор (Jasco, UV-2075 Плюс, Jasco, Groß-Umstadt, Германия); регистрация данных (программное обеспечение «Borwin», версия 1.21, Jasco, Groß-Umstadt, Германия, на «HT» ПК «Pentium II», 266 МГц).

Хроматограммы, полученные при определении содержания филграстима в ГП, в Нейпогене и в стандарте для сравнения представлены на рис. 1 (а, б, в) и в табл. 1.

Таблица 1

Параметр	Филграстим — ГП	Нейпоген
Содержание белка, мг/мл Белковые агрегаты, %	0,154 < 0,1	0,288 < 0,1
ОРИГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ИЛИ ГЕНЕРИК? ОРИГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ИЛИ ГЕНЕРИК? Без коментарів » Додати коментар Ім’я (required) Mail (will not be published) (required) Сайт