Развитие метастазов — это клинически важный последний шаг прогрессииопухоли. Метастаз— конечный продукт процесса, при котором генетическаянестабильность опухолевых клеток, гетерогенность их популяции, разнообразные взаимодействия между опухолевыми клетками и их микроокружением при-
водят к изменениям, позволяющим злокачественной опухоли преодолевать физические границы первичнопораженного органа или ткани, диссеминировать и колонизировать отдаленные органы. Метастазирование — чрезвычайно сложный ряд молекулярноклеточных и биохимических процессов на генетическом и эпигенетическом уровне, которые обеспечиваются дисрегуляцией генов, изменением экспрессии и взаимодействия белков и других макромолекул, контролирующих инвазию, неоангиогенез в опухоли, циркуляцию опухолевых клеток в кровеносных и лимфатических сосудах, экстравазацию, «колонизацию новых территорий» с преодолением их местного иммунитета и, наконец, формирование вторичного очага опухолевого роста. Приобретение метастатических свойств начинается еще до того, как клетки мигрируют из первичной массы опухоли.
Не все опухоли являются метастазирующими, а в пределах метастазирующей опухоли не все клетки способны к метастазированию. Опухоли сопоставимого гистологического типа и размера могут иметь очень различный метастатический потенциал в зависимости от их генотипа и влияния факторов микроокружения — его клеточных элементов, экстрацелюллярного матрикса, биологически активных растворимых веществ (факторов, регулирующих межклеточную адгезию и подвижность опухолевых клеток; протеолитических ферментов, их активаторов и ингибиторов; факторов, регулирующих ангиогенез; цитокинов и других макромолекул, влияющих на реакции неспецифического и специфического противоопухолевого иммунитета и развитие местной толерантности и иммуносупрессии). Метастатическое распространение опухолевых клеток — очень неэффективный процесс (< 0,05% циркулирующих в крови или лимфе опухолевых клеток развиваются в метастатические колонии), тем не менее, именно успешное предотвращение развития метастазов является залогом излечения онкологических больных.
Несмотря на всестороннее изучение опухолевых клеток, причины метастазирования остаются
не до конца ясными. В значительной степени это обусловлено недостаточной изученностью роли «второго участника процесса» — микроокружения первичной опухоли и/или ткани-мишени метастазирования. Иными словами, для решения проблемы метастазирования злокачественных опухолей необходимо проведение на современном (молекулярноклеточном) методическом уровне фундаментальных исследований в рамках проблемы «опухоль — организм», сформулированной в ХХ ст. академиком Р.Е. Кавецким и его школой.
Важным этапом метастазирования является стимуляция ангиои лимфангиогенеза. Около 80% солидных опухолей формируют метастазы преимущественно путем проникновения опухолевых клеток в лимфатическую систему, 20% — через кровеносную систему. Эпителиальные злокачественные опухоли чаще метастазируют лимфогенным путем, саркомы — главным образом через кровеносные сосуды. Образование и рост кровеносных и лимфатических сосудов могут регулировать одни и те же молекулы, например, представители семейства VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) или семейства матриксных металлопротеиназ (в частности MMP-2), продуцируемые как опухолевыми клетками, так и клетками опухолевого микроокружения. В последнее время привлекает внимание исследователей семейство рецепторных тирозинкиназ EphA/EphB (описано 16 его членов) и их лиганды (эфрины — EFNA1-5, EFNB1-3). Eph-рецепторы впервые были выявлены в культуре клеток эритропоэтин-продуцирующей гепатоцеллюлярной карциномы (erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma). Гиперэкспрессию этих рецепторов выявляют в агрессивных высокозлокачественных опухолях, при распространенных стадиях рака, а также в метастатических узлах. Полагают, что следствием повышенного уровня EphA/B и эфринов является ряд эффектов, способствующих метастазированию. Это, во-первых, стимуляция ангиогенеза, во-вторых, нарушение адгезивных взаимодействий клетка — клетка (с участием кадгерина), в-третьих, возможное нарушение взаимодействия опухолевых клеток с элементами внеклеточного матрикса (с вовлечением интегринов). В последние годы показано, что антигенные эпитопы EphA (EphA2) способны индуцировать антигенспецифический Т-клеточный иммунный ответ, что делает их перспективной мишенью при разработке методов иммунотерапии опухолей и их метастазов.
Без коментарів » Додати коментар