ВИКОРИСТАННЯ МЕТОДІВ БІОІНФОРМАТИКИ ДЛЯ АНАЛІЗУ КЛІТИННИХ СИГНАЛЬНИХ ШЛЯХІВ

Ковалевська Л.М., Матвєєва А.С., Кашуба О.В.

Мета: провести пошук клітинних сигнальних шляхів, які змінено у трансформованих В-лімфоцитах при хронічному лімфолейкозі (ХЛЛ). Об’єкт і методи: аналiз функцiональних зв’язкiв (асоцiацiй) бiлкiв родини транскрипцiйних факторiв SMAD та родини STAT було проведено з використанням бази даних та алгоритму FunCoup. Результати: використовуючи алгоритм FunCoup для аналізу функціональних зв’язків протеїнів родин SMAD і STAT показано, що основну роль у цих клітинних сигнальних шляхах відіграють протеїни SMAD4 та STAT5А. У результаті аналізу стало очевидним, що ці сигнальні шляхи перетинаються зі шляхами, які регулюють структуру хроматину. Вірогідно, що саме неактивність цілих ділянок хроматину зумовлює неможливість транскрипції SMAD4- та STAT5-залежних генів у трансформованих В-клітинах при ХЛЛ.


DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-22-3-2020-g.9204

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) — одна з найпоширеніших форм гемобластозів у Європі та США (близько 30%) [1]. Важливо відзначити, що для популяції далекого Сходу (особливо таких азіатських країн, як Японія, Корея і Китай) ХЛЛ є доволі рідкісною хворобою — на ці країни припадає менше 5–10% усіх випадків гемобластозів [2]. Частота захворюваності становить приблизно 3,5 на 100 тис. населення (5,0 для чоловіків та 2,5 — для жінок у США) [1, 3]. В Україні темп захворювання у 2016 р. становив 3,57 на 100 тисяч [4]. Схильність до захворювання часто є спадковою — ризик розвитку ХЛЛ у найближчих родичів у 7 разів перевищує медіану населення [5].

Більшості випадків ХЛЛ (якщо не всім) передує моноклональний В-клітинний лімфоцитоз, який виявляють у 5–10% людей віком старше 40 років і прогресує до ХЛЛ із частотою близько 1% на рік [5]. Середній вік чоловіків на момент захворювання становить 70 років, жінок — 74 роки. У людей віком молодше 50 років ХЛЛ виявляють дуже рідко, а у дітей така хвороба не діагностується. Можливо, це пов’язано із феноменом «старіння» імунних клітин, перш за все — плазматичних, які продукують антитіла при стимулюванні певними антигенами [6]. Виживаність пацієнтів із ХЛЛ після першого звернення становить приблизно 10 років, що є підвищенням за останню декаду [7].

Діагноз ХЛЛ встановлюють за наявності моноклональної популяції В-лімфоцитів у периферичній крові (> 5–10 ∙ 109/л) та інфільтрації цими клітинами кісткового мозку [8, 9]. Зазвичай при ХЛЛ реєструють мономорфні малі круглі В-лімфоцити із домішкою пре-В-клітин і наявністю характерних псевдофолікулярних центрів проліферації (виявлених у ході аналізу гістологічних зразків кісткового мозку) [8].

Наразі не запропоновано молекулярних механізмів ініціації та розвитку захворювання на ХЛЛ. Залишається невідомим, як і коли В-лімфоцити трансформуються у клітини ХЛЛ. Вважається, що ХЛЛ ініціюється множинними соматичними генетичними мутаціями та епігенетичними змінами, проте не існує чіткого набору специфічних мутацій або епігенетичних змін, які б дозволили провести ранню діагностику ХЛЛ або прогнозувати це захворювання [10–12].

Однією з гіпотез щодо походження ХЛЛ є накопичення довгоживучих імунологічно некомпетентних В-лімфоцитів, які майже не проліферують. Трансформовані В-клітини при ХЛЛ не здатні реагувати на різні стимули з мікросередовища. За нормальних умов існує ідеально настроєний баланс між факторами, що активують проліферацію клітин та/або апоптоз. Такі сигнали можуть бути трансдуковані через В-клітинний рецептор (BCR), який експресується на поверхні зрілих В-клітин, а також через рецептори хемокінів та цитокінів або безпосереднім контактом з іншими клітинами [5, 11, 13].

З іншого боку, незважаючи на відсутність проліферації в периферичній крові, В-лімфоцити при ХЛЛ експресують набір цитокінових рецепторів, а саме — рецепторів інтерлейкінів (IL)2R, IL4R, IL6R, IL10R, IL13R, а також рецепторів фактора некрозу пухлини альфа (tumor necrosis factor alpha — TNFA), інтерферонів альфа (interferon alpha — IFNA) та гамма (interferon gamma — IFNG), а також трансформуючого фактора росту бета (transforming growth factor beta — TGFB) [5, 14].

Зазначимо, що на сьогодні механізми, які створюють підґрунтя для розуміння як непроліферуючі В-лімфоцити при ХЛЛ продукують цитокіни, залишаються не вивченими.

Одним із найважливіших цитокінів є TGFB, який відіграє подвійну роль у канцерогенезі загалом. У лімфоїдних клітинах активний канонічний шлях TGFB призводить до апоптозу. Встановлено, що активація шляху TGFB призводить до індукції проапоптотичних генів BMF, BIM і внаслідок їх активації — до індукції гена BAX. Важливо відзначити, що у трансформованих В-лімфоцитах у разі лімфоми Беркіта при активації шляху TGFB індукувалися гени, які кодують протеїни із антиапоптотичними властивостями, а саме — гени BCL2L1 (BCLXL) та BCL2.

Нещодавно нами з’ясовано, що клітинний сигнальний шлях TGFB–SMAD2/3 є неактивним на базальному рівні у трансформованих В-клітинах при ХЛЛ [15]. Нами встановлено, що протеїн SMAD2 практично не експресується у лейкемічних клітинах, а також не формуються ядерні гетеродимери протеїнів SMAD3 і SMAD4, тому залежні гени не трансактивуються, і шлях TGFB–SMAD2/3 інгібовано [16]. Цей процес схематично представлений на рис. 1.

Рис. 1. Порівняння функціонування сигнального шляху TGFB–SMAD2/3 у В-лімфоцитах та у трансформованих В-клітинах при ХЛЛ

Ще один важливий активуючий шлях — Il2-JAK-STAT5 — є інактивованим у клітинах ХЛЛ на базальному рівні [17]. Незважаючи на високий рівень експресії генів STAT2 та STAT5, гени, що регулюються димерами ррSTAT5/STAT5, у В-лімфоцитах при ХЛЛ знижені порівняно із В-лімфоцитами умовно здорових пацієнтів. Це може бути зумовлено високим рівнем розчинного IL2RA, або інгібуванням процесу фосфорилювання STAT5 (STAT5А має цитоплазматичну локалізацію, що свідчить про відсутність у ядрі комплексів, які активують транскрипцію залежних від фактора транскрипції STAT5 генів) [18] (спрощена схема представлена на рис. 2).

Рис. 2. Порівняння функціонування сигнального шляху Il2-JAK-STAT5 у В-лімфоцитах та у трансформованих В-клітинах при ХЛЛ

Підсумовуючи вищенаведене, відзначимо, що на сьогодні наявно дуже мало відомих факторів ризику розвитку хронічного лімфоцитарного лейкозу. Тому пошук клітинних сигнальних шляхів, які виявляються активованими або інгібованими у клітинах ХЛЛ, є важливим і актуальним завданням фундаментальних досліджень для експериментального обґрунтування нових підходів у лікуванні пацієнтів із ХЛЛ.

ОБ’ЄКТ і МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Аналiз функцiональних зв’язкiв (асоцiацiй) бiлкiв родини транскрипцiйних факторiв SMAD та родини STAT проведено з використанням бази даних та алгоритму FunCoup (funcoup.sbc.su.se).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Для розширення спектра клітинних шляхів, які можуть перетинатися із сигнальними каскадами TGFB–SMAD2/3 та Il2-JAK-STAT5, що інактивуються на базальному рівні у трансформованих В-клітинах при ХЛЛ, було проведено біоінформатичний аналіз із використанням алгоритму FunCoup.

Існує декілька баз даних, в яких сконцентровано результати досліджень щодо клітинних шляхів. Однією з перших і найбільш відомих є KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes). База даних KEGG містить багато інформації, особливо щодо геному людини, метаболічних та інших процесів у клітині [19].

База даних KEGG PATHWAY становить колекцію намальованих вручну карт клітинних шляхів, графічно представляючи експериментальні результати, отримані при вивченні метаболізму, проліферації, апоптозу, сигналінгу та інших клітинних процесів. За допомогою KEGG PATHWAY можна знайти місце певного протеїну у тому чи іншому клітинному шляху. Більше того, така база даних дозволяє також показати роль хімічних сполук, окремих генів або білків у розвитку ряду хвороб. Проте база KEGG PATHWAY не враховує багатьох даних, наприклад взаємодію білків, рівень експресії генів, коекспресію генів тощо.

Розширені можливості порівняно із KEGG PATHWAY притаманні алгоритму FunCoup [20, 21]. Назва FunCoup означає функціональні взаємодії (functional coupling). Наразі FunCoup є основою для загальногеномних функціональних зв’язків у 21 модельному організмі. Функціональним зв’язком, або функціональною асоціацією вважають неспецифічну форму асоціації, яка охоплює як пряму фізичну взаємодію, так і більш загальні типи прямої чи непрямої взаємодії, такі як регуляторна взаємодія або участь у тому самому клітинному процесі чи клітинному сигнальному (і не лише!) шляху. Підсумовуючи характеристику алгоритму FunCoup, слід наголосити, що цей алгоритм інтегрує 10 різних типів доказів, отриманих із масивів даних про геноміку та протеоміку, інтегрованих за допомогою статистики Байєса (Bayesian integration procedure).

Тому саме алгоритм FunCoup було вибрано для біоінформатичного аналізу взаємодії вищезазначених сигнальних шляхів.

Ген SMAD2 (Gene ID: 4087) людини мiститься на 18-й хромосомi та кодує протеїн масою 58 кДа. Результати аналiзу функцiональних зв’язкiв SMAD2 свідчать, що найсильнiше цей бiлок пов’язаний з iншими протеїнами своєї родини, він бере участь у сигнальному каскадi TGFB (рис. 3). Також SMAD2 має тiснi зв’язки з бiлками HDAC1 та HDAC2, якi за функцiями належать до репресорiв, гiдролаз, регуляторiв хроматину. Бiлок SMAD2 задiяний у таких бiологiчних процесах, як взаємодiя хазяїн–вiрус, транскрипцiя, регуляцiя транскрипцiї, бiологiчнi ритми [22, 23].

Рис. 3. Аналiз функцiональних зв’язкiв протеїну SMAD2 за допомогою бази даних та алгоритму FunCoup

Ген SMAD3 (Gene ID: 4088) міститься на короткому плечі 15-ї хромосоми, його білок має молекулярну масу 48 кДа, та містить у своєму складі два функціональні домени, відомі як MH1 і MH2. SMAD3 у клітині бере участь у сигнальних шляхах факторів росту та у диференціюванні, причому в ці шляхи входять молекули ALK-4, -5 або -7 (рецепторні кінази активіну); один із цих шляхів залежить як від TGFВ і його ліганду активіну, так і від іншого члена родини TGFВ — фактора диференціації росту 8 (GDF-8, міостатин). SMAD3 в основному функціонує в сигнальному шляху цитокінів, які діють через gp130 та кінази сімейства Janus, включаючи інтерлейкін-6 (IL-6), інгібітор лейкемії (LIF) та онкостатин M [24] (рис. 4).

Рис. 4. Аналiз функцiональних зв’язкiв протеїну SMAD3 за допомогою бази даних та алгоритму FunCoup

Ген SMAD4 (Gene ID: 4089), відомий ще як DPC4 JIP, MADH4, MYHRS, кодує 552 амінокислотний поліпептид із молекулярною масою 60 кДа. Білок SMAD4, як і інші члени цієї родини, має два функціональні домени — MH1 і MH2. Білок у нормальних умовах зосереджений переважно в цитоплазмі й формує кристалографічний тример через консервативний інтерфейс білок-білкової взаємодії [25]. Цей протеїн фосфорилюється і активується трансмембранними кіназами серин-треонінових рецепторів у відповідь на трансформуючий сигнал TGFВ за кількома шляхами [26].

SMAD4 є супресором канцерогенезу, але часто мутує. Сам по собі не ініціює формування пухлин, але спричиняє пухлинний ріст, ініційований іншими генами (такими як мутований KRAS в аденокарциномі протоки підшлункової залози та інактивований APC у разі раку прямої кишки) [27]. Втрата SMAD4 відіграє важливу ініціативну роль, порушуючи реакцію клітин на пошкодження ДНК, гальмуючи відновлюючі механізми та посилюючи геномну нестабільність [28]. Результати біоінформатичного аналізу свідчать, що SMAD4 тісно пов’язаний із ключовими гравцями сигнальних каскадів, які відповідають за стабільність геному (рис. 5), та має тісні зв’язки з іншими членами родини SMAD, а саме SMAD1, SMAD2 та SMAD9. Також SMAD4 впливає на транскрипційні фактори JUNB, JUN та E2F4. Причому E2F4 є транскрипційним репресором, активність якого критично важлива для зупинки клітинного циклу в G0/G1, разом із членами родини білків ретинобластоми (RB) [29].

Рис. 5. Аналiз функцiональних зв’язкiв протеїну SMAD4 за допомогою бази даних та алгоритму FunCoup

Ген STAT2 (GeneID: 6773) (також відомий як ISGF-3, P113, STAT113, IMD44) кодує протеїн, який є трансдуктором сигналу й активатором транскрипції 2, PTORCH3. Цей білок містить 851 амінокислоту, молекулярна маса білка — 113 кДа. Ген розміщений на 12-й хромосомі людини. Протеїн STAT2 діє як трансактиватор, проте сам не має здатності зв’язуватися безпосередньо з ДНК [30].

Фактор транскрипції STAT2 важливий для активації транскрипції через рецептори інтерферонів IFN-α/-β (IFNAR) та -λ (IFNLR) та пов’язаних з ними білків — адаптерів JAK. Після фосфорилювання тирозину STAT2 та STAT1 утворюють гомо- або гетеродимери, які асоціюються з IRF9/ISGF3G та утворюють складний комплекс — фактор транскрипції ISGF3. Саме в такому партнерстві STAT2 потрапляє в ядро. Щоб активувати транскрипцію стимульованих генів інтерферону, які викликають у клітині відповідь на дію вірусів, фактор транскрипції ISGF3 зв’язується з IFN-стимульованим елементом відповіді (ISRE) [30].

Протеїн STAT2 діє також як регулятор ділення мітохондрій, модулюючи фосфорилювання білка DNM1L за Ser-616 та Ser-637 (які відповідно активують та інактивують активність GTPase DNM1L) [31]. Після імпорту в ядро фосфорильований STAT2 протягом години знову переходить до цитоплазми, що координується із процесом його дефосфорилювання в ядрі. Встановлено, що STAT2 негативно регулює передачу сигналів IFNγ, утворюючи непродуктивний комплекс зі STAT1 [32]. Високу експресію STAT2 пов’язують із поганим прогнозом у хворих на рак яєчника. Результати біоінформатичного аналізу свідчать, що STAT2 утворює стійкі зв’язки з протеїнами STAT1, STAT3, IRF9, CLPX (рис. 6) та опосередковано зв’язується з PCNA, GANAB, HDAC1 і багатьма іншими молекулами.

Рис. 6. Аналiз функцiональних зв’язкiв протеїну STAT2 за допомогою бази даних та алгоритму FunCoup

Ген STAT5А (GeneID: 6776) (Signal Transducer And Activator Of Transcription 5A) відомий також як MGF, STAT5. Ген розміщений на короткому плечі 17-ї хромосоми і кодує протеїн із молекулярною масою 90,5 кДа. Білок STAT5А на 96% є гомологом STAT5В і відрізняється від нього лише двадцятьма амінокислотами. Білок STAT5А є членом родини транскрипційних факторів STAT, має сайт для зв’язування із ДНК. Показана як цитоплазматична, так і ядeрна локалізація STAT5А. У відповідь на дію цитокінів та факторів росту протеїни родини STAT фосфорилюються пов’язаними з рецепторами кіназами та утворюють гомо- або гетеродимери, які транс­локуються до клітинного ядра, де діють як активатори транскрипції. STAT5А активується і опосередковує відповіді багатьох клітинних лігандів, таких як IL2, IL3, IL7 GM-CSF, еритропоетин, тромбопоетин та різні гормони росту. Активація цього білка при мієломі та лімфомі пов’язана зі злиттям гена TEL/JAK2 та не залежить від стимулювання клітин і має важливе значення для пухлинного росту [33].

Відомо, що активація FLT3 (мембранного білка, рецептора цитокінів, який належить до рецепторів тирозин кіназ третього класу) запускає слабку активацію STAT5A, в той же час мутації в FLT3, які роблять білок постійно активним, призводять до постійної активації STAT5А і в подальшому — до проліферації клітини і блокування механізмів апоптозу [34].

Біоінформатичний аналіз показав, що серед стійких зв’язків протеїну STAT5A виділяються члени родини білків JAK та CDK. Сильні асоціації виявлено з іншими членами родини STAT, а саме — STAT1 та STAT5B (рис. 7). Також білок STAT5A взаємодіє із HDAC1, МАРК1 та МАРК3. Як наслідок цього STAT5A задіяний у таких біологічних процесах, як транскрипція, регуляція транскрипції, альтернативний сплайсинг. Білок STAT5A впливає на процеси клітинної проліферації шляхом регуляції як PI3K/Akt, так і Ras-/MAPK-шляхів.

Рис. 7. Аналiз функцiональних зв’язкiв протеїну STAT5A за допомогою бази даних та алгоритму FunCoup

Ген STAT5B (GeneID: 6777) (Signal Transducer And Activator Of Transcription 5B) відомий також як GHISID2, STAT5 [35, 36]. Ген STAT5B розміщений на короткому плечі 17-ї хромосоми поруч зі STAT5А та STAT3. Кодований ним білок STAT5B з молекулярною масою 117 кДа містить 793 амінокислоти. Показано, що мутація у гені STAT5B (мутант STAT5BN642H) призводить до активації кодованого протеїну у разі великозернистого лімфоцитарного лейкозу [37, 38]. Наявність мутації призводила до більш агресивного перебігу патологічного процесу. Дані літератури свідчать також, що опосередкований TGF-альфа/EGFR аутокринний ріст трансформованих епітеліальних клітин залежить від активації STAT5А, але не STAT5B [39].

Аналіз за алгоритмом FunCoup показав, що на відміну від STAT5А, STAT5B має стійкий зв’язок з усієї родини JAK тільки з JAK2 (рис. 8).

Рис. 8. Аналiз функцiональних зв’язкiв протеїну STAT5В за допомогою бази даних та алгоритму FunCoup

Шлях JAK-STAT є важливим сигнальним каскадом у фізіологічній регуляції різних клітинних функцій, включаючи імунну відповідь, проліферацію, апоптоз та диференціювання. Із шести різних білків STAT тандем STAT5А та STAT5В відіграє головну роль у кровотворенні. Конститутивна активація STAT5 є ключовою подією в патогенезі ряду гематологічних злоякісних новоутворень [39].

Мутації у послідовностях білків STAT3 та STAT5B пов’язані зі збільшенням фосфорильованого білка та постійної проліферації трансфікованих клітинних ліній або нормальних NK-клітин [31]. Проліферативна активність, що стимулює ріст клітин, що експресують мутантні протеїни, частково пригнічується інгібітором JAK1/2. Це може бути використано при розробленні терапевтичної стратегії [40]. Важлива роль STAT5B, але не STAT5A, продемонстрована в патогенезі онкогематологічних захворювань, при яких спостерігається транслокація BCR/ABL [41], причому в таких випадках STAT5A вважається супресором пухлинного росту [42]. Тому на сьогодні актуальним залишається питання пошуку способів пригнічення активності протеїну STAT5, що уможливлює розроблення лікарських засобів для онкогематології.

ВИСНОВКИ

Таким чином, аналізуючи функціональні зв’язки протеїнів родин SMAD і STAT, встановлено, що основними молекулами у цих клітинних сигнальних шляхах є протеїни SMAD4 та STAT5А. У результаті аналізу стало очевидним, що ці сигнальні шляхи перетинаються зі шляхами, що регулюють структуру хроматину. Можливо, саме неактивність цілих ділянок хроматину зумовлює неможливість транскрипції SMAD4- та STAT5-залежних генів у трансформованих В-клітинах при ХЛЛ. Це питання потребує вивчення у майбутньому.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

  • 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010; 60 (5): 277–300.
  • 2. Mahlich J, Okamoto S, Tsubota A. Cost of illness of japanese patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), and budget impact of the market introduction of ibrutinib. Pharmacoecon Open 2017; 1 (3): 195–202.
  • 3. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67 (1): 7–30.
  • 4. НКРУ (http://www.ncru.inf.ua.2018).
  • 5. Fabbri G, Dalla-Favera R. The molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia. Nature reviews Cancer 2016; 16 (3): 145–162.
  • 6. Scarfo L, Dagklis A, Scielzo C, et al. CLL-like monoclonal B-cell lymphocytosis: are we all bound to have it? Semin Cancer Biol 2010; 20 (6): 384–390.
  • 7. Gaidano G, Foa R, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest 2012; 122 (10): 3432–8.
  • 8. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Koval SV, et al. Chronic lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemias in structure of hematological malignancies in ukrainian population in post-chernobyl period. Oncology 2017; 19 (1): 33–44 (in Russian).
  • 9. Filchenkov АА, Gluzman DF, Ivanivska ТS. New differentiative antigens of normal and neoplastic blood-forming and lymphoid cells (according to the materials of international working 10). Oncology 2019; 21 (2): 101–12 (in Russian).
  • 10. Hallek M. Therapy of chronic lymphocytic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23 (1): 85–96.
  • 11. Haselager MV, Kater AP, Eldering E. Proliferative Signals in Chronic Lymphocytic Leukemia; What Are We Missing? Front Oncol 2020; 10: 592205. doi: 10.3389/fonc.2020.592205.
  • 12. Sivina M, Xiao L, Kim E, et al. CXCL13 plasma levels function as a biomarker for disease activity in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2020. doi: 10.1038/s41375-020-01063-7.
  • 13. Seifert M, Sellmann L, Bloehdorn J, et al. Cellular origin and pathophysiology of chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 2012; 209 (12): 2183–98.
  • 14. Dasgupta A, Mahapatra M, Saxena R. A study for proposal of use of regulatory T cells as a prognostic marker and establishing an optimal threshold level for their expression in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2015; 56 (6): 1831–8.
  • 15. Matveeva A, Kovalevska L, Kholodnyuk I, et al. The TGF-beta — SMAD pathway is inactivated in cronic lymphocytic leukemia cells. Exp Oncol 2017; 39 (4): 286–90.
  • 16. Matveeva AS, Kovalevska LM Kashuba EV. SMAD4 transcription factor is localized in the cytoplasm of cells of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Factors in experimental evolution of organisms 2018; 22: 144–8.
  • 17. Matveeva A, Kovalevska L, Polischuk A, Kashuba E. The IL-2-STAT5 pathway is blocked in chronic lymphocytic leukemia cells Онкология 2017; 19 (4): 247–53.
  • 18. Matvieieva AS, Kovalevska LM, Ivanivska TS, et al. The STAT5 transcription factor in B-cells of patients with chronic lymphocytic leukemia. Biopolym Cell 2019; 35 (1): 30–8.
  • 19. Ogata H, Goto S, Sato K, et al. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Nucleic Acids Res 1999; 27 (1): 29–34.
  • 20. Alexeyenko A, Sonnhammer EL. Global networks of functional coupling in eukaryotes from comprehensive data integration. Genome Res 2009; 19 (6): 1107–16.
  • 21. Schmitt T, Ogris C, Sonnhammer EL. FunCoup 3.0: database of genome-wide functional coupling networks. Nucleic Acids Res. 2014; 42 (Database issue): D380–388. doi: 10.1093/nar/gkt984.
  • 22. Thambyrajah R, Fadlullah M, Proffitt M, et al. HDAC1 and HDAC2 Modulate TGF-beta Signaling during Endothelial-to-Hematopoietic Transition. Stem Cell Reports 2018; 10 (4): 1369–83.
  • 23. Stojanovic N, Hassan Z, Wirth M, et al. HDAC1 and HDAC2 integrate the expression of p53 mutants in pancreatic cancer. Oncogene 2017; 36 (13): 1804–15.
  • 24. Itoh Y, Saitoh M, Miyazawa K. Smad3-STAT3 crosstalk in pathophysiological contexts. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2018; 50 (1): 82–90.
  • 25. Shi Y, Hata A, Lo R, et al. A structural basis for mutational inactivation of the tumour suppressor Smad4. Nature 1997; 388 (6637): 87–93.
  • 26. Zhao M, Mishra L, Deng C. The role of TGF-beta/SMAD4 signaling in cancer. Int J Biol Sci 2018; 14 (2): 111–23.
  • 27. Peterson L, Kovyrshina T. Progression inference for somatic mutations in cancer. Heliyon 2017; 3 (4): e00277. doi: 10.1016/j.heliyon.2017.e00277.
  • 28. McCarthy A, Chetty R. Smad4/DPC4. J Clin Pathol 2018; 71 (8): 661–4.
  • 29. Hsu J, Sage J. Novel functions for the transcription factor E2F4 in development and disease. Cell Cycle 2016; 15 (23): 3183–90.
  • 30. Hambleton S, Goodbourn S, Young D, et al. STAT2 deficiency and susceptibility to viral illness in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110 (8): 3053–308.
  • 31. Shahni R, Cale CM, Anderson G, et al. Signal transducer and activator of transcription 2 deficiency is a novel disorder of mitochondrial fission. Brain 2015; 1 38(Pt 10): 2834–46.
  • 32. Ho J, Pelzel C, Begitt A, et al. STAT2 is a pervasive cytokine regulator due to its inhibition of STAT1 in multiple signaling pathways. PLoS Biol 2016; 14 (10): e2000117. doi: 10.1371/journal.pbio.2000117.
  • 33. Heltemes-Harris LM, Farrar MA. The role of STAT5 in lymphocyte development and transformation. Curr Opin Immunol 2012; 24 (2): 146–52.
  • 34. Dumas PY, Naudin C, Martin-Lanneree S, et al. Hematopoietic niche drives FLT3-ITD acute myeloid leukemia resistance to quizartinib via STAT5-and hypoxia-dependent upregulation of AXL. Haematologica 2019; 104 (10): 2017–027.
  • 35. Malin S, McManus S, Busslinger M. STAT5 in B cell development and leukemia. Curr Opin Immunol 2010; 22 (2): 168–76.
  • 36. Malin S, McManus S, Cobaleda C, et al. Role of STAT5 in controlling cell survival and immunoglobulin gene recombination during pro-B cell development. Nat Immunol 2010; 11 (2): 171–9.
  • 37. Rajala HL, Mustjoki S. STAT5b in LGL leukemia-a novel therapeutic target? Oncotarget 2013; 4 (6): 808–9.
  • 38. Rajala HL, Eldfors S, Kuusanmaki H, et al. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocytic leukemia. Blood 2013; 121 (22): 4541–50.
  • 39. Tolomeo M, Meli M, Grimaudo S. STAT5 and STAT5 Inhibitors in Hematological Malignancies. Anticancer Agents Med Chem 2019; 19 (17): 2036–4206.
  • 40. de Araujo ED, Erdogan F, Neubauer HA, et al. Structural and functional consequences of the STAT5B(N642H) driver mutation. Nat Commun 2019; 10 (1): 2517.
  • 41. Nowicki MO, Falinski R, Koptyra M, et al. BCR/ABL oncogenic kinase promotes unfaithful repair of the reactive oxygen species-dependent DNA double-strand breaks. Blood 2004; 104 (12): 3746–53.
  • 42. Kollmann S, Grundschober E, Maurer B, et al. Twins with different personalities: STAT5B-but not STAT5A-has a key role in BCR/ABL-induced leukemia. Leukemia 2019; 33 (7): 1583–97.

Адреса для листування:
Кашуба О.В.
Інститут експериментальної патології,
онкології і радіобіології iм. Р.Є. Кавецького
НАН України
вул. Васильківська, 45, Київ, 03022
E-mail: Kashuba@nas.gov.ua

Одержано: 25.11.2020


Без коментарів » Додати коментар