СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО КЛІНІКО-БІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ РАДІОЙОДРЕЗИСТЕНТНИХ МЕТАСТАЗІВ ПАПІЛЯРНОГО РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ, ЧИННИКИ ЇХ ВИНИКНЕННЯ ТА МЕТОДИ ПРОГНОЗУВАННЯ

DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-22-3-2020-g.9057

Карцинома щитоподібної залози (ЩЗ) — розповсюджене злоякісне новоутворення, що становить 0,5–1,5% усіх карцином людини. Частота цього захворювання зростає в усьому світі, і за останнє десятиліття показник темпу зростання захворюваності на рак ЩЗ вийшов на перше місце серед усіх зло­якісних новоутворень [1, 2]. Водночас відзначимо, що на відміну від карцином інших локалізацій, диференційований рак ЩЗ у більшості випадків має сприятливий прогноз — летальний кінець фіксують досить рідко (4,0–6,0%), 5-річна виживаність хворих на рак ЩЗ становить ≈98,0%, а 20–30-річна — >90,0% [3, 4]. Як відомо, в більшості випадків для лікування пацієнтів із папілярним раком (ПР) ЩЗ ефективним є застосування радіойодтерапії (РЙТ). Це можливо завдяки унікальній здатності клітин фолікулярного тиреоїдного епітелію до захоплення та накопичення радіойоду (РЙ), який знищує клітини ПРЩЗ та його метастазів. Наразі для РЙТ хворих на рак ЩЗ розроб­лено стандартні протоколи та практичні настанови. Серед них найбільший інтерес становлять рекомендації АТА (Американської тиреоїдної асоціації). Загальні схеми стратегії лікування в усіх рекомендаціях загалом є аналогічними, а відмінності стосуються головним чином можливості застосування індивідуального підходу [5, 6].

РЙТ поділяють на абляційну, діагностичну та лікувальну. Поопераційна тиреоїдна абляція — процедура руйнування залишків тиреоїдної тканини за допомогою РЙ [7]. Обов’язковою умовою успішної абляції є підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) до ≥30 мОд/л, необхідне для активації процесу захоплення РЙ тиреоцитами (Тц) [8]. Цього досягають стимуляцією ендогенного ТТГ або введенням екзогенного рекомбінантного гормону (рТТГ) — препарату тироген [9, 10]. Оптимальний період між операцією та першим введенням радіо­ізотопу становить 1–1,5 міс.

У США використовують попередньо діагностичний тест, а потім визначають індивідуальну дозу РЙ, а в Європі (зокрема в Україні) призначають лікувальну дозу РЙ без попередньої діагностики. Сцинтиграфію всього тіла проводять на 4–6-ту доби (або раніше за умови використання рТТГ) після введення РЙ. Чим вищою є активність ¹³¹І, то більшою — чутливість методу. Якщо залишкової тканини залози забагато, накопичення в ній ізотопу домінує та ускладнює візуалізацію метастазів (М) у мозку, середостінні, грудній клітині. В таких випадках діагностичне сканування всього тіла повторюють через 3–6 міс після абляції з метою виявлення патологічних осередків [10, 11]. Якщо під час сканування накопичення ¹³¹І візуалізується в ложі ЩЗ, проєкції шиї, середостіння, легень, кісток, то проводять терапію ¹³¹І через 3–6 міс. За умови накопичення РЙ лише у проєкції ложа ЩЗ, пацієнту призначають контрольну діагностичну сцинтиграфію через 6 міс. Якщо на наступній плановій процедурі реєструють лише фізіологічний розподіл ізотопу, а рівень ТТГ у крові <2 мкг/мл, пацієнт переходить на режим диспансерного спостереження: протягом перших 5 років контрольні обстеження проводять через кожні 6 міс, після цього терміну — щорічно.

Найбільш інформативним тестом діагностики рецидивів і М у хворих, яким було виконано тотальну тиреоїдектомію, є рівень тиреоглобуліну (Тг) у сироватці крові (СК). Нормальним вважається відсутність цього протеїну на тлі проведення супресивної терапії. За наявності Тг в СК оцінюють його ТТГ-стимульований показник (відміна тироксину або призначення тирогена). Якщо він ≥2 мкг/мл, припускають наявність рецидиву або М. У багатьох клініках визначають не лише рівень Тг, а й титр антитіл до нього, який оцінюють у динаміці [11].

Виділяють ранні та пізні побічні ефекти РЙТ. Ускладнення можуть бути спричинені як безпосереднім впливом РЙ, так і гіпотиреоїдним статусом пацієнта. Ранні побічні ефекти залежать від отриманої активності РЙ та проявляються локальними больовими відчуттями в ділянці шиї, сухістю в роті, гастритом, сіалоаденітом [12–14]. Іноді після РЙТ відзначають ознаки тромбоцитопенії та лейкопенії. У таких випадках проводять постійний моніторинг загального аналізу крові, а інтервали між курсами РЙТ мають бути не меншими ніж 6 міс. До віддалених хронічних ускладнень РЙТ належать порушення кровотворення (аж до лейкемії), легеневі фібрози, ризик розвитку вторинних пухлин. Фібротизація легень має місце в пацієнтів із наявністю дисемінованих легеневих метастазів, цим пацієнтам рекомендують 6-місячний інтервал між курсами лікування та призначають глюкокортикоїди [13]. Абсолютними протипоказаннями до проведення РЙТ є вагітність і годування грудьми. У чоловіків вплив РЙ призводить до транзиторного зниження якості сперми, тому рекомендується не планувати зачаття впродовж 4 міс після РЙТ [15].

Успішне застосування РЙТ в лікуванні хворих на рак ЩЗ ускладнюється появою М, клітини яких не мають (або втрачають із часом) здатність до акумуляції РЙ. Такі М (радіойодрезистентні) можуть виникати навіть на тлі стандартної терапії (тотальної тиреоїдектомії з подальшою РЙТ та супресивною гормональною терапією). За даними світової літератури, поява радіойодрезистентних метастазів (РЙРМ) ПРЩЗ спостерігається в 4–25% випадків [16–19]. Радіойодрезистентність (РЙР) ставить хворих на рак ЩЗ в загальний ряд із пацієнтами зі злоякісними новоутвореннями інших локалізацій, для яких не існує такого специфічного лікування, як РЙТ, а інші методи (хіміо- та променева терапія) — недостатньо ефективні. РЙРМ неможливо виявити за допомогою діагно­стичного сканування з РЙ. Пацієнти, яких вважають здоровими, можуть мати не виявлені РЙРМ, що розповсюджуються в організмі та навіть стають причиною смерті. Є свідчення, що медіана виживаності у пацієнтів із віддаленими РЙРМ знижується до 2,5–3,5 року [20, 21].

За даними АТА, радіойодрефрактерна метастатична хвороба (radioactive iodine-refractory metastatic disease) визначається як наявність ділянок ураження, які не поглинають РЙ; наявність ділянок ураження, які поглинають РЙ, але хвороба прогресує протягом року після проведення РЙТ; захворювання прогресує, незважаючи на отриману сумарну дозу РЙ щонайменше 600 мСі [17]. Ефективність РЙТ залежить від радіаційної дози, отриманої пухлинною тканиною, та фізіологічної здатності клітин концентрувати РЙ. Зменшення РЙ-накопичувальної функції пухлини не має бути результатом йодної контамінації або неефективної ТТГ стимуляції.

Мета огляду — аналіз публікацій наукової літератури та власних даних щодо відомих механізмів акумуляції РЙ тиреоїдними клітинами та їх порушень, що лежать в основі розвитку РЙР тиреоїдного раку, клініко-біологічних особливостей РЙРМ, методів відновлення здатності клітин до накопичення РЙ та відомих способів прогнозування РЙР.

Мембранні чинники акумуляції РЙ. Активний транспорт йодиду в ЩЗ є ключовим моментом біосинтезу тиреоїдних гормонів, які відіграють важливу роль у метаболізмі. Першим кроком накопичення неорганічного йоду ЩЗ є його надходження до Тц з плазми крові, де концентрація цього елемента в 30–40 разів нижча [22]. Для здійснення переходу йоду проти градієнта концентрації необхідна участь енергозалежних ферментних мембранних систем. Відомо, що транспорт йодиду до Тц здійснюється завдяки специфічному Nа⁺-залежному транспортеру aбо Na⁺/I^– symporter (NIS) глікопротеїну, інтегрованому до базолатеральної мембрани фолікулярних клітин ЩЗ. Подібно до інших транспортерів, NIS-протеїн локалізується принаймні у двох субклітинних компартментах: на плазматичній мембрані та у внутрішньоклітинних везикулах. Ефективність РЙТ частково залежить саме від транслокації білка NIS до клітинної мембрани, оскільки виконувати функцію транспортувальника йоду NIS здатний лише за умови мембранної локалізації. Зі зміною транслокації NIS від мембрани до цитоплазми, відзначають на тлі деяких патологічних станів, він втрачає свою функціональну активність і не забезпечує процес поглинання йоду Тц з мікроциркуляторного русла [23–25]. Експресію NIS вважають важливим чинником прогнозу накопичення РЙ та ефективності РЙТ, позитивна імуноцитохімічна реакція виявлення NIS-антигена в первинних тиреоїдних карциномах передбачає здатність до акумуляції ¹³¹I та ефективну РЙТ у повторних пухлинних осередках. Водночас у третини пацієнтів тканина метастазів накопичувала РЙ попри відсутність NIS-експресії. Лише для 80,0% пацієнтів із наявністю експресії NIS РЙТ виявилася ефективною [26, 27]. Дані щодо експресії NIS (як мРНК, так і білка) у клітинах злоякісних диференційованих новоутворень ЩЗ мають суперечливий характер — від вираженої його надекспресії до майже цілковитої її відсутності [27–30]. На унікальній здатності NIS до транспортування йодиду ґрунтуються експерименти з перенесення гена NIS у клітини різних типів пухлинних ліній людини з використанням векторів, що може забезпечити підвищення акумуляції РЙ у клітинах у декілька сотень разів. Комбінована терапія, заснована на трансфекції функціонуючого NIS-гена та РЙТ, може бути використана для лікування у разі нетиреоїдних злоякісних новоутворень, зокрема пухлин молочної залози, шийки матки, підшлункової залози, карциноми передміхурової залози, недрібноклітинних карцином легені, карциноми яєчника, гліоми, гепатоми, меланоми, мієломи, а також РЙРМ ЩЗ [31, 32].

Після активного транспортування через базолатеральну мембрану та переміщення в цитоплазмі йодид рухається крізь апікальну мембрану Тц до фолікулярної порожнини за допомогою пендрину, який є транспортером хлориду та йодиду. Пендрин — локалізований на апікальній мембрані Тц високо гідрофобний мембранний глікопротеїн. Підвищення експресії NIS і зниження активності пендрину сприяє відновленню чутливості до РЙТ у пацієнтів із РЙРМ тиреоїдних карцином [33].

Цитоплазматичні чинники акумуляції РЙ. Умовами ефективної акумуляції ¹³¹І є не лише його захоп­лення Тц, а й ефективний період напівжиття ізотопу. Цей період залежить від багатьох чинників, але значний вплив на нього справляє процес органіфікації йоду, який каталізується тиреоїдною пер­о­ксидазою (ТПО) [34–37]. Зниження органіфікації йоду внаслідок зменшення експресії ТПО призводить до його швидкого виведення з клітини та знижує ефективність акумуляції РЙ. Тому посилення лише експресії NIS є недостатнім для адекватного опромінювального ефекту ізотопу ¹³¹І навіть на тлі дієти з низьким вмістом йоду. Показано, що ТПО, яка міститься на поверхні мікроворсинок Тц, відіграє важливу роль в активному зв’язуванні РЙ, оскільки є ключовим ферментом у біосинтезі тиреоїдних гормонів [34]. Йодид потрапляє в фолікулярну порожнину, на апікальній мембрані Тц окиснюється до високоактивного молекулярного йоду за допомогою ферменту ТПО та H₂O₂, що продукується системою подвійної оксидази DuOx-2. Після цього окиснений йод зв’язується з тирозильними залишками Тг, і йодований Тг залишається у вигляді колоїду в фолікулярній порожнині. Цей процес називають органіфікацією йоду. В результаті розщеплення утворюються моно- та дийодтирозин. Крім того, ТПО бере участь у процесі окиснювальної конденсації, необхідної для утворення тиреоїдних гормонів — трийодтироніну та тироксину [35–37]. Нечисленні імуногістохімічні дослідження тканин РЙРМ метастазів демонструють значну редукцію в їх тканині таких маркерів, як Тг, ТПО та її мРНК, пендрину, а також асоціацію експресії ТПО з BRAF^V600E-мутацією. Результатом є скорочення часу ретенції РЙ у клітині та розвиток РЙРМ [38–40]. Про залежність розвитку РЙР від втрати експресії ТПО свідчать експерименти з трансфекції гена цього ферменту в клітини пухлинних ліній, для яких він не є характерним, внаслідок чого ці клітини стають здатними до накопичення РЙ. Експерименти демонструють, що результатом комбінованої трансфекції генів NIS і ТПО у клітинну лінію недрібноклітинного раку легень є збільшення акумуляції РЙ та його внутрішньоклітинного утримання, зменшення ефлюксу завдяки опосередкованій ТПО органіфікації йоду в пухлинних клітинах та посилення їх апоптозу порівняно з результатами трансфекції лише гена NIS [41].

Субстратом для зв’язування активного йоду та утворення тиреоїдних гормонів слугує Тг. Після того, як йод потрапляє в клітину фолікулярного епітелію, він вступає в реакції органіфікації (включаючи окиснення, що каталізується ТПО) та включається в залишки тирозину у складі молекули Тг. Тиреоїдні гормони трийодтиронін і тироксин синтезуються шляхом зв’язування двох залишків йодтирозину та зберігаються в колоїді. Усі ці стадії синтезу стимулюються гіпофізарним гормоном (ТТГ), який взаємодіє зі своїм рецептором на базолатеральній мембрані клітин ЩЗ через шлях цАМФ. Дослідження демонструють, що наявність Тг у клітинах і СК не корелює зі здатністю до накопичення РЙ Тц. Зокрема, виявлено відмінності між експресією Тг в М або рецидивах диференційованого раку ЩЗ і здатністю до накопичення РЙ, а дефекти накопичення РЙ та його зберігання в порожнині фолікулів трапляються частіше, ніж депресія синтезу Тг [42]. Припускають, що за рівнем Тг у сироватці крові неможливо передбачити результати йодосканування, адже він залежить від кількості пухлинних клітин, які синтезують Тг, режиму секреції протеїну та ступеня диференціювання пухлинних клітин [43].

Регулювання акумуляції йоду Тц. Процес акумуляції йоду Тц регулює низка чинників. ТТГ є необхідним для підтримки диференціювання та проліферації тиреоїдних фолікулярних клітин, стимулює акумуляцію йоду за допомогою підвищення експресії мРНК NIS, і самого NIS із залученням АМФ (АМФ-шлях). Іншим чинником регуляції йодної акумуляції тиреоїдними клітинами є йодид, висока концентрація якого веде до блокування органіфікації йоду. Цей феномен носить назву «ефект Вольф — Чайкофа», стрімке підвищення рівня йодиду тимчасово пригнічує синтез гормонів ЩЗ, і процес йодної органіфікації відновлюється лише зі зниженням концентрації йодиду в СК [44]. Це дозволяє зрозуміти, що для створення сприятливих умов максимального накопичення РЙ та його утримання в пухлинній тканині необхідно дотримуватися низькойодної дієти (<50 мг йоду на добу) та уникати застосування медичних препаратів, які містять йод. Необхідно мінімізувати ефект нерадіоактивного конкурента йоду, для чого рекомендують за кілька тижнів перед РЙТ виключити всі препарати та харчові добавки, які містять йод, а саме: контрастні речовини, низку офтальмологічних ліків, аміодарон, тіоціанати, які пригнічують акумуляцію йодиду натрію. Крім того, необхідними є дотримання певної дієти та заборона використання продуктів, багатих на йод (морські, молочні, соєві, копчені, в’ялені, солоні продукти), а також шоколаду, яєць, йодованої та морської солі, водоростей та продуктів із них [10, 11]. У разі підозрілого йодного забруднення необхідно вимірювати рівень йоду в сироватці крові та вміст йоду в сечі, а сканування тіла повторювати через 4–6 тиж для уникнення артефактів дослідження. Використання діагностичної активності РЙ (40–200 МБк) безпосередньо перед абляцією (або лікуванням) може спровокувати stunning-ефект — зниження накопичення РЙ, порушення його кінетики під час наступної РЙТ і зниження ефективності останньої. Щоб запобігти розвитку stunning-ефекту, РЙТ потрібно проводити протягом 3 днів після введення діагностичної дози РЙ, або через 1–2 тиж після діагностичної процедури [45].

До чинників, що пригнічують експресію NIS, належать естрогени, цитокіни, інтерферони, Тг, а також такі класичні конкурентні інгібітори, як тіоціанат (SCN⁻) і перхлорат (ClO₄⁻) [46]. Перед лікуванням РЙ не слід використовувати дезінфікуючі та миючі засоби, оскільки багато з них містять перхлорати [63]. Саме тому не рекомендується використовувати для приготування їжі та пиття хлоровану воду. Недотримання цих правил може суттєво або навіть цілком порушити кінетику РЙ та знизити ефективність абляції [6]. Показано, що Тг, акумульований у фолікулярній порожнині, є потенційним супресором мРНК NIS, мРНК Тг, ТПО та рецептора ТТГ (TSHR). Фолікулярний Тг також пригнічує експресію ТПО, NIS і вторинно Тг, шляхом зниження рівня мРНК і протеїну Pax-8. Зворотний зв’язок між концентрацією Тг у фолікулярній порожнині та захопленням йоду клітинами може бути важливим для регуляції тиреоїдної функції на тлі постійного рівня ТТГ і сприяє надходженню йоду до фолікулярної порожнини [47].

Генетичні чинники. Показано, що важливими мутаціями у пацієнтів із ПРЩЗ є соматичні точкові мутації генів BRAF^V600E (у 60,0%), RAS (у 15,0%), а також перебудови генів тирозинкіназ RET і NTRK1 із конститувною активацією сигнальних шляхів мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК) і фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) [48, 49]. Однією з причин агресивної поведінки деяких форм ПР ЩЗ, які характеризуються втратою чутливості до РЙ, вважають генетичні порушення, зокрема мутацію гена BRAF^V600E. Мутація BRAF^V600E превалює (78–95%) у рецидивуючих, РЙРМ ПРЩЗ, на відміну від меншої поширеності цієї мутації (45%) у первинних ПРЩЗ [50–53]. Нещодавно продемонстрований кореляційний зв’язок між наявністю мутації BRAF^V600E та втратою або зменшенням експресії ряду генів, які кодують важливі ланки метаболізму йодиду ЩЗ (включаючи гени NIS, рецептору TТГ, TПO, Тг і пендрину та рецепторів гормонів ЩЗ) у клітинах ПРЩЗ. Розроблені та досліджені нові інгібітори МАРК (мітогенактивована протеїнкіназа), які видаються особливо перспективними терапевтичними засобами при лікуванні пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями ЩЗ [53].

Фізичні чинники, які впливають на ефективність РЙТ. Успіх лікування РЙ залежить від поглиненої дози ізотопу в пухлинних осередках. Поглинена доза визначається інтенсивністю накопичення РЙ, яка залежить від ефективного періоду напіввиведення йоду, об’єму неопластичної тканини та введеної дози ізотопу. Ефективний період напіввиведення йоду залежить від періоду напіврозпаду елементу та часу його знаходження в тканині, яка його поглинула. Цей період є індивідуальним для різних пацієнтів, навіть в одного хворого може варіювати серед декількох М і змінюватися з часом. Висловлене припущення, що головною причиною не­ефективної РЙТ метастатичних осередків є короткий ефективний період напіввиведення РЙ, який за наявності відповіді пухлини на лікування становив 72,7 год, а за її відсутності — 45,8 год [54]. Об’єм неопластичної тканини може мати парадоксальний вплив на ефективність лікування. Зокрема, вважають, що легеневі мікрометастази, діаметром менше ніж 1–2 мм, не піддаються лікуванню за допомогою РЙТ внаслідок того, що максимум енергії γ-випромінювання поглинається за їх межами [55].

Способи відновлення здатності клітин до акумуляції РЙ. Згідно з рекомендаціями АТА 2015 р., основними принципами терапії пацієнтів із РЙРМ тиреоїдних диференційованих карцином є ретельний моніторинг із ТТГ-супресивною терапією, хірургічне видалення М, за можливості — РЙТ або термальна абляція для загрозливих для життя або симптоматичних уражень і таргетна хіміотерапія [17]. Відсутність ефективної терапії для радіойодрефрактерних тиреоїдних пухлин зумовлює необхідність розроблення нових підходів до їх лікування. Доцільним є подальше дослідження інших терапевтичних підходів, таких як спрямована на редиференціацію пухлини терапія, імунотерапія, генна терапія, які можуть поліпшити прогноз для пацієнтів із диференційованими радіойодрефрактерними тиреоїдними карциномами [56]. Наразі досліджуються ефекти декількох сполук на повторне диференціювання РЙРМ — ретиноїдної кислоти, інгібіторів MEK/ERK, агоністів PPARγ, інгібіторів гістонацетилази та PI3K/AKT, застосування яких призводило до збільшення акумуляції РЙ завдяки посиленню експресії NIS у РЙРМ [56]. Ретиноїдна кислота індукує повторне диференціювання клітин та експресію генів NIS у клітинах тиреоїдного раку. На тлі лікування ретиноїдною кислотою посилюються акумуляція РЙ та утворення Тг. Результати деяких клінічних випробовувань продемонстрували підвищення акумуляції РЙ у 30,0–50,0% пацієнтів, інші — лише у 6,0–20,0% пацієнтів. Деякі автори не спостерігали клінічного ефекту від терапії радіойодрезистентних пухлин за допомогою ретиноїдної кислоти [57, 58].

Розробляються нові терапевтичні стратегії на підставі механізмів, за якими інгібітори гістонової діацетилази блокують активацію діацетилювання як результат гіперацетилювання гістонів, збільшуючи експресію генів захоплення йоду на епігенетичному рівні. Інгібітори гістонової деацетилази можуть відігравати важливу роль у процесах редиференціювання РЙРМ. Це досить неоднорідний клас речовин, який включає гідроксамінові кислоти (трихостатин A), карбонові кислоти (вальпроєву та масляну), бензаміди (MS-275, N-ацетилдиналін) і грибкові метаболіти (депсипептид FR901228, FK228, апіцидин) [20]. Інгібітори гістонової деацетилази індукують редиференціювання клітин завдяки посиленню експресії тиреоїд­специфічних білків (ТПО та NIS) і сприяють редукції проліферації пухлинних клітин та апоптозу [59]. Продемонстровано індукцію NIS із його локалізацією в плазматичній мембрані та збільшення накопичення йоду в клітинах лінії NPA. Водночас відомі дані, що вальпорієва кислота не збільшувала акумуляції РЙ у пацієнтів із радіойодрезистентними тиреоїдними карциномами [59]. Депсипептид (FK228, або ромідепсин) зв’язується та інгібує гістонову деацетилазу, що призводить до змін в експресії генів та індукції клітинного диференціювання, «арештів» клітинного циклу, а також до ангіогенних ефектів. Показано, що депсипептид у низьких дозах (1–10 мг/мл) індукує захоплення йоду клітинами та його органіфікацію в низькодиференційованих ракових тиреоїдних клітинах. Такі клітини специфічно акумулюють РЙ, як показано в експериментах in vivo. Продемонстровано стимуляцію NIS, TПO, мРНК Тг і збільшення органіфікації, ретенції та акумуляції РЙ в низькодиференційованих раках, які походять із ПРЩЗ. Але депсипептид відновлював здатність до накопичення РЙ лише у 10% радіойодрезистентних тиреоїдних пухлин [60]. Трихостанін А індукував мРНК NIS і викликав редукцію експресії пендрину в експериментальних дослідженнях in vitro на лініях пухлин, які походять із папілярних, фолікулярних і Гюртле-клітинних карцином, а також індукував апоптоз у клітинах ліній анапластичного тиреоїдного раку [61]. Ядерний рецептор-активатор проліферації пероксисом (PPARγ) регулює транс­крипцію генів, які контро­люють клітинний цикл та апоптоз, викликає редиференціювання клітин раку ЩЗ, збільшує експресію NIS та акумуляцію РЙ [61]. Клінічні дослідження демонструють суперечливі результати — від збільшення експресії Тг та накопичення РЙ (у 25,0% пацієнтів) до відсутності клінічного ефекту, що також пояснюють генетичною гетерогенністю популяції досліджених пухлин [62, 63].

Як вищезазначено, в більшості диференційованих карцином ідентифіковано генетичні порушення (точкові мутації в генах BRAF ^V600E, RAS, перебудови RET/PTC, TRK), індукція яких призводить до активації сигнального каскаду мітогенактивованих кіназ [64]. Найбільш перспективними є розроб­лення, спрямовані на створення препаратів, здатних пригнічувати різні ланки МАРК. Як успішніші інгібітори тирозинкіназ розглядають пазопаніб, ленватаніб та кабозантиніб. При їх використанні більше ніж у 50% випадків вдалося досягти позитивних результатів [11]. Однак практично у всіх пацієнтів виникали побічні реакції.

Системи прогнозування поведінки папілярних карцином та їх РЙР. Існують різні системи стадіювання ПРЩЗ, на підставі яких здійснюють їх прогноз. За системою АМЕS (age, metastases, extension, size) основними прогностичними чинниками є вік пацієнта, наявність віддалених М на момент спостереження, екстратиреоїдного розповсюдження та розмір пухлини. Відповідно до цієї системи пацієнтів віком до 40 (чоловіки) або 50 (жінки) років із відсутністю віддалених М і пацієнтів будь-якого віку з карциномою <5 см без екстратиреоїдного розповсюдження та мікроінвазійної фолікулярної гістології відносять до групи низького ризику, інших — до групи високого ризику. Безрецидивна виживаність пацієнтів групи низького ризику — 98,2%, частота рецидивування — 5,0%; для груп високого ризику ці показники — 54,0 і 55,0% відповідно [65].

Інша система стадіювання — AGES (age, grade, extention, size) ґрунтується на таких параметрах, як вік, розповсюдження пухлини, її розмір і гістологічний клас. Для групи низького ризику 25-річна виживаність становить 87%, високого — 35%. Система MACIS (metastases, age, completeness of resection, invasion, size) враховує наявність віддалених метастазів, вік пацієнта, розмір пухлини, екстратиреоїдне розповсюдження [66, 67].

АТА (2009) запропоновано систему прогнозування TNM (tumor, node, metastases), яка класифікує пацієнтів на групи дуже низького (уніфокальна, інтратиреоїдна T_1aN₀M₀), середнього (T_1bN₀M₀, T₂N₀M₀, або мультифокальні T₁N₀M₀) і високого ризику (T₃ або T₄N₁, або M₁). Групу високого ризику за ознакою екстратиреоїдного розповсюдження пухлини розділяють на підгрупи проміжного ризику (мінімальне екстратиреоїдне розповсюдження, N₁) і високого ризику (масивне екстратиреоїдне розповсюдження, M₁, неповна пухлинна резекція).

Ідентифікація прогностичних чинників і формування груп ризику пацієнтів із диференційованим раком ЩЗ допомагає сформулювати індивідуальні раціональні терапевтичні підходи, які дозволяють уникнути вартісного непотрібного лікування, але додати дійсно необхідні етапи. Крім того, для передопераційного прогнозування поведінки диференційованого раку ЩЗ використовують молекулярні маркери, на підставі чого формують групи ризику та використовують більш або менш агресивну хірургічну тактику. Найвагомішими для поведінки пухлин є такі гістологічні чинники, як екстратиреоїдне розповсюдження, судинна інвазія, розмір пухлини та мультицентричний її ріст.

Для покращення результатів терапії у разі метастазів важливе розуміння механізмів, відповідальних за вихід пухлинних клітин зі стану спокою і перехід до активної колонізації вторинних сайтів [49, 51, 68, 69]. Із дедиференціюванням, прогресією та метастазуванням карцином ЩЗ може бути пов’язаний рівень експресії Е-кадгерину. Експресія Е-кадгерину є значно нижчою у ПРЩЗ із М в лімфатичних вузлах, ніж без таких. У метастатичних ПРЩЗ часто надекспресовано віментин-мезенхімальний клітинний маркер [70]. Агресивність і прогресування карцином ЩЗ корелює з посиленим ангіогенезом, надекспресією та експресією низки факторів проліферації та їх рецепторів: васкулярний ендотеліальний чинник росту (VEGF/VEGFR-2), чинники росту тромбоцитів, фібробластів, гепатоцитів (що стимулює або інгібує ангіогенез). Експресія таких біомаркерів, як HBME-1, CK19, галектину-3 передбачає агресивність карциноми ЩЗ та утворення М. Регулятори клітинного циклу, які епігенетично модифікуються в пухлинах ЩЗ, також мають прогностичну цінність. У ПРЩЗ із М в лімфатичних вузлах експресія p27 знижується, цикліну D1 — підвищується [68–71].

Фібронектин — ще один біомаркер, ідентифікований у ранніх дослідженнях профілів експресії генів у пухлинах ЩЗ, він може свідчити про можливість локальних інвазій. Одинадцять мікроРНК ідентифіковано як маркери інвазійності та метастазування. МікроРНК-146b суттєво надекспресовано в ПРЩЗ з екстратиреоїдними інвазіями та пов’язано з пухлинами високого ризику з мутацією BRAF [51].

Проведено масштабні дослідження різних аспектів розвитку РЙРМ у пацієнтів із ПРЩЗ (за період 1990–2011 рр.) та проаналізовано різні прогностичні чинники РЙР [72]. Якщо в ранніх епідеміологічних дослідженнях стадію TNM вважали важливим чинником для ідентифікації груп пацієнтів із несприятливим прогнозом, то зазначені дослідження продемонстрували відсутність кореляції показників виживаності хворих із цими початковими характеристиками пухлин. Показано, що пухлини з мутацією BRAF^V600E характеризуються більшою редукцією мPHK NIS порівняно з пухлинами, які мають інші генетичні мутації. Ретроспективні молекулярні дослідження демонструють зв’язок мутації BRAF^V600E у ПРЩЗ зі зниженням активності генів, пов’язаних із метаболізмом йоду, та погіршенням орієнтації NIS на клітинній мембрані. Ця мутація асоційована з високою частотою рецидивування ПРЩЗ навіть у групі низького ризику. Радіойодрезистентні рецидиви ПРЩЗ асоційовано як із мутацією BRAF^V600E, так і з високою експресією гена транспортера глюкози. Деякі мультиваріантні аналізи не підтвердили прогностичної цінності статусу BRAF^V600E і RAS [68–71].

Прогностичним чинником появи РЙРМ тирео­їдного раку вважається NIS-протеїн. За імунохімічним визначенням NIS у первинних тиреоїдних карциномах прогнозують здатність до накопичення РЙ та ефективність РЙТ метастазів. Водночас 33,0% пацієнтів без експресії NIS мали М, які відповідали на РЙТ; РЙТ була ефективною лише для 80,0% пацієнтів з експресією NIS у тканині первинної карциноми [27, 28].

Можливості цитологічної діагностики в перед­операційному прогнозуванні поведінки пухлин. Метод цитологічної діагностики пухлин не вичерпується диференційною діагностикою між злоякісним і доброякісним характером новоутворень. Нині існують набагато сучасніші можливості, зокрема перед­операційне прогнозування поведінки пухлин, на підставі якого розробляється адекватна для кожної конкретної пухлини терапія. Можливості цитологічного методу значно збільшуються завдяки використанню імуноцитохімічного дослідження. Зокрема, цей метод широко й успішно використовують для прогнозування перебігу раку молочної залози [76–80] і лімфом [80]. Зіставлення результатів експресії різних маркерів, виявлених за допомогою методів імуногістохімії та імуноцитохімії, за даними різних авторів демонструють співпадіння результатів від 81,0 до 93,0%. Тому малотравматичний, інформативний, швидкий цитологічний метод дослідження не лише дозволяє встановити злоякісний характер пухлини, а й разом з імуноцитохімічним методом досить точно передбачає поведінку пухлини, ступінь її агресії та допомагає визначити адекватну терапію.

Власні розроблення у прогнозуванні РЙР ПРЩЗ. У результаті проведених нами комплексних порівняльних досліджень пунктатів первинного ПРЩЗ та його поопераційних РЙРМ і РЙЧМ вперше отримано нові дані про цитологічні, цитохімічні та імуноцитохімічні зміни, що відбуваються у процесі розвитку первинної та вторинної РЙР та багаторазового метастазування ПРЩЗ. На підставі цих даних розроб­лено методи ефективного передопераційного прогнозування РЙР та результативності РЙТ ПРЩЗ. Вперше отримано доказові дані щодо можливості використання імуноцитохімічного визначення експресії ТПО, Тг, цитологічних ознак кістозної дегенерації та фенотипової гетерогенності популяції Тц як цитологічних маркерів прогнозування РЙР, запропоновано новий алгоритм перед­операційного прогнозування РЙР ПРЩЗ. Таблиця демонструє запропоновані нами цитологічні та імуноцитохімічні маркери прогнозування РЙР ПРЩЗ на матеріалі пункційних біопсій первинних ПРЩЗ та їх М, які виникли в поопераційний період [81, 82].

ВИСНОВКИ

Наявна наукова література свідчить, що РЙРМ є актуальною проблемою в діагностиці та лікуванні ПРЩЗ. Підґрунтя розвитку процесу РЙР ПРЩЗ становлять порушення молекулярно-біологічних, фізичних і генетичних механізмів акумуляції РЙ тиреоїдними клітинами. Крім фізіологічних причин втрати Тц здатності до накопичення РЙ, розвиток РЙР може бути викликаний штучно, за рахунок розвитку станінг-ефекту, може бути результатом йодної контамінації або неефективної ТТГ стимуляції. Дотримання прийнятих протоколів лікування РЙ максимально виключає штучні причини розвитку РЙРМ ПРЩЗ.

На сьогодні проведено нечисленні дослідження щодо вивчення молекулярних, гістологічних та імуногістохімічних характеристик РЙРМ. Водночас у науковій літературі не знайдено даних щодо дослідження матеріалу тонкоголкових аспіраційних пункційних біо­псій та цитологічних характеристик, які можуть корелювати з йоднакопичувальною здатністю ПРЩЗ.

Існують різні системи прогнозування агресії та РЙР ПРЩЗ на підставі виявлення гістологічних чинників та оцінки загальних клінічних характеристик пацієнтів. І хоча відомі численні приклади передопераційного прогнозування поведінки пухлин інших локалізацій і рекомендоване визначення на цій підставі адекватної тактики лікування, в Україні та інших країнах досі не проведено дослідження можливості цитологічного передопераційного прогнозування РЙР ПРЩЗ. Здійснений аналіз наукової літератури щодо цього питання спонукав до проведення пілотного комплексного цитологічного, цитохімічного та імуноцитохімічного дослідження матеріалу пунктатів РЙРМ (порівняно з відповідними групами папілярних карцином та їх М) та виявив характерні особливості резистентних до РЙ клітин (низький вміст ТПО та Тг, наявність фенотипової гетерогенності епітелію), що дозволило створити на їх підставі методи передопераційного прогнозування РЙР тиреоїдних карцином.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Darre T, Kratcha TM, Bagny A, et al. Descriptive epidemiology of thyroid cancer in Togo from 2009 to 2016. Asian Pac J Cancer Prev 2017; 18 (12): 3407–11.
• 2. Mehra S, Tuttle RM, Milas M, et al. Database and registry research in thyroid cancer: striving for a new and improved national thyroid cancerdatabase. Thyroid 2015; 25 (2): 157–68.
• 3. Lei S, Ding Z, Ge J, Zhao D. Association between prognostic factors and clinical outcome of well-differentiated thyroid carcinoma: a retrospective 10-year follow-up study. Oncol Lett 2015; 10 (3): 1749–54.
• 4. Markovina S, Grigsby PW, Schwarz JK, et al. Treatment approach, surveillance, and outcome of well-differentiated thyroid cancer in childhood and adolescence. Thyroid 2014; 24 (7): 1121–6.
• 5. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006; 154 (6): 787–803.
• 6. Gharib H, Papini E, Paschke R, et al. AACE/AME/ETA Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. executive summary of recommendations. J Endocrinol Invest 2010; 33 (5): 51–6.
• 7. Bałdys-Waligórska A, Gołkowski F, Krzentowska-Korek A, Hubalewska-Dydejczyk A. Radioiodine ablation of thyroid remnants in patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) following administration of hTSH — a comparison with L-thyroxine withdrawal. Endokrynol Pol 2010; 61 (5): 474–79.
• 8. Barbaro D, Boni G, Meucci G. Recombinant humanthyroid-stimulating hormone is effective for radioiodineablation of post-surgical thyroid remnants. Nucl Med Commun 2006; 27 (8): 627–32.
• 9. Latrofa F, Ricci D, Montanelli L, et al. Lymphocytic thyroiditis on histology correlates with serum thyroglobulin autoantibodies in patients with papillary thyroid carcinoma: impact on detection of serum thyroglobulin. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (7): 2380–87.
• 10. Reiners C. Radio-iodine therapy in differentiated thyroid cancer: indications and procedures. Best Pract Res 2008; 22 (6): 989–1007.
• 11. Gulevaty SV, Voskoboinik LG, Tronko ND. The use of radioiodine therapy in differentiated thyroid cancer: international standards and controversial issues. Journal of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine 2013; 19 (3): 339–54 (in Russian).
• 12. Almeida JP, Sanabria AE, Lima EN, Kowalski LP. Late side effects of radioactive iodine on salivary gland function in patients with thyroid cancer. Head Neck 2014; 33 (5): 686–90.
• 13. Ronga G, Filesi M, Montesano T, et al. Lung metastases from differentiated thyroid carcinoma. A 40 years’ experience. Quart J Nucl Med Mol Imag 2004; 48 (1): 12–9.
• 14. Pashnehsaz M, Takavar A, Izadyar S, et al. Gastrointestinal Side Effects of the Radioiodine Therapy for the Patients with Differentiated Thyroid Carcinoma Two Days after Prescription. World J Nucl Med 2016; 15 (3): 173–8.
• 15. Krassas GE, Pontikides N. Gonadal effect of radiation from 131I in male patients with thyroid carcinoma. Arch Andrology 2005; 51: 171–5.
• 16. Busaidy Nl, Cabanillas ME. Differentiated Thyroid Cancer: Management of Patients with Radioiodine Nonresponsive Disease. J Thyroid Res 2012; 201: 12.
• 17. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodule sand differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016; 26 (1): 1–133.
• 18. Pacini F, Ito Y, Markus, Luster M, et al. Radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: unmet needs and future directions. Expert Rev Endocrinol Metab 2012; 7 (5): 541–44.
• 19. Pfister DG, Fagin JA. Refractory thyroid cancer: a paradigm shift in treatment is not far off. J Clin Oncol 2008; 26 (29): 4701–04.
• 20. Chae Moon Hong, Byeong-Cheol Ahn. Front Endocrinol (Lausanne). redifferentiation of radioiodine refractory differentiated thyroid cancer for reapplication of I-131. Ther Endocrinol 2017; 12 (8): 260.
• 21. Vaisman F, Carvalho D, Vaisman M. A new appraisal of iodine refractory thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2015; 22 (6): 301–10.
• 22. Bizhanova A, Kopp P. Minireview: The sodium-iodide symporter NIS and pendrin in iodide homeostasis of the thyroid. Endocrinology 2009; 150 (3): 1084–90.
• 23. Dayem M, Basquin C, Navarro V, et al. Comparison of expressed human and mouse sodium/iodide symporters reveals differences in transport properties and subcellular localization. J Endocrinol 2008; 197: 95–109.
• 24. Sodré AK, Rubio GS, Galrão ALR, et al. Association of low sodium-iodide symporter messenger ribonucleic acid expression in malignant thyroid nodules with increased intracellular protein staining. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (10): 4141–5.
• 25. Voskoboynik L. Sodium/iodine symporter (NIS): structure, function, regulation mechanisms, role in the pathogenesis of thyroid pathology (review of literature and power). Endocrinol 2008; 13 (2): 262–79 (in Ukrainian).
• 26. Min JJ, Chung JK, Lee YJ, et al. Relationship between expression of the sodium/iodide symporter and (131) I uptake in recurrent lesions of differentiated thyroid carcinoma. Eur J Nucleal Med 2001; 28 (5): 639–45.
• 27. Park HY, Kim JY, Park KY, et al. Expressions of Human Sodium Iodide Symporter mRNA in Primary and Metastatic Papillary Thyroid Carcinomas. Thyroid 2009; 10 (3): 211–17.
• 28. Lee SJ, Choi KC, Han JP, Park YE. Relationship of sodium/ iodide symporter expression with I-131 whole body scan uptake between primary and metastatic lymph node papillary thyroid carcinomas. J Endocrinol Invest 2007; 30 (1): 28–34.
• 29. Faggiano A, Caillou B, Lacroix L, et al. Functional characterization of human thyroid tissue with immunohistochemistry. Thyroid 2007; 17 (3): 203–11.
• 30. Peyrottes I, Navarro V, Ondo-Mendez A, et al. Immunoanalysis indicates that the sodium iodide symporter is not overexpressed in intracellular compartments in thyroid and breast cancers. Eur J Endocrinol 2009; 160 (2): 215–25.
• 31. Liu Ying, Stokkel M, Pereira AM, et al. Bexarotene increases uptake of radioiodide in metastases of differentiated thyroid carcinoma. European J Endocrinol 2006; 154: 525–31.
• 32. Cho JY, Xing S, Liu X, et al. Expression and activity of human Na+/I-symporter in human glioma cells by adenovirus-mediated gene delivery. Gene Ther 2000; 7 (9): 740–9.
• 33. Taylor JP, Metcalfe RA, Watson PF, et al. Mutations of the PDS gene, encoding pendrin, are associated with protein mislocalization and loss of iodide efflux: implications for thyroid dysfunction in Pendred syndrome. J Clin Endocrin Metab 2002, 87 (4): 1778–84.
• 34. Yamashita H, Noguchi S, Murakami N, et al. Ultrastructural localization of endogenous peroxidase activity in benign thyroid diseases. Acta Pathol Jpn 1987; 37 (5): 755–62.
• 35. Furuya F, Shimura H, Hideyo S, et al. Histone deacetylase inhibitors restore radioiodide uptake and retention in poorly differentiated and anaplastic thyroid cancer cells by expression of the sodium/iodide symporter thyroperoxidase and thyroglobulin. Endocrinol 2004; 145 (6): 2865–75.
• 36. Dunn JT, Dunn AD. Update on intrathyroidal iodine metabolism. Thyroid 2001; 11 (5): 407–17.
• 37. De la Vieja A, Pilar S. Role of iodide metabolism in physiology and cancer. Endocr-Relat Cancer 2018; 25 (4): 225–45.
• 38. Godlewska M, Arczewska KD, Rudzińska M, et al. Thyroid peroxidase (TPO) expressed in thyroid and breast tissues shows similar antigenic properties. PLoS One 2017; 12 (6): e0179066.
• 39. Faggiano A, Caillou B, Lacroix L. Functional Characterization of Human Thyroid Tissue with Immunohistochemistry. Thyroid 2007; 17 (3): 203–11.
• 40. Mian C, Barollo S, Pennelit G, et al. Molecular characteristics in papillary thyroid cancers (PTCs) with no 131 I uptake. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68 (1): 108–16.
• 41. Huang M, Batra RK, Kogai T, et al. Ectopic expression of the thyroperoxidase gene augments radioiodide uptake and retention mediated by the sodium iodide symporter in non-small cell lung cancer. Cancer Gene Ther 2001; 8 (8): 612–18.
• 42. Bätge B, Dralle H, Padberg B, et al. Histology and immunocytochemistry of differentiated thyroid carcinomas do not predict radioiodine uptake: A clinicomorphological study of 62 recurrent or metastatic tumours. Virch Arch.1992; 421 (6): 521–6.
• 43. Chen Wang, Xin Zhang, Hui Li, et al. Quantitative thyroglobulin response to radioactive iodine treatment in predicting radioactive iodine-refractory thyroid cancer with pulmonary metastasis. PLoS One 2017; 12 (7): e0179664.
• 44. Peter C, Clemens, Stefan R, Neumann J. The Wolff-Chaikoff effect: hypothyroidism due to iodine application. Arch Dermatol 1989; 125 (5): 705.
• 45. Yafu Yin, Qiufen Mao, Song Chen, et al. A Clinical trial of optimal time interval between ablation and diagnostic activity when a pretherapy rai scanning is performed on patients with differentiated thyroid carcinoma. Medicine (Baltimore) 2015; 94 (31): e1308.
• 46. Groef B, Decallonne BR, Geyten S, et al. Perchlorate versus other environmental sodium/iodide symporter inhibitors: potential thyroid-related health effects. Eur J Endocrinol 2006; 155 (1): 17–25.
• 47. Gerard AC, Daumerie C, Mestdagh C, et al. Correlation between the loss of thyroglobulin iodination and the expression of thyroid-specific proteins involved in iodine metabolism in thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (10): 4977–83.
• 48. Durante C, Tallini G, Puxeddu E, et al. BRAF(V600E) mutation and expression of proangiogenic molecular markers in papillary thyroid carcinomas. Eur J Endocrinol 2011; 165 (3): 455–63.
• 49. Huda BB, Pushkarev VM, Kovalenko AE, et al. Molecular genetic mechanisms of pathogenesis of malignant tumors of the thyroid gland (literature review and own data, part 1). Endocrinol 2019; 24 (1): 53–65 (in Ukrainian).
• 50. Barollo S, Pennelli G, Vianello F, et al. BRAF in primary and recurrent papillary thyroid cancers: the relationship with (131)I and 2-[(18)F]fluoro-2-deoxy-d-glucose uptake ability. Eur J Endocrinol 2010; 163 (4): 659–63.
• 51. Huda BB, Pushkarev VM, Kovalenko AE, et al. Molecular genetic mechanisms of pathogenesis of malignant tumors of the thyroid gland (literature review and own data, part 2). Endocrinol 2019; 24 (2): 159–170 (in Ukrainian).
• 52. Czarniecka A, Oczko-Wojciechowska M, Barczyński M. BRAF V600E mutation in prognostication of papillary thyroid cancer (PTC) recurrence. Gland Surg 2016; 5 (5): 495–505.
• 53. Changjiao Yan, Meiling Huang, Xin Li, et al. Relationship between BRAF V600E and clinical features in papillary thyroid carcinoma. Endocr Connect 2019; 8 (7): 988–96.
• 54. Maxon HR, Thomas SR, Hertzberg VS, et al. Relation between effective radiation dose and outcome of radioiodine therapy for thyriod cancer. N Engl J Med 1983: 309 (16): 937– 41.
• 55. Rodichev AA. The use of radioactive iodine in the treatment of differentiated thyroid cancer. Tyronet 2003; 4 (http://www.rusmedserv.com/ thyronet/th_spec/thyr-4-03-3.html) (in Russian).
• 56. Paeng JC, Kang KW, Park DJ, et al. Alternative medical treatment for radioiodine-refractory thyroid cancers. Nucl Med Mol Imaging 2011; 45 (4): 241–7.
• 57. Fernandez CA, Puig-Domingo M, Lomena F, et al. Effectiveness of retinoic acid treatment for redifferentiation of thyroid cancer in relation to recovery of radioiodine uptake. J Endocrinol Invest 2009; 32 (3): 228–33.
• 58. Gruning T, Tiepolt C, Zophel K, et al. Retinoic acid for redifferentiation of thyroid cancer — does it hold its promise? Eur J Endocrinol 2003; 148 (4): 395–402.
• 59. Nilubol N, Merkel R, Yang L, et al. A phase II trial of valproic acid in patients with advanced, radioiodine-resistant thyroid cancers of follicular cell origin. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 86 (1): 128–33.
• 60. Frohlich E, Machicao F, Wahl R. Action of thiazolidinediones on differentiation, proliferation and apoptosis of normal and transformed thyrocytes in culture. Endocr Relat Cancer 2005; 12 (2): 291–303.
• 61. Kebebew E, Lindsay S, Clark OH, et al. Results of rosiglitazone therapy in patients with thyroglobulin-positive and radioiodine-negative advanced differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19 (9): 953–6.
• 62. Tepmongkol S, Keelawat S, Honsawek S, Ruangvejvorachai P. Rosiglitazone effect on radioiodine uptake in thyroid carcinoma patients with high thyroglobulin but negative total body scan: a correlation with the expression of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Thyroid 2008; 18 (7): 697–704.
• 63. Kebebew E, Peng M, Reiff E, et al. A phase II trial of rosiglitazone in patients with thyroglobulin-positive and radioiodine-negative differentiated thyroid cancer. Surgery 2006; 140 (6): 960.
• 64. Leeman-Neill RJ, Brenner AV, Little MP, et al. RET/PTC and PAX8/PPARγ chromosomal rearrangements in post-Chernobyl thyroid cancer and their association with iodine-131 radiation dose and other characteristics. Cancer 2013; 119 (10): 1792–99.
• 65. Shah JP. Thyroid Carcinoma: Epidemiology, Histology, and Diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol 2015; 25 (4): 3–6.
• 66. Kuriakose MA, Wesley L Hicks Jr, et al. Risk group-based management of differentiated thyroid carcinoma. Surg Edinb 2001; (46): 216–23.
• 67. Ortiz S, Rodríguez JM, Soria T, et al. Extrathyroid spread in papillary carcinoma of the thyroid: clinicopathological and prognostic study. Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 124 (3): 261–5.
• 68. Welch DR, Hurst DR. Defining the hallmarks of metastasis. Cancer Res 2019; 79 (12): 3011–27.
• 69. Xie J, Fan Y, Zhang X. Molecular mechanisms in differentiated thyroid cancer. Front Biosci Landmark 2016; 21: 119–29
• 70. Asa SL, Ezzat S. The epigenetic landscape of differentiated thyroidcancer. Mol Cell Endocrinol 2018; 469: 3–10.
• 71. Сheng S, Liu W, Mercado M, et al. Expression of the melanoma-associated antigen is associated with progression ofhuman thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2009; 16 (2): 455–66.
• 72. Wassermann J, Bernier M, Spano J, et al. Outcomes and prognostic factors in radioiodine refractory differentiated thyroid carcinomas. Oncologist 2016; 21 (1): 50–58.
• 73. Durante C, Puxeddu E, Ferretti E, et al. BRAF mutations in papillary thyroid carcinomas inhibit genes involved in iodine metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (7): 2840–3.
• 74. Bastos AU, Oler G, Nozima BH, et al. BRAF V600E and decreased NIS and TPO expression are associated with aggressiveness of a subgroup of papillary thyroid microcarcinoma. Eur J Endocrinol 2015; 173 (4): 525–40.
• 75. Zhang H, Chen D. Synergistic inhibition of MEK/ERK and BRAF V600E with PD98059 and PLX4032 induces sodium/iodide symporter (NIS). Thyroid Res 2018; 11: 13.
• 76. Jayaram G, Elsayed EM. Cytologic evaluation of prognostic markers in breast carcinoma. Acta Cytol 2005; 49 (6): 605–10.
• 77. Recondo GJ, Canton ED, Màximo de la Vega, et al. Therapeutic options for HER-2 positive breast cancer: Perspectives and future directions. World J Clin Oncol 2014; 5 (3): 440–54.
• 78. Ács B, Zámbó V, Vízkeleti L, et al. Ki-67 as a controversial predictive and prognostic marker in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Diagn Pathol 2017; 12: 20.
• 79. Schepotin IB, Zotov AS, Lyubota RV, et al. Breast tumors. Clinical significance of p53 mutations in breast cancer (literature review). Clin oncol 2012; 8 (4): 58–62 (in Russian).
• 80. CD Markers and Lymphoma By Sue Herms. A short list of CD markers General pathology. Hematology 2013 (https://www.iwmf.com/sites/default/files/docs/publications/Herms2.pdf).
• 81. Zelinskaya A. Immunocytochemical characteristics of thyrocytes in radioiodine refractory metastases of papillary thyroid cancer. Exp Oncol 2019; 41 (4): 1–4.
• 82. Tronko MD, Zelinskaya GV, Kvachenyuk AM, et al. Algorithm for preoperative prediction of radioiodistance of papillary thyroid cancer using the material of fine-needle aspiration puncture biopsies. Problems endocrine pathol 2019; 4 (70): 96–103 (in Ukrainian).

Адреса для листування:
Зелінська Г.В.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка» НАМН України
вул. Вишгородська, 69, Київ, 04114
E-mail: Ann.zelinskaya@ukr.net

Одержано: 26.09.2020