ФАКТОРИ ПРОГНОЗУ У ХВОРИХ НА РАК ПРЯМОЇ КИШКИ

Татарин Б.Б.1, Крижанівська А.Є.2, Голотюк І.С.2, Семенів І.П.1

Мета: підвищення ефективності лікування хворих на рак прямої кишки (РПК) шляхом вивчення прогностичних факторів та індивідуалізації лікування. Об’єкт і методи: в основу дослідження покладені результати спостереження 779 хворих на РПК. Вивченню та оцінці підлягали такі прогностичні чинники, як локалізація пухлини, вік пацієнта на момент встановлення діагнозу, стать, ступінь диференціації пухлини G. Усіх учасників розподілили відповідно до стадійності захворювання (система TNM), в дослідження були включені пацієнти з РПК ІІ, ІІІ та ІV стадії. Аналіз отриманих результатів проводили, порівнюючи показники в підгрупах кожної зі стадій та разом для загальної кількості хворих, визначаючи їхній вплив на загальну виживаність (ЗВ). Результати: при визначенні впливу ступеня диференціації пухлини G встановлено, що кращі показники ЗВ мали хворі на РПК ІІІ стадії з помірним ступенем диференціації G2. При порівнянні 4-річної ЗВ частка пацієнтів, які вижили, при РПК G1 — 20,6; G2 — 33,8; G3 — 0,0% (р = 0,01). При РПК ІІ та IV стадії корелятивного зв’язку між ЗВ пацієнтів та ступенем диференціації пухлини не спостерігали. При аналізі як прогностичного фактора місця локалізації первинної пухлини найкращі показники ЗВ спостерігали у пацієнтів з РПК ІІ стадії при локалізації пухлини у ректо-сигмовидному відділі товстої кишки (р = 0,02); у пацієнтів з РПК ІІІ та IV стадії залежності між ЗВ та локалізацією пухлини не встановлено. Висновки: ступінь диференціації пухлини G демонструє зв’язок (р = 0,01) із ЗВ пацієнтів з РПК ІІІ стадії. Від місця локалізації пухлини достовірно залежить ЗВ (р = 0,02) пацієнтів з РПК ІІ стадії.


DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-21-3-2019-g.7871

Щорічно в Європі діагностують близько 100 тис. нових випадків раку прямої кишки (РПК), у США — понад 40 тис. [1, 2]. Основним методом лікування хворих із розповсюдженістю пухлинного процесу у прямій кишці є комбінований, який включає хірургічне лікування, променеву та поліхіміотерапію (ПХТ) у різних послідовностях [3–5].

Згідно з даними Національного канцер-реєстру, у структурі захворюваності на злоякісні новоутворення (ЗН) населення України (за винятком немеланомних ЗН шкіри) РПК посідає 6-те місце у пацієнтів обох статей, становлячи у чоловіків — 6,1%, у жінок — 5,0%. У статево-віковій структурі захворюваності на ЗН у чоловіків РПК не входить до 6 основ­них нозологічних форм, у жінок віком 55–74 та ≥ 75 років посідає 5-те місце (5,7 і 5,9% відповідно). У структурі смертності від ЗН населення України у чоловіків РПК посідає 5-те місце (6,3%), у жінок — 4-те (6,7%). Питома вага смертності від РПК у чоловіків віком 55–74 років — 6,4%, ≥ 75 років — 6,3%; у жінок ≥ 75 років — 8,7%. З числа вперше виявлених пацієнтів з РПК І–ІІ стадію відзначали у 54,7%, ІІІ — у 21,8%, ІV — у 18,2%, стадію не визначено у 4,8% випадків. Охоплено спеціальним лікуванням 72,1% пацієнтів. Не прожили 1 року з числа вперше виявлених у 2017 р. 27,6% пацієнтів [6].

РПК тривалий час вважався радіорезистентною пухлиною. Проте протягом останніх років досягнуто значного прогресу у лікуванні пацієнтів із РПК шляхом застосування неоад’ювантної хіміопроменевої терапії (НАХПТ). Такий підхід дозволяє отримати задовільні результати та регресію первинної пухлини при І–ІІ стадії захворювання [7–12].

Виділяють низку прогностичних факторів, які впливають на виживаність пацієнтів. До негативних прогностичних факторів відносять: III–IV стадію захворювання на момент встановлення діагнозу; інвазію пухлини у всі шари кишкової стінки; наявність віддалених метастазів; ураження лімфатичних вузлів; ступінь диференціювання пухлини G3, G4; рівень РЕА > 25,0 нг/мл; негативні маркери MSI, DCC; позитивний маркер TS; мутації К-RAS, BRAF; недостатню радикальність хірургічного втручання; наявність декомпенсованої супутньої патології у пацієнтів; молодий та старечий вік пацієнтів; несприятливі соціальні фактори (відсутність соціальної чи психологічної підтримки) [13–19].

З розвитком науково-дослідницьких технологій більшість досліджень спрямована на детальний аналіз генетичних маркерів та їхній вплив на специфіку лікування і прогноз при РПК. Однак щодо впливу локалізації пухлини (відділ ураження товстої кишки) та ступеня диференціації G в науковій літературі є різні погляди. Тому вважали доцільним дослідити точний вплив зазначених характеристик на загальну виживаність хворих на РПК з подальшою метою індивідуалізації та підвищення ефективності їх лікування.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

В основу роботи покладено результати спостереження 779 хворих на РПК, які проходили лікування в Комунальному закладі «Прикарпатський клінічний онкологічний диспансер» у 2012–2018 рр. Усі пацієнти дали інформовану згоду на використання їх клінічних даних та біологічного матеріалу в дослідницьких цілях.

Аналізували такі прогностичні чинники, як локалізація пухлини (ділянка ураження товстої кишки), вік пацієнта на момент встановлення діагнозу, стать, ступінь диференціації пухлини G.

Усіх пацієнтів розподілили відповідно до стадійності захворювання (система TNM), у дослідження включали хворих на РПК ІІ–ІV стадії. Аналіз отриманих результатів проводили, порівнюючи досліджувані показники всередині кожної групи за стадією РПК та разом для загальної кількості хворих, визначаючи їхній вплив на загальну виживаність (ЗВ).

Статистичну обробку даних проводили з використанням методів варіаційної статистики із застосуванням програми «Statistica 8.0». Вірогідність відмінностей між показниками оцінювали за t-критерієм Стьюдента. Виживаність хворих аналізували за методом Каплана — Мейєра. Достовірними вважали відмінності при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

За даними гістологічного вивчення операційного матеріалу всіх включених у дослідження пацієнтів (незалежно від стадії захворювання), аденокарцинома високого ступеня диференціювання G1 діагностована у 165 (27,4%) пацієнтів, помірно диференційована аденокарцинома G2 — у 384 (63,7%) пацієнтів, низько­диференційована аденокарцинома G3 — у 54 (9%) пацієнтів.

Оцінено ЗВ хворих залежно від ступеня диференціації пухлини без урахування стадії захворювання (рис. 1, табл. 1).

Рис. 1. Кумулятивна ЗВ пацієнтів з РПК залежно від ступеня диференціації пухлини (метод Каплана — Мейєра)
Таблиця 1. ЗВ (%) пацієнтів із РПК зі ступенем диференціації G1, G2, G3
Період спостереження, місПацієнти, які вижили, %Стандартна похибка
G1G2G3G1G2G3
683,585,976,5±3,0±1,9±5,9
1271,175,460,5±3,7±2,4±7,1
2444,054,644,8±4,3±3,0±7,7
3633,338,739,9±4,2±3,2±7,8
4827,128,831,1±4,3±3,3±7,8
6020,822,426,9±4,3±3,5±7,8

Коментуючи отримані результати, відзначили відсутність статистично суттєвого впливу ступеня диференціації пухлин на ЗВ пацієнтів з РПК при аналізі без урахування стадії захворювання. Тому проведено постадійний аналіз впливу ступеня диференціації пухлини на ЗВ.

При РПК ІІ стадії аденокарцинома високого ступеня диференціації G1 визначена у 113 (27,8%) пацієнтів, помірно диференційована аденокарцинома G2 — у 266 (65,4%) хворих, низькодиференційована аденокарцинома G3 — у 28 (6,9%) пацієнтів. Дані щодо ЗВ хворих на РПК ІІ стадії залежно ступеня диференціації пухлини наведені на рис. 2 і в табл. 2.

Рис. 2. Кумулятивна ЗВ пацієнтів з РПК ІІ стадії залежно від ступеня диференціації пухлини (метод Каплана — Мейєра)
Таблиця 2. ЗВ (%) пацієнтів з РПК ІІ стадії зі ступенем диференціації G1, G2, G3
Період спостереження, місПацієнти, які вижили, %Стандартна похибка
G1G2G3G1G2G3
1277,578,776,9±4,2±2,7±8,3
2448,758,868,1±5,3±3,5±9,4
3639,342,660,5±5,3±3,8±10,2
4833,931,147,2±5,4±3,9±10,9
6027,626,440,8±5,5±4,2±11,1

Результат аналізу даних свідчить, що частка ЗВ у хворих з високим та помірним ступенем диференціації пухлини практично однакова у кожному досліджуваному часовому інтервалі. У пацієнтів з низьким ступенем диференціації G3 — статистично незначно кращі (р = 0,4) показники ЗВ. При порівнянні 5-річної ЗВ: у підгрупі G1 — 27,6%, G2 — 26,4%, G3 — 40,8%.

У пацієнтів з РПК ІІІ стадії аденокарцинома G1 виявлена у 31 (26,3%) випадку, G2 — у 73 (61,9%), G3 — у 14 (11,9%). Розраховано частку ЗВ хворих на РПК ІІІ стадії, опираючись на ступінь диференціації пухлини (рис. 3, табл. 3).

Рис. 3. Кумулятивна ЗВ пацієнтів з РПК ІІІ стадії залежно від ступеня диференціації пухлини (метод Каплана — Мейєра)
Таблиця 3. ЗВ (%) пацієнтів з РПК ІІІ стадії зі ступенем диференціації G1, G2, G3
Період спостереження, місПацієнти, які вижили, %Стандартна похибка
G1G2G3G1G2G3
1268,385,064,3±8,8±4,9±14,6
2455,159,08,8±9,9±7,7±10,9
3635,341,5±10,2±8,5
4820,633,8±11,5±9,0

Аналіз наведених даних свідчить, що при РПК ІІІ стадії поганим прогностичним чинником може вважатися низький ступінь диференціації пухлини. Зазначимо, що у кожному з досліджуваних часових інтервалів хворі з помірним ступенем диференціації пухлини (G2) демонструють дещо кращі показники ЗВ. При порівнянні 2-річної ЗВ: за наявності пухлин G1 — 55,1%, G2 — 59,0%, G3 — 8,8%; при порівнянні 4-річної ЗВ: відповідно 20,6; 33,8; 0,0%. Критерій достовірності для РПК ІІІ стадії — р = 0,01.

При РПК ІV стадії аденокарцинома G1 відзначена у 21 (26,9%) хворого, G2 — у 45 (57,7%), G3 — у 12 (15,4%). Дані щодо ЗВ хворих на РПК ІV стадії різного ступеня диференціації пухлин наведено на рис. 4 та у табл. 4.

Рис. 4. Кумулятивна ЗВ пацієнтів з РПК IV стадії залежно від ступеня диференціації пухлини (метод Каплана — Мейєра)

Як видно, подібно даним, одержаним при аналізі ЗВ пацієнтів з РПК ІІІ стадії, при РПК IV стадії поганим прогностичним чинником можна вважати наявність пухлини GІІІ. Але вплив ступеня диференціації пухлини в цій підгрупі пацієнтів виявляється лише на рівні тенденції: критерій достовірності для IV стадії — р = 0,2. При порівнянні 6-місячної ЗВ: за наявності пухлини G1 — 57,1%, G2 — 60,5%, G3 — 36,4%. Починаючи з 12-місячного терміну спостереження, хворих на РПК G3 немає. У кожному з досліджуваних часових інтервалів хворі з помірним ступенем диференціації G2 демонструють дещо кращі показники ЗВ. Зокрема, при порівнянні 4-річної ЗВ: для G1 — 2,4%, для G2 — 9,1%.

Таблиця 4. ЗВ (%) пацієнтів з РПК IV стадії зі ступенем диференціації G1, G2, G3
Період спостереження, місПацієнти, які вижили, %Стандартна похибка
G1G2G3G1G2G3
657,160,536,4±10,8±7,5±14,5
1242,942,1±10,8±7,8
249,522,7±6,4±7,2
362,49,1±3,3±5,5

Для узагальнення отриманого масиву даних нами виконане порівняння відсоткової ЗВ пацієнтів при 3-річному спостереженні залежно від стадії захворювання та ступеня диференціації пухлини (табл. 5).

Таблиця 5. 3-річна ЗВ пацієнтів із РПК (%) залежно від стадії захворювання та ступеня диференціації пухлини
Ступінь диференціаціїСтадія РПК
ІІІІІІV
G139,335,32,4
G242,641,59,1
G360,5

У хворих на РПК ІІ стадії результати виявилися парадоксальними, оскільки підгрупа пацієнтів із пухлинами G1 мала найнижчий рівень 3-річної ЗВ, а підгрупа з пухлинами G3 — найвищий. Відповідно для РПК ІІІ та IV стадії кращі показники визначені в підгрупах із середнім ступенем диференціації пухлини, порівняно з підгрупами G1 та G3. Отже, при РПК ІІІ та IV стадії можемо погодитися з фундаментальними даними літератури, стверджуючи про перевагу в прогнозі ЗВ пацієнтів із високо- та середньодиференційованим раком порівняно з низькодиференційованими пухлинами.

Аналіз впливу локалізації пухлини в товстій кишці на показник ЗВ вивчали залежно від стадії РПК. При РПК ІІ стадії пухлина була локалізована у ректо-­сигмовидному куті у 84 (15,9%) пацієнтів, у прямій кишці — у 434 (82,4%), в анусі та анальному каналі — у 9 (1,7%).

Показники ЗВ хворих на РПК ІІ стадії залежно від локалізації пухлини наведені на рис. 5. Аналіз отриманих результатів свідчить, що найкращі показники ЗВ у пацієнтів з РПК ІІ стадії відзначають при локалізації пухлини у ректо-сигмовидному відділі товстої кишки (С19). Медіана загальної тривалості життя пацієнтів при локалізації С19 — 38 міс, С20 — 23 міс, С21 — 24 міс. Критерій достовірності р = 0,02, що свідчить про вірогідність отриманих результатів.

При РПК ІІІ стадії у 27 (18,5%) пацієнтів пухлина локалізована у ректо-сигмовидному куті (С19), у 108 (74%) — у прямій кишці (С20), у 11 (7,5%) — в анусі та анальному каналі (С21). Розраховано показники ЗВ хворих на РПК стадії ІІІ, спираючись на локалізацію первинної пухлини (рис. 6). Аналіз отриманих результатів свідчить, що найкращі показники ЗВ при РПК ІІІ стадії спостерігаються також при локалізації пухлини С19. Проте критерій достовірності р = 0,06, отже, при цій стадії РПК не виявлено статистично суттєвої різниці результатів залежно від локалізації пухлини.

Рис. 5. Кумулятивна ЗВ пацієнтів з РПК IІ стадії залежно від локалізації пухлини в товстій кишці (метод Каплана — Мейєра)
Рис. 6. Кумулятивна ЗВ пацієнтів з РПК ІIІ стадії залежно від локалізації пухлини в товстій кишці (метод Каплана — Мейєра)

При РПК ІV стадії у 25 (23,8%) пацієнтів пухлина була локалізована у ректо-сигмовидному куті (С19), у 77 (73,3%) — у прямій кишці (С20), у 3 (2,9%) — в анусі та анальному каналі (С21). Розраховано ЗВ хворих на РПК ІV стадії, залежно від локалізації первинної пухлини (рис. 7). При цій стадії РПК не виявлено достовірної різниці в показниках ЗВ залежно від локалізації пухлини (р = 0,9).

Рис. 7. Кумулятивна ЗВ пацієнтів з РПК ІV стадії залежно від локалізації пухлини в товстій кишці (метод Каплана — Мейєра)

Дослідження зв’язку між стадією РПК та ступенем диференціації пухлини G, між локалізацією первинної пухлини і G, а також між статтю пацієнта і G дозволило встановити достовірну кореляційну залежність (р < 0,05) між першими двома парами параметрів. Статистично суттєвий кореляційний зв’язок між статтю хворого та G не виявлений (табл. 6).

Таблиця 6. Кореляційний зв’язок між досліджуваними параметрами
ПараметриКількість спостереженьГаммаZp
Стадія і G603–0,109428–2,071170,038343
Стать і G603–0,010329–0,188850,850211
Локалізація і G6030,1899022,853710,004321

ВИСНОВКИ

1. При визначенні впливу ступеня диференціації пухлини G на ЗВ встановлено, що достовірно кращі показники ЗВ мають пацієнти з РПК ІІІ стадії з помірним ступенем диференціації пухлини (G2). При РПК ІІ та IV стадії статистично суттєвої залежності між ЗВ пацієнтів і ступенем диференціації пухлини не спостерігали.

2. При аналізі як прогностичного фактора місця локалізації первинної пухлини у товстій кишці найкращі показники ЗВ спостерігаються при локалізації пухлини у ректо-сигмовидному відділі товстої кишки (С19) при РПК ІІ (р = 0,02) та ІІІ стадії (р = 0,06). При РПК IV стадії зв’язку між ЗВ пацієнтів та локалізацією пухлини не спостерігається.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

  1. Bondar GV, Dumansky YuV, Popovych OYu, et. al. Onkolohiia. Kyiv: Medytsyna, 2013. 576 p. (in Ukrainian).
  2. Jamal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2013; 63: 11–30.
  3. Hotko YeS. Modern aspects of chemotherapy of rectal cancer. Zdoroviya Ukraiiny 2009; 1 (5): 3–4 (in Ukrainian).
  4. Tyuliandin CA, Moiseyenko VM. Practical Oncology: selected lectures. ТОММ tsentr, 2004. 784 p. (in Ukrainian).
  5. Cividalli A, Ceciarelli F, Livdi E, et al. Radiosensitization by oxaliplatin in a mouse adenocarcinoma: influence of treatment schedule. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 1092–8.
  6. Cancer in Ukraine, 2017–2018. Morbidity, mortality, indicators of the oncology service activity. Bull Natl Cancer Register Ukr; Kyiv, 2019; 20: 104 p. (in Ukrainian).
  7. Cynamon J, Atar E, Steiner A, et al. Catheterinduced vasospasm in the treatment of acute lower gastrointestinal bleeding. J Vasc Interv Radiol 2003; 14 (2): 211–6.
  8. Du D, Su Z, Wang D, et al. Optimal interval to surgery after neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Colorectal Cancer 2018; 17 (1): 13–24.
  9. Fernández-Martos C, Nogué M, Cejas P, et al. The role of capecitabine in locally advanced rectal cancer treatment: an update. Drugs 2012; 72 (8): 1057–73.
  10. Kornek G, Scheithauer W, Anghel R, et al. Consencus of medication-based treatment of rectal cancer. Medytsyna svitu 2008; 1 (6): 79–90 (in Ukrainian).
  11. Meyerhardt JA, Mayer RJ. Systemic treatment of colorectal cancer. Medytsyna svitu 2008; 5 (1): 476–86 (in Ukrainian).
  12. Peng J, Lin J, Zeng Z, et al. Addition of oxaliplatin to capecitabine-based preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: long-term outcome of a phase II study. Oncol Lett 2017; 14 (4): 4543–50.
  13. Jean GW, Shah SR. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies for the treatment of metastatic colorectal cancer. Pharmacotherapy 2008; 28 (6): 742–82.
  14. Rahbari N, Weitz J, Hohenberger W, et al. Definition and grading of anastomotic leakage following anterior resection of the rectum: a proposal by the International Study Group of Rectal Cancer. Surgery 2010; 147 (3): 339–51.
  15. Fernández-Martos C, Nogué M, Cejas P, et al. The role of capecitabine in locally advanced rectal cancer treatment: an update. Drugs 2012; 72 (8): 1057–73.
  16. Hadlund C. CA 242, а new tumour marker for pancreatic cancer: а comparison with CA 19–9, CA 50 and CEA. Cancer 1994, 70: 487–92.
  17. Jean GW, Shah SR. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies for the treatment of metastatic colorectal cancer. Phatmacotherapy 2008; 28 (6): 742–82.
  18. Rahbari N, Weitz J, Hohenberger W, et al. Definition and grading of anastomotic leakage following anterior resection of the rectum: a proposal by the International Study Group of Rectal Cancer. Surgery 2010; 147 (3): 339–51.
  19. Uedo N, Ishikawa H, Narahara H, et al. Measurement of carcinoembryonic antigen in colonic effluent as a high-risk marker for colorectal carcinoma. N Cancer Detect Prev 2000; 24 (3): 290–4.

Адреса для листування:
Татарин Б.Б.
77440, Івано-Франківськ, вул. Медична, 17
Івано-Франківський національний медичний університет
E-mail: boda.tataryn@gmail.com

Одержано: 11.09.19


Без коментарів » Додати коментар