ОСОБЛИВОСТІ МЕТАСТАЗУВАННЯ ПРИ РАКУ ШЛУНКА IV СТАДІЇ

Раннє, активне та поширене метастазування є характерною особливістю при раку шлунка(РШ)[1, 5, 7, 12]. При встановленні діагнозу РШ метастази (М) виявляють у ¾–⅔ хворих [8]. За даними патологоанатомічних розтинів, тількиу 15% померлихвнаслідок РШвідсутні регіональні, або віддалені М [6]. Це надзвичайно високий рівень летальності до року при усіх стадіях РШ, що в Україністановить 60–65%[10, 11]. У клінічній практиці це зумовлюєте, що лікарі мають вирішувати питання щодо лікування хворих переважно із задавненими формами цієї патології, тобто шукати шляхи найбільш раціонального терапевтичного впливу [3, 4, 6, 8].

Найбільш часто при РШ автори відзначають М у печінці, очеревині, лімфатичних вузлах (ЛВ), підшлунковій залозі, очеревині з наявністю асциту [1, 9, 12]. При аналізі метастазування показники кількості та частоти надають переважно за окремими локалізаціями М. Мова йде про множинні М у різних органах, що відзначають вже при первинному встановленні діагнозу або які виникають у процесі лікування та спостереження хворих. Це має принципове значення, оскільки акцентування уваги лише на одній локалізації М при їх множинності може суттєво змінювати рішення щодо лікувальної тактики. Насьогодні недостатньо інформації стосовно закономірностей, частоти метастазування та одночасної наявності множинних М, що й визначає актуальність дослідження, мета якого — проаналізувати особливості метастазування РШ та частоту різних комбінацій М в окремих органах і анатомічних структурах.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Проаналізовані дані стосовно 162 хворих (табл. 1) на РШ IV стадії, які перебували на лікуванні у відді- ленні хіміотерапії Інституту онкології АМН України. Спеціальний добір хворих за будь якими критеріями, окрім IV стадії захворювання, не здійснювали. Діагноз первинної пухлини та розповсюдженості процесу встановлено з використанням стандартних методів обстеження та підтверджено морфологічно(гістота/абоцитологічно) у всіх пацієнтів. При статистичній обробці матеріалу визначали середнє значення, стандартну похибку середнього, медіану, моду, питому вагу аналізованих показників [2]. Статистичні розрахунки прове-

дено з використанням стандартного забезпечення пакета програм Microsoft Word 2000.

Таблиця 1 Розподіл хворих на РШ IV стадії залежно від віку та статі

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Усередньомув 1 пацієнта відзначали метастазування більшеніжводинорган, як при встановленні діагнозу, так і в процесі подальшого лікування та спостереження(табл. 2). Серед окремих локалізацій Мпершітри місцязаймаютьасцит, Мупечінці та очеревині, питома вага яких сукупно становить 60,94% (табл. 3).

Таблиця 2

Кількість виявлених локалізацій М

Таблиця 3 Частота метастазування за окремими локалізаціями

*Відсоток відносно кількості М у жінок.

Середній термін моніторінгового спостереження усіх хворих становив 9,64 ± 0,98 міс (від 1 до 92 міс,

медіана — 5, мода — 4), чоловіків — 8,1 ± 1,44 міс

(від 1 до 92 міс, медіана — 5, мода — 4), жінок —

10,9 ± 1,33 міс (від 1 до 79 міс, медіана — 6, мода — 4). Статистично значущої розбіжності у тривалості спостереження чоловіків і жінок немає (р = 0,15). Тому виключена можливість розбіжностей частоти М залежно від статі хворих внаслідок різного термі- ну спостереження.

Залежно від кількості М у одного пацієнта (сукупно при встановленні діагнозу та подальшому спостереженні) отримані та проаналізовані такі дані (табл. 4).

Таблиця 6 Варіанти подвійного метастазування у хворих на РШ IV стадії

Таблиця 4 Розподіл кількості локалізацій М у хворих на РШ IV стадії

*Відносно кількості жінок.

Водночас частота подвійних М суттєво відрізняється залежно від статі хворих (рис. 1).

М тільки однієї локалізації зареєстровані лише у 27,16% випадків, тобто на 1 пацієнта з М однієї локалізації припадає 7 хворих з кількістю

М ≥ 2. Це дуже важлива закономірність, що слід враховувати як при обстеженні хворого (пер-

винно і у процесі подальшого спостереження), так і при плануванні лікувальної тактики. При вивченні частоти М однієї локалізації перші два

місця займають М у печінці та очеревині з наявністю асциту (табл. 5). У жінок 3-тє місце нале-

жить М Шніцлера, питома вага яких більше, ніж

питома вага М в яєчниках, що у свою чергу дорівнює питомій вазі М в очеревині. Інші локалізації М відзначають практично однаково часто, як

у чоловіків, так і жінок (від 4,35 до 4,76%). НеÀ

обхідно звернути увагу, що М у ЛВ на останньо-

му і передостанньому місцях.

Таблиця 5

Частота М в одному органі або анатомічній структурі

Найчастіше (сумарно в 62,96%) виявляють комбінації з 2 і 23 метастатичних уражень різних органів (див. табл. 4). За наявності М у 2 органах перші 3 місця у хворих обох статей посідають комбінації «асцит + очеревина», «асцит + печінка»,

«асцит + М Крукенберга» (табл. 6). Загальна питома вага цих варіантів серед 19 зареєстрованих становила 51,62%.

Рис. 1. Питома вага комбінацій М у 2 органах і локалізації при РШ IV стадії залежно від статі пацієнтів

У чоловіків перші 3 місця (сукупно 77,3%) займають комбінації «асцит + очеревина», «асцит + печінка», «ЛВ парааортальні + печінка» або «ЛВ надключичні + ЛВ парааортальні». У жінок (сукупно 61,4%) — займають варіанти «асцит + М Крукенберга», «асцит + печінка», «асцит + М Шніцлера» або

«М Крукенберга + М Шніцлера», або «М Крукенберга + печінка». Загалом у чоловіків і жінок за наявності М у 2 органах виявляли 123 метастатичних

ураження (табл. 7). При цьому у жінок і чоловіків перші три місця займали асцит і М у печінці. Суттєвою відмінністю є те, що у жінок 2-ге місце займали М в яєчнику, які відзначали частіше, ніж М у печінці. 4-те місце у жінок — М Шніцлера, на відміну від чоловіків, у яких цій локалізації належить 6-те–7-ме місце. Тобто для жінок, крім ураження печінки й асциту, більш значимим є метастазування у малий таз, на відміну від чоловіків, у яких найчастіше уражуються ЛВ.

Таблиця 7 Рангові місця окремих локалізацій М при подвійному

метастазуванні залежно від статі хворих

Перші три місця також займають варіанти, при яких відбулося одночасне ураження очеревини, печінки, сальника та Дугласового простору (у різних комбінаціях).

При аналізі наявності варіантів метастазування залежно від статі необхідно звернути увагу на те, що перші три місця належить М Крукенберга та Шніцлера (рис. 2). Наявність окремих М суттєво залежить від статі хворих (табл. 9). Так, у жінок 2-ге місце займають М Крукенберга, що виявляють частіше, ніж М в очеревині та печінці. Зберігається, як і при подвійному метастазуванні, частіше метастазування у Дугласів простір у жінок порівняно з чоловіками. М у ЛВ у чоловіків загалом становить 13,05, у жінок — 8,33%. 1-ше місце постійно займає метастатичний асцит. Важливим є те, що ураження підшлункової залози не є пріоритетним у осіб обох статей.

Питома вага одночасного метастатичного ураження трьох локалізацій практично дорівнює пи-

томій вазі М однієї локалізації — 24,69 і 27,16% відповідно (див. табл. 4). 1-ше місце, як у чоловіків, так і у жінок, займає варіант «асцит + очеревина + М Крукенберга» (табл. 8).

Таблиця 8

Варіанти потрійного метастазування у хворих на РШ IV стадії

обох статей

*Відносно жінок.

Рис. 2. Питома вага комбінацій М у 3 органи і локалізації при РШ IV стадії залежно від статі хворих

Наявність 4 одночасних осередків метастазування встановлена у 12 пацієнтів (6 чоловіків і 6 жінок). Комбінацію «асцит + очеревина + ЛВ парааортальні + сальник» відзначали у 2 випадках, інші варіан-

ти — 1. 1-ше місце за питомою вагою у пацієнтів обох статей посідає асцит, М в очеревину — 1-ше– 2-ге місце у чоловіків, і 3-тє – у жінок. У чоловіків 3-тє–6-те місце — М у легенях, печінці, сальнику і метастатичний плеврит (табл. 10). Віддалені М у ЛВ займають останні та передостанні місця.

ма вага М у тих органах, що найменше уражаються при 2, 3 і 4 М.

Таблиця 9 Рангові місця окремих локалізацій М при подвійному

метастазуванні залежно від статі хворих

Таблиця 10 Рангові місця окремих локалізацій М при комбінації 4 М

залежно від статі хворих

Комбінації з 5 М відзначали у 3 хворих, з 6 — у 1. Всі хворі — жінки. Усі комбінації виявляли однократно. При такій кількості локалізацій метастатичних уражень дещо змінюється питома вага М в окремих органах і тканинах. 1-ше місце займає асцит, а 2-ге–4-те з однаковою питомою вагою — М Крукенберга, М у парааортальних ЛВ і печінці (рис. 3). Слід відзначити, що при метастазуванні у 5–6 органів метастатичні ураження ЛВ (у селезінковій артерії та надключичних) та легенях виявляють частіше. Тобто простежується тенденція, що зі збільшенням кількості уражень підвищується пито-

Рис. 3. Питома вага окремих локалізацій М при комбінаціях з 5 і 6 М у жінок

Перед обговоренням особливостей метастазування слід звернути увагу на деякі ознаки дослідженої групи хворих і літературні дані стосовно метастазування при РШ. Кожна з локалізацій злоякісних новоутворень має так звані епідеміологічні піки захворюваності. Для РШ — це віковий інтервал 74–79 років. Крім того, захворюваність на РШ у чоловіків значно вища, ніж у жі- нок [11, 12]. Середній вік хворих, які увійшли до дослідження, становив 53,4 року. Це особи переважно працездатного віку, про що, крім віку, свідчать і показники медіани та моди (див. табл. 1), що вказує на можливість застосовування максимально повного обсягу спеціального лікування, використання якого може обмежуватися не віком хворих, а саме особливостями розповсюдженості злоякісного процесу. Одержані результати підтверджують тезу, що у клінічній практиці лікарі мають справу з лікуванням пацієнтів відносно молодшого віку, ніж середнього популяційного віку епідеміологічного піка захворюваності. Крім того, кількість жінок і чоловіків у групі спостереження майже однакова, що також відрізняється від відомих популяційних закономірностей щодо вищої захворюваності чоловіків на РШ. Слід ще раз зазначити, що критерій добору хворих — тільки IV стадія захворювання. Тобто добір групи був певною мірою випадковим. Отже, обмеженням для вибору лікувальної тактики стають не статево-вікові особливості пацієнтів, а саме задавненість пухлинної хвороби.

У спеціальній літературі обговорюються різні аспекти лімфогенного шляху метастазування при РШ [6, 7, 9]. Насамперед це стосується топографо-анатомічних особливостей лімфатичних колекторів, що важливо для дотримання правил онкологічного радикалізму при хірургічному втручанні [1, 5, 9, 12]. Лімфогенний шлях метастазування при РШ розглядається як один з основних для віддалених метастазів. Зокрема, як стандартні місця віддалених М розглядаються М у ЛВ Вірхова й Айриша (М у підпахвовому ЛВ). У дослідженні питома вага М у ці ЛВ первинно зареєстрованих — 3,4% (з них М Вірхова — 3,09,

М Айриша — 0,31% (див. табл. 3)). Інакше кажучи, при первинному обстеженні хворих під час клінічного огляду питома вага місць можливого лімфогенного метастазування вкрай незначна. Крім цих двох локалізацій, до типових місць метастазування відносять також М Шніцлера, М Крукенберга і М Джозефа (у пупок). Питома вага цих М становила 24,3, з яких 17,2% припадає на М Крукенберга. Тобто питома вага М, що описують як типові при РШ, при первинному обстеженні хворих становила 27,7%. Фактично метастатичне ураження типових місць метастазування відбулося лише у 1 з 4 хворих, яким встановлено діагноз РШ. При цьому питома вага М, доступних для огляду та пальпації без застосування інших методів і засобів обстеження (М Вірхова, М Джозефа, М Айриша), становила 4,33%. Отримані дані з клінічної картини можуть бути ілюстрацією того, чому всі автори розглядають клінічні прояви при РШ як такі, що не мають патогномонічних ознак; симптоми цієї хвороби невиразні, а багато перехресних симптомів, притаманних і іншим хворобам, вкрай ускладнюють диференційну діагностику [8, 9, 5, 12]. Це є насамперед передумовою більш ретельного обстеження пацієнтів, за наявності комплексу клінічних ознак щодо підозри на РШ, з використанням додаткових методів обстеження.

За даними випадків, коли IV стадію захворювання встановили, виходячи з місцевого розповсюдження пухлини, не було. Це можна розглядати під двома кутами зору. По-перше, максимально ретельне обстеження хворих, навіть при місцево фіксованій пухлині, дозволяє виявити віддалені М. По-друге, підставою для встановлення IV стадії може бути не тільки нерезектабельна пухлина, а й випадок, коли пухлина первинно резектабельна, але виконання оперативного втручання обмежує наявність віддалених М. Навіть при резектабельності (з хірургічної точки зору) первинної пухлини, наявність М в одному з органів може принципово змінювати тактику лі- кування. Можливі варіанти, коли при цьому на 1-му етапі проводиться неоад’ювантна терапія (хіміота/або променева), з перспективою подальшого видалення як первинної пухлини, так і солітарного М або після циторедуктивної операції — ад′ювантна хіміотерапія. Такий підхід є дискусійним, але його право на існування може бути обгрунтоване насамперед надзвичайно високим рівнем первинної задавненості при РШ, а також доцільністю паліативних операцій, ризик від яких повинен бути невисоким.

Якщо прийняти такий підхід за можливу лікувальну тактику, слід визначити, яке місце посідають саме солітарні М у загальній структурі метастазування. За даними солітарні М (включаючи і асцит) зареєстровані лише в 27,16%. Це насамперед означає, що на практиці лікарі змушені при-

ймати рішення щодо тактики лікування за наявності множинного метастазування фактично у 3 з 4 хворих на РШ. Наявність метастатичного асциту і дисемінації по очеревині роблять принципово неможливим планування операції за винятком ургентних ситуацій (кровотеча, перфорація, непрохідність). При М у печінці, навіть поодиноких, їх видалення на сьогодні є розділом експериментальної онкологічної хірургії; разом з тим у структурі М в одному органі М у печінці займають 1-ше місце як у чоловіків, так і у жінок (47,82 і 33,3% відповідно). Найбільш часто виявляють М у підшлунковій залозі та дисемінацію по очеревині; у структурі М в одному органі випадків ураження підшлункової залози не встановлено, а питома вага М у очеревину становила 4,55%. З урахуванням такої клінічної ситуації, розширення показань до хірургічного втручання у комплексі з неота ад’ювантною терапією може бути можливим переважно при М у яєчнику і надключичних ЛВ. Це свідчить, що навіть метастазування в окремий орган може суттєво обмежувати або змінювати планування хірургічного втручання з використанням неоад’ювантних підходів.

Слід звернути увагу ще на одну важливу особливість, притаманну групі хворих з М в одному органі. При подальшому спостереженні у цій групі не зареєстровані додаткові М. Ці дані власного дослідження можно віднести до теми «М з первинної пухлини» і «М з М». Але ці питання є фундаментальною проблемою онкології та виходять далеко за тему даного дослідження.

Аналізуючи дані про метастатичне ураження 2 локалізацій, слід звернути увагу на те, що комбі- нація «асцит + М Крукенберга» займає 3-тє місце. При цьому М Крукенберга у жінок виявляють часті- ше, ніж М у печінці та дисемінацію по очеревині. М Шніцлера у жінок посідає 4-те місце, на відміну від чоловіків, у яких ця локалізація лише на 6–7-му місцях. Принципово така сама картина і при потрійному метастатичному ураженні. У комбінаціях потрійних М перші місця (загалом 78,5%) посідають різні варіанти поєднань з М у печінці, яєчнику, очеревині, сальнику, Дугласовому прості- ру і асцитом. У жінок при потрійному метастазуванні М Крукенберга також виявляють найчастіше, поступаючись лише метастатичному асциту. Ураження ЛВ, у тому числі парааортальних, як у жінок, так і у чоловіків, є поодинокими випадками. При одночасній наявності 4 локалізацій М закономірності у комбінаціях не простежується. Перші місця, як і в інших варіантах, займають М в очеревині та асцит. М Крукенберга у жінок зміщується на 5–9-те місце, а М у сальники — на 1-ше–2-ге. У чоловіків часті- ше реєструють М у легенях і метастатичний плеврит, що переміщуються на 3–6-те місце. Тобто при збільшенні одночасної кількості М відбуваються і певні зміни у частоті ураження окремих органів. Зокрема, М у легенях і метастатичний плеврит не

розглядають як ті, що часто виявляють [1, 6, 12], однак при зростанні множинності саме ці (відносно рідкі при РШ М) визначають формування метастатичного комплексу.

Слід звернути увагу на ще одну важливу закономірність. Практично всі автори вказують увагу на значення лімфогенного шляху метастазування при РШ. Встановлено, що М у ЛВ не займають провідних місць ні як самостійні, ні в різних комбінаціях. Навіть М в анатомічно близьких до первинної пухлини парааортальних ЛВ становлять лише 5,8, ЛВ по ходу селезінкової артерії — 1,1%. Стосовно більш віддалених від первинної пухлини ЛВ (підпахвових і надключичних) показники ще нижче — у 0,28 і 3% відповідно. При цьому провідні місця займають асцит, М в очеревині й яєчнику. Такі тенденції можуть свідчити про пріоритет контактного шляху метастазування. У контексті цього можна поставити питання про пріоритети лікувальної тактики у хворих на РШ. Зокрема, про використання внутрішньоочеревинної ХТ не тільки при наявності у пацієнтів метастатичного асциту, але і як провідної методики ад’ювантної ХТ після радикальних резекцій з приводу РШ.

ВИСНОВКИ

1. Перші рангових місця за частотою метастазування при РШ посідають — асцит (29,36%), М в печінці (16,9%), очеревині (14,68%), їх сукупна питома вага становить 60,94%.
2. При встановленні діагнозу РШ IV стадії, М в одному органі реєструються у 27,16% випадків, в інших 72,84% відзначають від 2 до 6 віддалених М. Найчастіше одночасно виявляють М у 2 і 3 органах.
3. Наявність М Вірхова, Крукенберга, Шніцлера, Айриша, Джозефа відзначають лише у 26,79% випадків серед 15 проаналізованих локалі- зацій метастазування. При цьому на М Крукенберга припадає 16,51%. Ці закономірності можуть бути підставою до розширення показань до використання додаткових методів діагностики при обстеженні пацієнтів з підозрою на РШ.
4. Питома вага М у ЛВ становить 0,28–5,8%; вага М в очеревині, печінці, М Крукенберга, М Шніцлера, асцит перевищує 70%. Це може свідчити про пріоритетність при захворюванні на РШ контактного шляху метастазування.
5. Питома вага М у підшлунковій залозі, легенях, метастатичного плевриту становить 1,1– 2,8%. Частота метастазування в ці органи підвищується при збільшенні кількості метастатично уражених органів і анатомічних утворень.
6. Отримані дані слід враховувати при обстеженні пацієнтів з підозрою на РШ, а також для розширення показань до використання методики внутрішньоочеревинного введення хіміопрепаратів.

ЛІТЕРАТУРА

1. Василенко ВХ, Раппопорт СИ, Сальман ММ и др. Опухоли желудка. М: Медицина, 1989: 288.

2. Двойрин ВВ, Клименков АА. Методика контролируемых клинических испытаний. М: Медицина, 1985: 144.

3. Медведева ЮЕ, Алешкина ТН, Вашакмадзе ЛА и др. Внутрибрюшинная химиотерапия у больных распространенным раком желудка с использованием полимерлекарственных комплексов. http://www.rmj.ru.

4. Неред СН. Интраперитонеальная химиотерапия при раке желудка. http://www.rmj.ru.

5. Никулин МП, Сельчук ВЮ. Рак желудка. http://www. rmj.ru.

6. Онкология / Под ред НН Трапезникова, Ш Экхардта /

   М: Медицина, 1981: 281–300.

7. Онкологія / За ред БТ Білинського, ЮМ Стернюка, ЯВ Шпарика / Львів: Медицина світу, 1998: 127–39.
8. Справочник по гастроэнтерологии / Под ред ВХ Василенко / М: Медицина, 1976: 69–75.
9. Справочник по онкологии / Под ред БЕ Петерсена /

   М: Медицина, 1974: 424–34.

10. Федоренко ЗП, Бондар СВ, Войкшнарас ОБ и др. Злоякісні новоутворення в Україні в 1993–1995 рр. МОЗ Украї- ни, Український НДІ онкології та радіології, Національний канцер-реєстр України, К, 1996: 103.

11. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Горох ЄЛ и др. Рак в Україні 2002–2003. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Націон канцер-реєстру України. 2004; (5): 94 с.

1 2 . Ч ё р н ы й В А . Р а к ж е л у д к а . С п р а в о ч н и к по онкологии / Под ред СА Шалимова, ЮА Гриневича, ДВ Мясоедова / К: Здоров’я, 2000: 398–408.