РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ: ДІАГНОСТИКА ТА МОНІТОРИНГ
Щербіна О.В., Сакало В.С., Ковальов М.П., Черненко О.Д.
Розглянуто роль простатспецифічного антигена, маркерів агресивності пухлинного процесу — тканинного поліпептидного специфічного антигена і тимідинкінази, а також методів візуалізації — трансректального ультразвукового дослідження, енергетичного допплєрівського картування, комп’ютерної томографії (КТ), магнітно-резонансної томографії, остеосцинтиграфії та однофотонної емісійної КТ у діагностиці, оцінці ефективності лікування і при динамічному спостереженні хворих на рак передміхурової залози. Наведено схеми моніторингу хворих.
В останні роки як в Україні, так і у світі відзна чають зростання захворюваності на рак передміху рової залози (РПЗ) [1, 2]. В Україні хворобу най частіше діагностують у задавнених стадіях. Зростає смертність внаслідок цього захворювання. В Україні понад 25% хворих вмирають вже протягом першо го року після встановлення діагнозу [3]. У клініч ній онкоурології важливими завданнями є рання діагностика захворювання, вибір оптимальної так тики лікування, контроль за його проведенням, а та кож динамічне спостереження хворих з метою ран ньої діагностики рецидивів та генералізації проце су [3–5].
Запропоновано велику кількість методів діагнос
тики РПЗ та його прогресування. Пальцьове рек тальне дослідження — найбільш простий і доступ ний метод обстеження пацієнтів з наявністю пато логії у передміхуровій залозі. Проте слід відзначити, що цей метод недостатньо чутливий, достовірність діагностики значною мірою залежить від досвіду уро лога. Тому пальцьове ректальне дослідження необ хідно застосовувати як перший етап скринінгового обстеження, для підвищення точності діагностики показане поглиблене обстеження з використанням методів променевої діагностики [6, 7]. Один із висо кочутливих тестів для ранньої діагностики РПЗ — ви значення рівнів простатспецифічного антигена(ПСА) у сироватці крові [8]. З 80х років XX сторіччя у За хідній Європі, США, Канаді визначення ПСА стало обов’язковим клінічним аналізом. На III Міжнарод ній нараді з питань гіперплазії передміхурової залози, що проводили у 1995 р. під егідою ВООЗ, визначення ПСА запропоновано як один з обов’язкових методів дослідження. У країнах, де налагоджений скринінг РПЗ, чоловіки віком 50 років і старше регулярно
проходять обстеження з визначенням рівня ПСА у сироватці крові.
ПСА існує у трьох основних формах: зв’язаний з α1антихимотрипсином, зв’язанийзα2макроглобулі ном та у вільному, незв’язаному стані. Рівень вільно го ПСА у сироватці крові коливається залежно від па тології передміхурової залози. У нормі концентрація загального простатичного специфічного антигена у сироватці крові становить 0–4,0 нг/мл. Але дедалі
більше дослідників вважають за необхідне перегля
нути цей показник і встановити дискримінаційний рівень 3,0 нг/мл. При різноманітних захворюваннях, у першу чергу у хворих на РПЗ, відбувається підви щення концентрації ПСА у сироватці крові. Причи нами підвищення рівня ПСА можуть бути РПЗ, доб роякісна гіперплазія передміхурової залози, проста тит, ішемія або інфаркт передміхурової залози, гостра затримка сечі, урологічні маніпуляції на органі, еяку ляція напередодні дослідження. Таким чином ПСА характеризується органоспецифічністю, аленеканце роспецифічністю і його помірне підвищення не завж ди свідчить про наявність злоякісного процесу. Най більші проблеми у постановці діагнозу виникають у томувипадку, коли рівень ПСА коливається від 4,1 до 10,0 нг/мл. Це так звана сіра зона. У цю групу увійшли пацієнти не тільки з пухлинами передміхурової зало зи, але і з іншими захворюваннями, у першу чергу з доброякісною гіперплазією передміхурової залози. Слід зазначити, що підвищення рівня ПСА, особливо за нормальних даних пальцьового ректального дослід ження є високоспецифічним для РПЗ при значеннях 20 нг/мл і вище. Для підвищення чутливості та особ ливо специфічності методу, а також диференціаль нодіагностичних можливостей методу запропоно вані додаткові показники ПСА [9].
Вікові норми (вікові специфічні дискримінаційні рів ні). Рівень ПСА підвищується з віком. Більше 90% цього підвищення зумовлено віковим збільшенням об’єму передміхурової залози. У чоловіків без ознак ураження передміхурової залози середнє щорічне підвищення концентрації ПСА становить 0,04 нг/мл або 3,2%. Нормальний фізіологічний рівень ПСА у чоловіків віком 40–49 років становить 0–2,5; 50–
59 років — 0–3,5; 60–69 років — 0–4,5; 70–79 років: 0–6,5 нг/мл [10]. При врахуванні діапазону норми для різних вікових груп ПСА стає більш селективним пухлинним маркером. Застосування вікових норм ПСА підвищує чутливість діагностики раку у чо ловіків молодого та середнього віку, одночасно зни жуючи специфічність аналізу та зменшує чутливість діагностики раку у чоловіків похилого та старечого віку, одночасно підвищуючи специфічність.
Швидкість зміни рівня ПСА. Рівень ПСА швидше підвищується у хворих на РПЗ порівняно з хворими на доброякісну гіперплазію передміхурової залози. Швидкість зміни, що перевищує 0,75 нг/мл протягом року, дозволяє більш надійно віддиференціювати рак від доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Цей тест широко не використовують через необхід ність швидкої і точної діагностики РПЗ.
Щільність ПСА. Щільність ПСА розраховують як відношення його рівня у сироватці крові до об’єму передміхурової залози, встановленого при прове денні трансректального ультразвукового досліджен ня. Щільність ПСА, що перевищує 0,15 нг/мл/см3, з більшою вірогідністю свідчить про рак. Розраху нок показника щільності ПСА підвищує специфіч ність аналізу, що дозволяє зменшити кількість нега тивних біопсій передміхурової залози. З іншого боку, підвищення специфічності призводить до знижен ня чутливості і, отже, до зменшення кількості вияв лених випадків раку.
Щільність ПСА перехідної зони передміхурової за лози. Показник розраховують як співвідношення загального ПСА до об’єму перехідної зони перед міхурової залози, що визначається при проведенні трансректального ультразвукового дослідження. По казник вище 0,35 нг/мл/см3 характерний для РПЗ і є показанням для проведення біопсії. Проте у цьо му випадку тест має неприйнятно низьку чутливість у діагностиці раку. У зв’язку з цим запропоновані й інші граничні величини: 0,3 і 0,25 нг/мл/см3. Дослід ження у цьому напрямку продовжуються.
Визначення вільного та загального ПСА та їх спів відношення. У сироватці крові визначають концен трацію вільного та загального ПСА і розраховують співвідношення (вільний ПСА/загальний ПСА). При злоякісних пухлинах передміхурової залози змен шена частка вільної фракції ПСА і збільшена част ка антигена, що зв’язана з α1–антихимотрипсином.
Якщо показник співвідношення вільного та загаль
ного ПСА нижче 0,15, це з великою вірогідністю свідчить про РПЗ.
Більшість дослідників вважають, що вільний ПСА необхідно визначати при значеннях загального ПСА у межах сірої зони, тобто 4,1–10,0 нг/мл. Але до свід свідчить, що для виключення хибнопозитив них висновків вільний ПСА необхідно визначати і при концентрації загального ПСА також у межах 10,1–20,0 нг/мл. При рівнях загального ПСА ниж че 4,0 нг/мл також виявляють РПЗ, тому визначен ня вільного ПСА і у цієї категорії пацієнтів може до помогти у встановленні діагнозу.
Високірівні ПСА з великою вірогідністю свідчать про екстракапсулярне поширення пухлини, інвазію сім’яних пухирців, а також про метастази у тазових лімфатичних вузлах або віддалені метастази, насам перед у скелеті [12]. Велике значення має визначен ня рівнів ПСА для контролю за ефективністю ліку вання і для ранньої діагностики рецидивів [4]. Після радикальної простатектомії при відсутності екстра капсулярної інвазії і метастазів у організмі хворого не залишається тканини передміхурової залози, тому рі вень ПСА різко знижується. Верхня межа рівня ПСА становить при цьому 0,05–0,1 нг/мл. Важливим кри терієм радикальності служать також стійкі низькі рів ні ПСА при динамічному спостереженні пацієнтів. Якщо при моніторингу відзначають стійке та послі довне підвищення концентрації ПСА, можливе ви никнення рецидиву або генералізація процесу.
При ефективному променевому та/або гормо нальному лікуванні відзначають зниження рівнів цього пухлинного маркера — не менше ніж на 50% від початку лікування. За підвищенням рівнів ПСА можна виявити рецидив пухлини після проведен ня лікування. Підвищення рівнів ПСА у сироватці крові можна реєструвати за кілька місяців до появи клінічних ознак прогресування хвороби. При гор мональній терапії хворих на РПЗ визначення ПСА необхідне розпочинати з третього місяця від почат ку лікування. При розвитку гормонрезистентності відзначають підвищення рівнів ПСА, що корелює з клінічними проявами. При проведенні інтермітую чої гормональної терапії орієнтуються на рівні ПСА у сироватці крові. Незважаючи на те, що у більшості випадків моніторинг хворих на РПЗ у процесі лі кування за рівнем ПСА показує перебіг хвороби й ефективність терапії, є винятки, що необхідно вра ховувати при трактуванні результатів. Так, сама ан дрогенна деприваційна терапія може мати прямий супресивний ефект на рівень сироваткового ПСА. Його продукція знаходиться під гормональним конт ролем; ендокринна терапія знижує здатність клі тин до секреції антигена. Тому сироватковий ПСА не завжди надійний маркер стану хвороби у пацієн тів після гормональної терапії. З іншого боку, про гресування хвороби часто супроводжується нарос танням анаплазії пухлинних клітин, при цьому вони можуть втрачати спроможність синтезувати ПСА. Низький рівень даного маркера після гормональної терапії може не відбивати адекватно наявність реци диву або прогресування хвороби. Тому у комплексі з
визначенням рівня ПСА визначають маркери агре сивності пухлинного процесу — тканинний полі пептидний специфічний антиген, тимідинкіназу [12]. Дискримінаційний рівень для тканинного поліпеп тидного специфічного антигена становить 80 Од/л. При прогресуванні процесу чи неефективності лі кування виявляють його підвищений рівень. У нор мі концентрація тимідинкінази становить 0–5 Од/л, пограничні значення — 5–9 Од/л, при злоякісних пухлинах (активному процесі) — 9 Од/л і вище. При ефективному лікуванні відбувається зниження рів нів тимідинкінази, що корелює з клінічними дани ми.Комбінація пухлинної клітинної активності з мар керами маси пухлини дає більш повну картину пере бігу захворювання. Тому визначення рівнів маркерів активності злоякісного процесу доцільно поєднува ти з ПСА. Завдяки оцінці ефективності лікування є можливість провести корекцію лікування, особливо ендокринної терапії та знизити вартість лікування.
Серед методів візуалізації РПЗ безсумнівним лі дером є трансректальне ультразвукове дослідження. Найбільш характерною ознакою РПЗ є наявність гіпо ехогенних ділянок у периферійній зоні передміхурової за лози. Проте гіпоехогенні ділянки можна візуалізувати і при доброякісних захворюваннях передміхурової за лози. Крімтого, відзначають ізоехогенні, підвищеної ехогенності та змішані форми пухлин. Для підвищення чутливості, а особливо специфічності діагностики, застосовують енергетичне допплєрівське карту вання. За допомогою енергетичного допплєрівського картування досліджують васкуляризацію залози у ці лому для пошуку локальних зон асиметрії та дефор мації судинного малюнку. У хворих із злоякісни ми новоутвореннями характер судинного малюнку передміхурової залози розцінюється як дезорганізо ваний [13]. Ультразвукове дослідження — недостат ньо чутливий метод у діагностиці місцевого поширен ня процесу. З цією метою застосовують комп’ютерну томографію (КТ) та магнітнорезонансну томогра фію (МРТ). МРТ має ряд переваг порівняно з КТ. Завдяки різному сигналу від м’яких тканин, стає можливою чітка візуалізація та диференціація різних структур — передміхурової залози, сім’яних пухир ців, прямої кишки, жирової клітковини. Для оцін ки екстракапсулярного поширення пухлини вико ристовують декілька критеріїв: випинання капсули залози, розрив її пухлиною, асиметрія нейросудин ного пучка, облітерація кута між прямою кишкою і передміхуровою залозою, поширеність пухлини на перипростатичну жирову клітковину.
Для діагностики метастазів у регіонарних лімфа тичних вузлах найчастіше застосовують КТ та МРТ. При проведенні КТ ознаками метастазів є збільшен ня лімфовузлів у розмірах (1 см та більше) та зміна їх форми. Слід відзначити, що за допомогою КТ не можливо виявити метастази у лімфатичних вузлах без збільшення їх у розмірах. Тому метастази неве ликих розмірів та мікрометастази за допомогою КТ не діагностують. Для підвищення точності діагнос
тики пропонують проводити пункцію збільшених лімфовузлів під контролем КТ. При проведенні МРТ ознаками метастазів є збільшення лімфовузлів у роз мірах (1 см та більше) та зміна їх форми. Труднощі діагностики полягають у тому, що метастази можуть знаходитися також і у вузлах нормального розміру, тому за результатами МРТ важко виявити метаста зи у незбільшених лімфатичних вузлах. Вирішенням цієї проблеми може бути використання МРТ контрастних речовин з надмалими парамагнітними частками оксиду заліза, специфічних до лімфатичних вузлів [14]. У нормальних лімфатичних вузлах з функціонуючими макрофагами відбувається фаго цитоз часток оксиду заліза, що зумовлює зниження інтенсивності сигналу на МРТзображенні. У вуз лах з метастазами через відсутність у них макрофагів не відбувається захоплення контрастної речовини і тому інтенсивність сигналу після його введення не змінюється. Застосування таких контрастних речо вин дозволяє підвищити чутливість методу у діагнос тиці метастазів у лімфатичних вузлах завдяки їх ви явленню у вузлах нормального розміру.
Серед віддалених метастазів РПЗ найчастіши ми є метастази у скелеті. Найбільш чутливі мето ди діагностики метастазів у скелеті — остеосцинтиграфія та однофотонна емісійна КТ з фосфатни ми сполуками, міченими технецієм. Вони дозволяють діагностувати метастази на доклінічній стадії розвит ку. За наявності метастазів візуалізуються осередки гіперфіксації радіофармпрепарату— 170% і вищепорівняно з симетричними ділянками. Кількісна сцинти графія дає уявлення про активність метастатичного процесу, що дозволяє проводити контроль за ефек тивністю лікування. При ефективному лікуванні відзначається зменшення кількості метастатичних осередків та інтенсивності накопичення радіофарм препарату. Слід відзначити, що фосфати, мічені тех нецієм,— недостатньо специфічні остеотропні радіо фармпрепарати. Тому важливо враховувати анамнез, клінічну картину, у сумнівних випадках доповнювати дослідження іншими методами променевої діагностики (рентгенографія, КТ, МРТ).
Рентгенографія є сьогодні найменш чутливим ме тодом променевої діагностики метастазів у скелеті. Проте завдяки своїй доступності та низькій вартості цей метод доволі широко застосовують у діагности ці. Її проводять при виявленні на сцинтиграмах сум нівних поодиноких вогнищ гіперфіксації радіофармп репарату (встановлення дегенеративних змін, дифе ренціальна діагностика доброякісних та злоякісних процесів), при наявності локальної болі у кістках, а також при відсутності можливості провести радіо нуклідне дослідження чи МРТ. Проте слід пам’ятати, що рентгенографія має низьку чутливість і негатив ний результат рентгенологічного дослідження не за вжди свідчить про відсутність метастазів у скелеті. КТ застосовують для уточнення суперечливих да них, отриманих при проведенні рентгенографії та остеосцинтиграфії на чітко обмежених ділянках, а
також для диференціальної діагностики поодино ких патологічних осередків у скелеті. При прове денні КТдослідження передміхурової залози та ре гіонарних лімфатичних вузлів на відповідних зрізах можуть виявляти метастази у поперековому, крижо вому відділах хребта, у кістках таза. При ефективно му лікуванні відбувається деяка нормалізація кіст кової структури.
МРТ порівняно з остеосцинтиграфією має більш високу специфічність. Тому МРТ у більшості випад ків застосовують при сумнівних результатах, отрима них за допомогою інших методів променевої діагностики метастазів у скелеті. При остеобластичних мета стазах, найбільш характерних для РПЗ, відзначають зниження інтенсивності сигналу як на Т1, так і на Т2зважених зображеннях. Задопомогою МРТможна проводити контроль ефективності лікування кісткових метастазів. Критерієм ефективності лікування при проведенні МРТдосліджень є підвищення інтен сивності сигналу на Т1зважених зображеннях.
Біопсію передміхурової залози виконують з трансректального або трансперинеального доступу. Оптимальним є проведення цієї діагностичної про цедури під ультразвуковим контролем. У випадках, коли відзначають підвищення рівнів ПСА, але пух лина не пальпується і не візуалізується при прове денні трансректального ультразвукового досліджен ня, показано проведення мультифокальної біопсії передміхурової залози. При гістологічному дослід женні біопсійного матеріалу визначають морфоло гічну структуру пухлини та ступінь диференцію вання, що має велике значення для вибору такти ки лікування.
Для оцінки ефективності проведеного лікуван ня хворих на РПЗ проводять клінічне обстеження, визначення концентрації у сироватці крові ПСА та маркерів агресивності пухлинного процесу — тка нинного поліпептидного специфічного антиге на та тимідинкінази, а також застосовують методи візуалізації для оцінки динаміки первинної пухли ни та метастазів. Оцінку регресії первинної пух лини проводять за критеріями RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) — критеріями оцінки регресії солідних пухлин [15]. Ці критерії
— новий стандарт оцінки регресії порівняно з кри теріями ВООЗ. Згідно з критеріями RECIST від повідь пухлини на лікування розцінюється таким чином: повна регресія — зникнення всіх пухлинних осередків; часткова регресія — зменшення на 30% суми довгих діаметрів пухлинних осередків; про гресування — збільшення на 20% суми довгих діа метрів пухлинних осередків або поява нового осе редка (осередків); стабілізація — недостатнє змен шення розмірів пухлини для кваліфікації часткової регресії чи недостатнє збільшення розмірів пухли ни для кваліфікації прогресування.
При моніторингу хворих після радикальної простат ектомії рекомендується проводити такі дослідження: визначеннярівнів ПСАусироватцікрові: 1 раз на 3 міс
протягом першого року після операції, потім– 1 разна 6 міс; при стабільному підвищенні післяопераційного рівня ПСА мінімум у 2 рази, хворому необхідно вико нати у першу чергу остеосцинтиграфію для виявлен ня метастазів у скелеті; при позитивних результатах остеосцинтиграфії інших досліджень можна не вико нувати та призначати гормональну терапію або поєднану радіонуклідномедикаментозну терапію(прина явності інших пухлинних осередків також показано призначення гормональної терапії); при негативних результатах остеосцинтиграфії проводять діагностику локальногорецидиву(пальцьоверектальне дослідження, трансректальне ультразвукове дослідження); при відсутності локального рецидиву проводять пошуки віддалених метастазів, насамперед у легенях та інших органах за показаннями) з використанням променевих методів дослідження; при відсутності будьяких вияв лених змін хворого спостерігають з визначенням рів нів ПСА та повторним обстеженням через 3 міс з ви користанням методів променевої діагностики.
У хворих після променевої терапії при контролі ефек тивності лікування та при моніторингу рекомендуємо проводити такі дослідження: визначення рівнів ПСА у сироватці крові 1 раз на 3 міс протягом першого року, потім 1 раз на 6 міс; при підвищенні рівня ПСА після попереднього стабільного зниження необхідно вико нання остеосцинтиграфії для пошуку метастазів у ске леті; при позитивних результатах остеосцинтиграфії додаткових досліджень можна не виконувати і при значати гормональну терапію або комбіновану радіо нуклідномедикаментозну; при негативних результатах остеосцинтиграфії проводять діагностику локального рецидиву(пальцьоверектальне дослідження, трансрек тальне ультразвукове дослідження) або метастатично го ураження лімфовузлів (КТ, МРТ); при відсутності локального рецидиву та ураження лімфатичних вузлів проводять пошуки віддалених метастазів, насампереду легенях та інших органах з використанням променевих методів дослідження; при відсутності будьяких вияв лених змін хворого спостерігають з визначенням рів нів ПСА та повторним обстеженням через 3 міс з ви користанням методів променевої діагностики.
У хворих, яким проводили гормональну терапію, ре комендовано проводити такі дослідження: визначення рівнів ПСАусироватцікрові, розпочинаючи з третього місяця від початку лікування — 1 раз на 3 міс. Визна ченнярівнів ПСА бажанокомбінувати з маркерамиаг ресивності пухлинного процесу— тканиннимполіпеп тидним специфічним антигеном або тимідинкіназою; при наростанні на фоні лікування після попереднього стабільного зниження рівня ПСА хворому необхідно виконати остеосцинтиграфію для пошуку метастазів у скелеті, а також провести діагностику локального ре цидиву (пальцьове ректальне дослідження, трансрек тальне ультразвукове дослідження) таметастазівулім фовузлах (КТ, МРТ); при відсутності метастазів у ске леті, локального рецидиву та ураження лімфатичних вузлів проводять пошуки віддалених метастазів у ле генях та інших органах за показаннями з використан
ням променевих методів дослідження; при відсутності будьяких виявлених змін за допомогою методів візуа лізації хворих спостерігають з призначенням діагнос тичного обстеження відповідно до клінічної симпто матики. Прогресування захворювання — показання для проведення гормонотерапії другої лінії.
Таким чином, запропоновано велику кількість ме тодів дослідження для діагностики РПЗ, поширенос ті процесу та оцінки ефективності лікування. Най важливішими завданнями є рання діагностика за хворювання, вибір оптимальної тактики лікування, моніторинг хворих та при необхідності — корекція відповідної терапії. Необхідні подальші досліджен ня, що спрямовані на розробку ефективних алго ритмів ранньої діагностики РПЗ, розробку нових та вдосконалення існуючих методів лікування, широ ке впровадження результатів досліджень у клінічну практику з метою покращання результатів лікуван ня та якості життя пацієнтів.
ЛІТЕРАТУРА
Горєв БС, Жеро СВ, Ширінкін ВГ. Епідеміологічні ас пекти раку передміхурової залози. Урологія 2002; (3): 83–5.
Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003; 53: 5.
Чураянц ВВ, Божко ОВ, Олькина ОВ, Сачкова ИЮ. Роль магнитнорезонансной томографии в диагностике рака пред стательной железы. Мед визуализация 2000; (4): 34–41.
Amis E, Bigongiari L, Bluth E, et al. Posttreatment follow up of prostate cancer. Radiol 2000; 215 (Suppl): 773–8.
Forman F, Lee W, Roach M, et al. Staging evaluation for patients with adenocarcinoma of prostate. Radiol 2000; 215 (Suppl): 1373–472.
Харченко НВ, Котляров ПМ. Рак предстательной же лезы — методики, семиотика, задачи и проблемы лучевой діагностики. Мед визуализация 2002; (3): 4–10.
Jager G, Barentsz J, Ruijter E, et al. Primary staging of prostate cancer Eur Radiol 1996; 60 (2): 775–85.
Karazanashvili G, Abrahamsson PA. Prostate specific antigen and human glandular kallikrein 2 in early detection of prostate cancer. J Urol 2003; 169 (2): 445–57.
Лоран ОБ, Пушкарь ДЮ, Франк ГА. Простатспеци фический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. М: Медпресс, 1999. 144 с.
Oesterling J. Agespecific reference ranges for serum PSA. New Engl J Med 1996; 335: 345–6.
Пушкарь ДЮ. Простатспецифический антиген и биопсия предстательной железы. М: Медпрессинформ, 2003. 160 с.
Wolff J, Rohde D, Borchers H, Jakse G. Tissue polypeptide specific antigen serum concentrations in patients with newly diagnosed prostatic diseases. Anticancer Res 2000; 20 (6): 5003–5.
Гажонова ВЕ, Зубарев АВ. Комплексная ультразву ковая диагностика рака предстательной железы. Эхография 2000; (2): 223–32.
Свиридов НК, Шимановский НЛ. Железосодержащие магнитнорезонансные контрастные средства и перспекти вы их применения в лучевой диагностике. Мед визуализа ция 2002; (3): 125–7.
Therasse P, Arbuck S, Eisenhawer E, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92 (3): 205–16.
Без коментарів » Додати коментар