ФЛУТАФАРМ® У СХЕМАХ КОМБІНОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

Клименко І.О., Григоренко В.М., Резніков О.Г., Чайковська Л.В.

Досліджена ефективність і переносимість першого вітчизняного генетично-селективного нестероїдного антиандрогену – препарату Флутафарм® (флутамід) — у моно- і комбінованій терапії хворих на рак передміхурової залози стадій Т1-4N0-1M1. Установлено, що препарат добре переносять хворі, він не спричиняє тяжких (серйозних) побічних реакцій, які потребували б його відміни чи застосування будь-яких додаткових медичних засобів. За даними порівняльної оцінки Флутафарму і референтного препарату флуциному не виявлено суттєвої різниці в ефективності та переносимості. Застосування комбінованого лікування за схемою НЕАТ з використанням Флутафарму в дозі 250 мг 3 рази на добу в поєднанні з субтерапевтичним дозами Хлортрианізену (0,006 мг 2 рази на добу під язик) показало вищу ефективність комбінованої терапії порівняно з монотерапією.


Рак передміхурової залози (РПЗ) є одним із найбільш поширених онкологічних захворювань чоловіків похилого та старечого віку, що займає друге, а в ряді країн — перше місце серед онкоурологічної патології і за останнє 10-річчя проявляє стабільну і явну тенденцію до підвищення частоти. Дані епідеміологічних досліджень свідчать, що за останні 10 років захворюваність на РПЗ у світі підвищилась у 2 рази. У Росії РПЗ займає четверте місце в структурі онкологічної захворюваності і перше — серед онкоурологічних захворювань у чоловіків. В Україні цей показник становив у 1987 р. 5,8 на 100 тис. населення, у 2003 р. — 23,7, тобто зріс у 4 рази [1, 3]. У 1993 р. в Україні абсолютна кількість хворих на РПЗ становила 3525 (14,6 на 100 тис. населення), в 2003 р. — 5237. Смертність від РПЗ чоловічого населення також має тенденцію до зростання. В 1993 р. абсолютне число померлих становило 2040 (9,0 на 100 тис.), а в 2003 р. — 2715 (12,3 на 100 тис. населення) [4].

Ось чому проблема ранньої діагностики та раціонального лікування РПЗ залишається актуальною. Через особливості клінічного перебігу, бідну симптоматику на ранніх стадіях діагностика локалізованих форм РПЗ, коли можливе найбільш ефективне лікування (радикальна простатектомія, дистанційна променева терапія, брахітерапія), можлива лише у 15– 30% випадків. На жаль, у більшості (> 60%) хворих пухлина виявляється локальнопоширеною чи генералізованою і методом вибору лікування цих хворих є гормональна терапія (ГТ). Для гормонального лі- кування застосовують орхіектомію, естрогенні препарати, аналоги лютеотропінрилізинггормон гіпоталамусу (ЛГРГ), стероїдні й нестероїдні антиандрогени, кортикостероїди в монотерапії та в різних комбінаціях. На сьогодні ГТ базується на концепції максимальної андрогенної блокади (МАБ), яка полягає у хірургічній (орхіектомія) чи медикаментозній

(застосування аналогів ЛГРГ) кастрації в поєднанні з нестероїднимиселективнимиантиандрогенами. Згідно з сучасними стандартами лікування схема МАБ є основною в першій лінії ГТ РПЗ [1, 5].

На ринку лікарських препаратів широко застосовують імпортні селективні антиандрогени, зокрема флутамід, виробництва ряду фірм. Проте вони мають досить високу ціну і часто недоступні для наших пацієнтів. У 2000 р. колектив ВАТ «Фармак» (Україна) спільно із співробітниками Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України розробив нову рецептуру, ВАТ «Фармак» розпочав випуск першого вітчизняного генеричного селективного антиандрогену аналога вищезазначених препаратів, який дістав назву Флутафарм®.

Мета роботи — вивчення ефективності та переносимості вітчизняного селективного антиандрогену Флутафарм® у монота комбінованій ГТ хворих на РПЗ.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Робота ґрунтується на результатах обстеження і лікування 129 хворих на РПЗ. У дослідженні взяв участь 61 хворий (основні групи), з яких 30 (1-ша група) отримували протягом 3 міс Флутафарм® (250 мг 3 рази на добу в монотерапії; 16 хворих (2-га група) за схемою комбінованої низькодозної естрогенантиандрогенної терапії (НЕАТ) Флутафарм® (250 мг 3 рази на добу) та Хлортрианізен у субтерапевтичній дозі (0,006 мг 2 рази на добу сублінгвально); 15 хворих (3-я група) — Флутафарм® у редукованій дозі (125 мг 4 рази) та Хлортрианізен (0,006 мг 2 рази на добу сублінгвально). До контрольної групи увійшли 68 хворих, які лікувалися Флуциномом («Шерінг Плау», США) по 250 мг 3 рази на добу впродовж 3 міс. Розподіл хворих на РПЗ за віком наведено в табл. 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих на РПЗ за віком

Вік хворих,

років

Основні групи (n = 61)

Контрольна група (n = 68)

n

%

n

%

40–49

0

0,0

3

4,4

50–59

2

3,3

19

27,9

60–69

26

43,3

22

32,4

70–79

30

50

22

32,4

≥ 80

2

3,3

2

2,9

Середній вік

69

60,5

У хворих усіх основних груп уже в перші 8–10 днів помітнополіпшилося самопочуття, покращився акт сечовипускання (70%), зменшилися полакіурія (43,3%), ніктурія і у всіх хворих — інтенсивність болю у кістках. У контрольній групі: у 64,7% хворих покращився акт сечовипускання, у 35,3% — стан залишався без змін; у жодного хворого не відзначали погіршення стану.

Через 3 міс лікування констатовано покращання

Для діагностики РПЗ використовували загальноклінічні, рентгенологічні, УЗдослідження, пальцьове ректальне обстеження, трансректальну пункційну біопсіюпростати, урофлуометрію(УФМ), патоморфологічне дослідження, визначення рівнів простатоспецифічного антигену(ПСА), тестостерону(ТС), лютеотропіну (ЛГ), тестостеронестрадіолзв’язуючого глобуліну(ТЕЗГ)[6]. При загальноклінічному обстеженні всі пацієнти висловлювали скарги (табл. 2). Об’єм залишкової сечі становив від 30 до 140 мл.

Трансректальну пункційну біопсію виконано у всіх хворих, що дало змогу гістологічно верифікувати діагноз РПЗ. В основних групах високодиференційовані форми аденокарциноми (за шкалою Глісона 2–4 бали) діагностовано у 21 (34,4%) хворого, помір-

нодиференційовані (5–6 балів) — у 31 (50,8%), низь-

кодиференційований рак (7–9 балів) — у 9 (14,7%); у контрольній групі великоацинарну аденокарциному — у 11 (16,2%), дрібноацинарну— у 15 (22,1%), тем-

ноклітинну — у 3 (4,4%), скірозний рак — у 9 (13,2%), кріброзний світлоклітинний рак — у 6 (8,5%), тубулоальвеолярний рак — у 4 (5,9%), соліднотрабекулярний рак — у 6 (8,8%), недиференційований рак — у 8 (11,8%), гіперплазію передміхурової залози (ПЗ) з малігнізацією — у 2 (5,9%).

Таблиця 2 Клінічні прояви захворювання у пацієнів із РПЗ

Симптом

Кількість хворих, n (%)

Основні групи

(n = 61)

Контрольна

група (n = 68)

Утруднення при сечовипусканні

28 (46,6)

10 (14,7)

Часті позиви до сечовипускання

23 (38,3)

31 (45,6)

Ніктурія

45 (75,0)

29 (42,7)

Біль у ділянці сечового міхура

5 (8,3)

1 (1,5)

Біль у кістках

5 (8,3)

18 (26,5)

Збільшення периферичних лімфовузлів

1 (1,6)

3 (4,4)

Аналіз результатів комплексу проведених обстежень дав змогу встановити клінічний діагноз і стадію процесу за Міжнародною клінічною класифікацією TNM (6-те видання, 2002) [2] (табл. 3).

Таблиця 3

Розподіл хворих на РПЗ за стадіями

Стадія

Кількість хворих, n (%)

Основні групи

Контрольна група

І (Т1N0M0)

2 (3,5)

2 (2,9)

ІI (Т2N0M0)

39 (63,6)

25 (36,8)

ІII (Т3N0-1M0)

16 (26,4)

23 (33,8)

ІV (Т1-4N0-1M1)

4 (6,5)

18 (26,5)

Разом

61 (100,0)

68 (100,0)

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Результати лікування у всіх хворих оцінювали через 3 міс. Аналізували динаміку суб’єктивних (скарги) та об’єктивних (розміри ПЗ, УЗД, УФМ, показники аналізів крові, рівень ПСА, ТС, ЛГ, ТЕЗГ) данних та ефективність і переносимість Флутафарму в балах.

всіх об’єктивних даних. Відзначали достовірне зменшення об’єму ПЗ (рис. 1). Покращились показники УФМ: вірогідно знизився показник TQ відносно показників TQmax, Qmax, Qave, відзначено тенденцію до їх нормалізації (рис. 2). Динаміку змін середнього рівня ПСА після лікування Флутафармом зображено на рис. 3. Цей показник через 3 міс достовірно (р < 0,05) знизився у 83,8% хворих; у 63,3% — до меж норми. У всіх хворих основних груп вивчали вміст ЛГ, ТС, ТЕЗГ у плазмі крові до та після лікування. Результати проведених досліджень наведені в табл. 4. Показано, що 3-місячне застосування Флутафарму по 250 мг 3 рази на добу не впливало на вміст ТС і ТЕЗГ, вміст ЛГ через 3 міс був вірогідно підвищеним. Комбіноване застосування Флутафарму по 125 мг 4 рази на добу (500 мг) з Хлортрианізеном призводило до підвищення рівня ТС (р < 0,05) та ТЕЗГ у плазмі крові. При дозі Флутафарму 250 мг 3 рази на добу (750 мг) відзначали превентивний ефект Хлортрианізену щодо підвищення рівня ТС у крові. Це має потенціювати терапевтичну ефективність антиандрогену. Під впливом флуциному (контрольна група) через 3 міс виявляли підвищення рівня ЛГ, ТС порівняно з вихідним; вміст ТЕЗГ у плазмі хворих, лікованих Флуциномом, не змінювався протягом усього періоду лікування.

image image image image image image image

image

image

image

image

image

image

image

image

image

image

Рис. 1. Динаміка змін об’єму передміхурової залози за даними УЗД (см3)

image image image

image

image

Рис. 2. Результати УФМ до та після лікування (мл/с)

image

image

image

image

image

image

(р > 0,05). Порівняльну оцінку переносимості препаратів оцінювали також у балах (3 бали — хороша, 2 — задовільна, 1 бал — незадовільна) на підставі суб’єктивних симптомів, об’єктивних даних, отриманих під час дослідження з урахуванням характеру побічних реакцій, наведено в табл. 7.

image

image

Таблиця 7 Оцінка переносимості Флутафарму в моноі комбінованому

Група

Переносимість, n (%)

3 бали

2 бали

1 бал

1-ша

6 (20,0)

24 (80,0)

0 (0,0)

2-га

4 (25,0)

12 (75,0)

0 (0,0)

3-тя

6 (40,0)

9 (60,0)

0 (0,0)

Контрольна

13 (19,1)

55 (80,9)

0 (0,0)

застосуванні порівняно з флуциномом

image image image image

image

Рис. 3. Динаміка рівнів ПСА (нг/мл)

Таблиця 4

Показники гормонального статусу хворих на РПЗ до та після лікування

Група

Показник

Базальний рівень гор-

монів

Рівень гормонів через

3 міс

1-ша (Флутафарм® 250 мг х 3)

ЛГ (МЕ/л)

ТС (нг/мл)

ТЕЗГ (нмоль/л)

7,52 ± 0,81

3,89 ± 0,32

51,85 ± 6,53

12,27 ± 1,18*

4,95 ± 0,50

49,86 ± 5,60

2-га (Флутафарм® 250 мг х 3 + Хлортрианізен)

ЛГ (МЕ/л)

ТС (нг/мл)

ТЕЗГ (нмоль/л)

Не визн.

5,58 ± 0,62

48,95 ± 5,11

6,87 ± 1,91

7,29 ± 1,01

68,72 ± 7,63*

3-тя (Флутафарм®

125 мг х 4 + Хлортри-

анізен)

ЛГ (МЕ/л)

ТС (нг/мл)

ТЕЗГ (нмоль/л)

Не визн.

4,36 ± 0,42

49,38 ± 5,91

5,00 ± 1,99

8,61 ± 1,50*

62,32 ± 10,82

Контрольна група

ЛГ (МЕ/л)

6,4 ± 1,0

12,0 ± 1,2*

(Флуцином 250 мг х 3)

ТС (нг/мл)

6,3 ± 1,0

8,7 ± 1,7

ТЕЗГ (нмоль/л)

24,7 ± 3,6

24,9 ± 2,9

*Показник порівняно з базальним рівнем (р < 0,05).

Оцінку ефективності лікування хворих основних і контрольної груп проводили за критеріями ВООЗ (табл. 5) та бальною системою: 3 бали — висока; 2 бали — помірна; 1 бал — низька ефективність (табл. 6). При цьому враховували такі критерії: поліпшення якості життя; зменшення розмірів і щільності ПЗ; зниження рівня ПСА; покращання показників УФМ; зниження рівня ТС, збільшення рівня ТЕЗГ; сповільнення росту пухлини і метастазів.

Таблиця 5

Оцінка ефективності лікування хворих

Яксвідчатьдані(табл.7),переносимість Флутафарму вредукованійдозі(3-тягрупа) в 2 разикращапорівняно з іншими основними та контрольною групами. Призастосуванні препаратів виявляли побічні ефекти (небажана реакція, спричинена фармакологічними властивостями лікарського засобу), наведені в табл. 8.

Таблиця 8 Побічні ефекти лікування хворих основних і контрольної груп

Побічні ефекти

Частота в групах, n (%)

1-й

2-й

3-й

конт-

рольній

Підвищена чутливість сосків

та/чи біль у молочних залозах

25 (83,3)

12 (75,0)

9 (60,0)

56 (82,3)

Біль у ділянці серця

1 (3,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Біль у ділянці печінки та шлунку

2 (6,6)

1 (6,25)

1 (6,6)

0 (0,0)

Біль у ділянці сигмовидної кишки

1 (3,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

Нудота

1 (3,3)

1 (6,25)

1 (6,6)

1 (1,5)

Пронос

0 (0,0)

1 (6,25)

0 (0,0)

3 (4,4)

Свербіння шкіри

1 (3,3%)

1 (6,25%)

0 (0,0)

2 (2,9%)

Побічні ефекти у більшості хворих минали практично без застосування додаткових медичних засобів. Лише у 1 хворого основної групи після появи болю в ділянці печінки та шлунку та у 1 хворого контрольної групи, у якоговиникпронос, було зроблено перерву у лікуванні на 8 днів, після чого ці явища не повторювались.

ВИСНОВКИ

  1. Препарат Флутафарм® (таблетки по 250 мг) — високоефективний антиандрогенний засіб для ліку-

    основних і контрольної груп за критеріями ВООЗ

    Критерій

    Частота ефекту в групах, n (%)

    1-й

    2-й

    3-й

    контрольній

    Повна ремісія

    0 (0,0)

    0 (0,0)

    0 (0,0)

    0 (0,0)

    Часткова ремісія

    19 (63,3)

    13 (85,7)

    10 ( 66,6)

    7 (10,3)

    Стабілізація

    10 (33,3)

    3 (14,3)

    5 (34,4)

    38 (55,9)

    Прогресування

    1 (3,3%)

    0 (0,0)

    0 (0,0)

    23 (33,8%)

    Як видно з табл. 5, простежується розбіжність результатів в основних і контрольній групах, що пояснюється в 2 рази більшою кількістю хворих контрольної групи з IV стадією захворювання.

    Таблиця 6

    Оцінка ефективності лікування хворих основних і контрольної груп у балах

    Група

    Частота ефекту, n (%)

    3 бали

    2 бали

    1 бал

    1-ша

    19 (63,3)

    10 (33,3)

    1 (3,4)

    2-га

    11 (68,7)

    5 (31,3)

    0 (0,0)

    3-тя

    10 (66,6)

    5 (33,4)

    0 (0,0)

    Контрольна

    44 (64,7)

    20 (29,4)

    4 (5,9)

    Як видно з табл. 6 ефективність лікування в балах в усіх основних групах практично однакова і не відрізняється від такої у контрольній групі. Незначні відсоткові відмінності статистично недостовірні

    вання пацієнтів із прогресуючим РПЗ.

  2. Препарат добре переносять хворі, він не спричиняє тяжких (серйозних) побічних реакцій. Побічна дія передбачувана, зумовлена фармакологічними особливостями препарату і не потребує відміни чи застосування будьяких медичних засобів.

  3. Заданими порівняльної оцінки застосування Флутафарму та референтного препарату флуциному не виявлено суттєвої різниці в ефективності й переносимості.

  4. Застосування комбінованого лікування за схемою НЕАТ з використанням Флутафарму в дозі 250 мг 3 рази на добу в поєднанні з Хлортрианізеном у субтерапевтичних дозах (0,006 мг 2 рази на добу під язик) показало вищу ефективність комбінованої терапії порівняно з монотерапією.

  5. Використання Флутафарму в редукованій дозі (125 мг 4 рази на добу) в поєднанні з Хлортрианізеном (0,006 мг 2 разинадобупідязик) усхемі НЕАТ не виявило суттєвої різниці в ефективності лікування, разомзтим зумовлювало зниження частоти побічних ефектів.

  6. Комбіноване лікування редукованими дозами препаратів зменшувало його вартість на 36%.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Возианов АФ, Клименко ИА, Резников АГ. Эндокринная терапия рака предстательной железы. Київ: Наукова думка, 1999. 175 с.

  2. Довідник онколога / Під ред. Я.В. Шпарика / Львів: Галицька видавнича спілка, 2002; (Вип. 3): 136 с.

  3. Клименко ИА, Аристова ТЮ. Рак предстательной железы: эпидемиология и современные принципы диагностики и лечения. Пособие для врачей. Киев, 1997. 32 с.

  4. Онкологічні захворювання в Україні 1993–2003 рр. Київ, 2004. 26 с.

  5. Справочник Видаль. Москва: АстраФармСервис, 1997.989–40

  6. Стандарти діагностики та лікування хворих на злоякіс-

ні новоутворення основних локалізацій / Під ред. Олійнічен

ка ГП, Войтка ОВ / Київ: КупріяновА, 2003. 72 с.


Без коментарів » Додати коментар