СУЧАСНІ АСПЕКТИ НЕОАД’ЮВАНТНОЇ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ У ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
Сивак Л.А., Лялькін С.А., Майданевич М.М., Аскольський А.В., Кліманов М.Ю.
Неоад’ювантна поліхіміотерапія (НПХТ) може оптимізувати хі- рургічне лікування хворих на рак молочної залози (РМЗ), сприяючи проведенню операцій із збереженням молочної залози. Істотне підвищення частоти органозберігаючих операцій забезпечує використання при НПХТ таксанів: в комбінації з антрациклінами або послідовно з антрациклінвмісними схемами. У постменопаузальних пацієнток з гормончутливим РМЗ можливість операцій із збереженням молочної залози може забезпечити і неоад’ювантна гормонотерапія. Важливою прогностичною ознакою є частота повної патоморфологічної регресії (pCR) після НПХТ, а також стан регіонарних лімфатичних вузлів. Після НПХТ pCR частіше спостерігають при гормононезалежному РМЗ. Тривалість НПХТ однозначно не встановлена (але не менше 4 циклів); гормональна неоад’ювантна терапія має проводитись щонайменше 3–4 міс.
Подальші дослідження НПХТ були спрямова ні на підвищення частоти об’єктивних відповідей пухлини на лікування шляхом оптимізації комбі націй або послідовностей цитотоксичних препара тів. Збільшення частоти відповідей на лікування та ОЗМЗ було досягнуто за допомогою застосування таксанів (табл. 2).
Таблиця 2 Оптимізована НПХТ таксанами і частота ОЗМЗ
Дослідження | Режим НПХТ | Частка випадків ОЗМЗ, % |
GBG ― GEPARDUO [15, 21] | АТ х 4 q2w AC x 4 → Doc x 4 | 66 75 |
GBG ― GEPARTRIO [22] | TAC x 6 TAC x 2 → NX x 4 | 81 |
AGO [20] | ET x 4 Epi x 3 → Tax x 3 | 55 66 |
q3w | ||
NSABP-B-18 [13, 17] | AC x 4 | 67 |
NSABP-B-27 [7] | AC x 4 | 62 |
AC x 4, Doc x 4 AC x 4 → Doc x 4 | 62 64 |
АС — доксорубіцин + циклофосфамід; АТ — доксорубіцин + паклітаксел; ТАС — доцетаксел + доксорубіцин + циклофосфамід; Ері — епірубіцин; ЕТ — епірубіцин + паклітаксел; Doc — доцетаксел; NX — вінорелбін + капецитабін.
У випробуванні GEPARDUO показано, що послі
том Там і Ана + Там не було (р = 0,68). Випробуван ня Letrozol024 також виявило збільшення частоти ОЗМЗ при використанні інгібітора ароматази в по рівнянні з Там (45 проти 35%, р = 0,022) [12]. Пока зано, що первинна ГТ Ана так само ефективна, як і 4 цикли ХТ у режимі АТ (частота відповіді на лікування 75,8 проти 89,8%, р > 0,05). Порівняною була і час тота ОЗМЗ (21% з Ана, 37,2% з доксорубіцином/па клітакселом, р > 0,05) [1]. Отримані дані свідчать, що первинна ГТ є методом вибору для постменопаузаль них хворих із гормонозалежними пухлинами, особли во якщо ХТ протипоказана. Інгібітори ароматази на багато ефективніші, ніж Там, і тому їм слід надавати перевагу. Однак необхідно зазначити, що частота по вної патоморфологічної відповіді при первинній ГТ не перевищує 2%, що набагато менше, ніж при ХТ.
Таблиця 3
Дослідження | Режим | Частота ОЗМЗ,% |
IMPACT [19] | Ана | 46 |
Там | 22 | |
Ана+Там | 26 | |
Letrozol-024 [12] | Лет | 45 |
Там | 35 | |
Санкт-Петербург [2] | Ана | 21 |
AT x 4 | 37 |
Частота ОЗМЗ після первинної ГТ
Передопераційне системне лікування, або неоад’ю вантна поліхіміотерапія (НПХТ) є методом вибору при лікуванні хворих із місцевопоширеним раком молоч ної залози (РМЗ) і стандартним компонентом комп лексного лікування первиннооперабельного РМЗ. За останні десятиріччя в системному лікуванні хворих на РМЗ відбулася зміна концепцій. Спочатку передо пераційна хіміотерапія (ХТ) призначалася, головним чином, при лікуванні локальних пухлин на пізніх не операбельних стадіях з метою їх переведення в опера бельний стан. Після 90х років ХХ ст. варіанти терапії стали іншими, її головним завданням є видалення ран ніх дисемінованих мікрометастазів до розвитку мно жинної резистентності до лікарських препаратів. На сьогодні НПХТ залишається стандартом при лікуван ні локальних пухлин на пізніх стадіях і вважається до цільною складовою лікування всіх первинних хворих на РМЗ. Проведення НПХТ спрямовано на позбавлен ня організму від пухлини і збільшення тривалості жит тя хворих. Однак до теперішнього часу ми не зустрі ли в літературі результатів великих клінічних випробу вань передопераційного системного лікування хворих на операбельний РМЗ, які показали б переваги вижи ваності в групах, що отримували неоад’ювантну тера пію [1, 2, 4]. Зменшення розміру пухлини у відповідь на НПХТдозволяєоптимізуватихірургічнелікуванняз досягненням більшої імовірності збереження молочної залози (МЗ), що зменшує психологічний стрес. Окрім того, НПХТ є чудовою моделлю in vivo для вивчення бі ологічнихпроцесів, щовідбуваютьсяпри РМЗ, механіз мів реакцій на ХТ або гормональну терапію (ГТ) [2, 4]. В цілому призначення НПХТ може вирішувати наступ нізавдання: можливістьвиконанняорганозберігаючих операцій; отримання інформації про ефективність ви користаного режиму; збільшення тривалості безреци дивної і загальної виживаності хворих.
Відповіді на питання, наскільки реальним є збе реження МЗ при проведенні НПХТ (?), було при свячено рандомізоване дослідження В18 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)) у рамках Національного проекту з хірургічного та ад’ювантного лікування МЗ і ободової кишки. Це найбільше дослідження, у якому співставлено ре зультати ад’ювантної ПХТ (АПХТ) і НПХТ [13, 17]. НПХТ чотирма циклами доксорубіцину і циклофос фаміду (АС) призвела до збільшення частоти опера цій із збереженням МЗ (ОЗМЗ) на 7% у порівнянні з АПХТ (60 проти 67%, р < 0,01). В Об’єднаному євро пейському випробуванні способів лікування опера бельного РМЗ (Еurореаn Соореrative Тrial in Ореrablе Вгеаst: Саnсег, ЕСTO) показано підвищення частоти ОЗМЗ з 34% при АПХТ до 65% (р < 0,001) при НПХТ
(4 циклів доксорубіцину і паклітакселу (АТ) з подаль
шими 4 циклами СМF) [14]. В Інституті Кюрі ОЗМЗ виконані у 77% хворих на РМЗ при АПХТ і у 82% піс ля НПХТ [18]. Таким чином, хоча частота органоз берігаючих операцій в різних дослідженнях значно відрізняється, проведення НПХТ сприяє можливос ті збереження МЗ (табл. 1).
Таблиця 1 ОЗМЗ при НПХТ і АПХТ та системному лікуванні хворих на РМЗ
Дослідження | Терапевтична схема | Тривалість спостереження, міс | ОЗМЗ (НПХТ/АПХТ), % | p |
NSABP-B-18 [13, 17] | AC x 4 | 96 | 67/60 | = 0,002 |
ECTO [14 ] | AT — CMF | 23 | 71/35 | < 0,0001 |
Інститут Кюрі [18] | FAC x 4 | 66 | 82/77 | – |
АС — доксорубіцин + циклофосфамід; АТ — доксорубіцин + паклітаксел; CMF — циклофосфамід + метотрексат + флуороурацил; FEC — флуороурацил + епірубіцин + циклофосфамід; FAC — флуороурацил + доксорубіцин + циклофосфамід.
довне застосування 4 циклів таксанів після 4 циклів АС призвело до підвищення частоти ОЗМЗ у порів нянні з введенням доксорубіцину і доцетакселу при ущільнені дозування чотирма 2тижневими циклами (66 проти 75%, р < 0,01) [15, 21]. Ці результати були підтверджені у випробуванні АGО, в якому порів нювали комбінацію епірубіцину і паклітакселу (ЕТ, кожні 3 тиж) та лікування епірубіцином (150 мг/ м2 по 3 цикли) з наступними трьома 2тижневими ци клами паклітакселу (250 мг/м2) [20]. Ущільнення дози не призвело до підвищення частоти ОЗМЗ (55% в стандартному варіанті, 66% при ущільненні дозуван ня в послідовному режимі, р = 0,016). У дослідженні в рамках випробування GEPARTRIO частота ОЗМЗ при ПХТ з використанням доцетакселу, доксорубі цину і циклофосфаміду (ТАС) досягала 81% [22]. Ре троспективний аналіз результатів GEPARTRIO пока зав, що частота ОЗМЗ добре корелює з частотою клі нічних відповідей, з чого випливає, що ОЗМЗ можна виконувати у хворих з частковою або повною клініч ною відповіддю на лікування [3, 22]. До істотного під вищення частоти ОЗМЗ при НПХТ може призводи ти додавання таксанів послідовно або в комбінації зі схемами на основі антрациклінів [3, 15].
Є свідчення, що у постменопаузальних хворих на
РМЗ з позитивними рецепторами естрогенів та про гестерону ГТ може бути настільки ж ефективною, як і ХТ. Ефективність передопераційної ГТ дослідже но у кількох клінічних випробовуваннях (табл. 3).
У дослідженні IМРАСТ виявлено частоту відпо відей на лікування та частоту ОЗМЗ після неоад’ю вантного застосуванні тамоксифену (Там), анастро золу (Ана) або їх комбінації [19]. Застосування Ана призвело до значно більш високої частоти ОЗМЗ (46%) у порівнянні з ефектом Там або АТ (22 і 26% відповідно, р < 0,05), тоді як відмінностей між ефек
Ана — анастрозол; Там — тамоксифен; Лет — летрозол; АТ — доксорубіцин + паклітаксел.
Наступним ключовим питанням у лікуванні хво рих на РМЗ є визначення при НПХТ частоти повної патоморфологічної відповіді та впливу останньої на загальну і безрецидивну виживаність. Досягнення повної регресії пухлини (рСR) є однією з головних цілей НПХТ, оскільки аналіз результатів усіх ви пробувань показав, що перебіг РМЗ при досягнен ні рСR зовсім інший, ніж за її відсутності. Тому під вищення частоти рСR є одним із основних завдань цитотоксичного лікування(табл. 4).
Таблиця 4 Первинне цитотоксичне системне лікування і частота повної
патоморфологічної регресії (рСR)
Дослідження | Режим ПХТ | Частота рСR, % |
NSABP-B-18 [13, 17] | AC х 4 | 9,8 |
GBG-GEPARDUO [21] | AT x 4 q2w AC x 4 → Doc 4 | 11 22 |
AGO [20] | ET x 4, Epi x 3 → TAC x 3 q2w | 10 18 |
NSABP-B-27 [7] | AC x 4 AC x 4, операція, Doc x 4 AC x 4 → Doc x 4 | 12,8 14,3 26,1 |
АС — доксорубіцин + циклофосфамід; АТ — доксорубіцин + паклітаксел; ТАС — доцетаксел + доксорубіцин + циклофосфамід; Ерi — епірубіцин; ЕТ — епірубіцин і паклітаксел; Dос — доцетаксел.
У дослідженні NSАВРВ18 і NSАВРВ27 часто та рСR після НПХТ за схемою АС дорівнювала 9,8 і 12,8% відповідно [13, 17]; після неоад’ювантного застосування режимів АТ (GEPARDUO) — 11% [21], ЕТ (АGО) — 10% [20]. При застосуванні послідов них режимів ХТ з використанням таксанів її вдало ся підвищити в усіх дослідженнях практично вдвічі: до 22% в GEPARDUO [21], до 18% в АGО [20] та до
26,1% в NSАВРВ27 [7]. Зазначено, що для досяг нення рСR послідовний режим застосування так санів краще комбінованого. Водночас при подаль
шому спостереженні хворих з рСR після 4 циклів застосування комбінації АС поліпшення безреци дивної виживаності не встановлено, такі ж резуль тати (p > 0,05) були в підгрупі без рСR. Досліджено, що якщо рСR спостерігається тільки в тканині МЗ, але при цьому виявляються метастази в лімфатич них вузлах (ЛВ), подальший перебіг захворювання не відрізняється від спостережуваного при уражен ні ЛВ без рСR в первинній пухлині. Отже, у хворих з рСR важливою прогностичною ознакою є стан ЛВ. Нині залишається актуальною методологія ви значення рСR. Ідеальною вважається повна регре сія, коли патоморфологічні дослідження не виявля ють ні інвазивних, ні внутрішньопротокових залиш ків первинної пухлини, ні уражених ЛВ [9]; одним із найважливіших питань є існування ранніх мар керів відповіді пухлини на лікування. Відповідно до результатів більшості випробувань найбільш пока зовою ознакою для прогнозування рСR є рецептор ний статус пухлини [2, 5, 6, 9, 14, 20]. При гормо нозалежному РМЗ ймовірність рСR значно нижче, ніж при гормононезалежному (табл. 5). Це підтвер джують і результати НПХТ із використанням трас тузумаба, згідно з яким можливими прогностични ми ознаками для прийняття рішення щодо прото колу застосування НПХТ є вік, рецепторний статус, включаючи НЕR2 статус [10].
Дані 9річного спостереження у випробуван ні NSАВРВ18 [23] і 5річного спостереження в NSАВРВ27 [7] не показали різниці показників за гальної виживаності між пацієнтами, які отримували НПХТ і ад’ювантну ХТ. Однак переваги виживаності у хворих, що отримали НПХТ, відзначені в роботі [18].
показано, що через 9 років після НПХТ частота міс цевих рецидивів порівнянна із такою після АПХТ (10,7 проти 7,6%, р = 0,12) [23]. Однак у хворих, у яких початково призначену мастектомію заміни ли на ОЗМЗ, частота місцевих рецидивів була зна чно вищою (15,9 проти 9,9%; р = 0,04). У випробу ванні NSАВРВ27 показано, що частота місцевих рецидивів вище у хворих після НПХТ без таксанів у послідовному режимі [7], але достовірної різниці за частотою всіх регіональних рецидивів при цьому не спостерігали. Ці результати відповідають отри маним в інших випробуваннях: 8,2% при АПХТ та 10,2% при НПХТ [18], 2,7 та 3,5% відповідно [16].
ВИСНОВКИ
Основними факторами, що впливають на ви бір методу системної НПХТ є: потенційна чутливість пухлини до ГТ, наявність метастазів у пахвових ЛВ, вік, стан менструальної функції, розмір пухлини та ступінь її диференціювання.
Оптимальний режим НПХТ не визначений; застосовують режими, ідентичні АПХТ, з деякою перевагою антрациклін і/або таксанвмісних режи мів. У жінок в менопаузі з гормонозалежними пух линами може бути призначена неоад’ювантна ГТ.
Оптимальна тривалість неоад’ювантної сис темної терапії не визначена. Вважається, що для до сягнення регресії пухлини необхідні щонайменше 4 цикли ХТ або 3–4 міс ГТ [2 ,4, 5, 8].
Факторами, що дозволяють прогнозувати висо ку ефективність НПХТ є: інфільтративний протоковий рак, висока ступінь злоякісності пухлини, її невели
кі розміри, відсутність експресії рецепторів стероїдних
postoperative (postop) T in patients (pts) with operable carcinoma of the breast: results of NSABP B27. Proc SABCS 2004; 88: 1 (Abstr 26).
Bergh J. Adjuvant chemotherapy for breast cancer – «one fits all»? Breast 2005; 14: 564–9.
Biganzoli E, Boracchi P. Old and new markers for breast can cer prognosis: the need for integrated research on quantitative is sues. Europ J Cancer 2004; 40: 1803–6.
Buzdar AU, Hunt K, Smith T, et al. Significantly higher pathological complete remission (PCR) rate following neoadju vant therapy with trastuzumab (H), paclitaxel (P), and anthracy clinecontaining chemotherapy (CT): initial results of a random ized trial in operable breast cancer (BC) wich HER2 positive dis ease. Proc ASCO 2004: Abstr 520.
Cristofanilli M, Gonzalez-Angulo A, Sneige N, et al. Inva sive lobular carcinoma classic type: response to primary chemo therapy and survival outcomes. J Clin Oncol 2005; 23 (1): 41–8.
Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. Llombart Cussac A., Eremin J., Vinholes J. et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a random ized doubleblind multicenter study. Ann Oncol 2001; 12: 1527–32.
Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxi fen for prevention of breast cancer: report of the National Surgi cal Adjuvant Breast and Bowel Project P1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371–88.
Gianni L, Zambetti M, Clark K, et al. Gene expression of paraffinembedded core biopsy tissue predicts response to chemo therapy in patients with locally advanced breast cancer. Proc Amer Soc Clin Oncol 2004; 23: 3 (Abstr 501).
Kaufmann M, von Minckwitz G, Rody A. Preoperative (neoadjuvant) systemic treatment of breast cancer. Breast 2005; 14 (6): 576–81.
Makris A, Powles TJ, Ashley SE, et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadju vant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann On col 1998; 9 (11): 1179–84.
Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al. Preoperative Che motherapy: Updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B18 and B27. J Clin Oncol 2008; 26 (5):
Von Minckwitz G, Graf E, Geberth M, et al. Goserelin ver sus CMF as adjuvant therapy for nodenegative, hormone recep torpositive breast cancer in premenopausal patients. The GABG IVA93 Trial. ASCO Proc 2004; 23: 10.
von Minckwitz G, Blohmer J-U, Raab G, et al. In vivo che mosensitivityadapted preoperative chemotherapy in patients with earlystage breast cancer: the GEPARTRIO pilot study. Ann On col 2005; 16 (1): 56–63.
Wolmark N, Wang J, Mamounas E, et al. Preoperative che motherapy in patients with operable breast cancer: nineyear re sults from national surgical adjuvant breast and bowel project B18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 30: 96–102.
З більш нових даних випливає, що критерієм
гормонів, висока проліферативна активність. НПХТ не
778–85. (Erratum in: J Clin Oncol 2008; 26 (16): 2793.)
для прогнозу відповіді на лікування може бути гіс тологічний тип пухлини. У роботі M. Cristofanilli та ін.[11] показано, що для інвазивних долькових кар цином при порівнянні з інвазивними протоковими карциномами характерна більш низька частота рСR у відповідь на НПХТ, але при цьому більш сприят ливий довготривалий прогноз.
Таблиця 5 Статус рецепторів гормонів як прогностична ознака для pCR
Дослідження | Кількість хворих | Частота рСR, % | p | |
Гормоно незалежний РМЗ | Гормоно залежний РМЗ | |||
GBG – GEPARDUO [21] | 250 | 15,4 | 1,1 | 0,0001 |
GBG – GEPARDUO [2, 21] | 913 | 22,8 | 6,2 | 0,0001 |
GBG – GEPARTRIO [2, 5] | 286 | 36,6 | 10,1 | 0,004 |
MD Anderson [2] | 1018 | 20,6 | 5,6 | 0,0001 |
Одним із найважливіших завдань при лікуван ні хворих на РМЗ є збільшення тривалості безре цидивного періоду. Для досягнення низької час тоти рецидиву захворювання необхідно оптималь не проведення хірургічної операції та адекватного ад’ювантного лікування. Стандартом оперативного лікування є видалення первинної пухлини з чистими краями мінімум 10 мм і адекватна дисекція пахво вих лімфовузлів [15]. У випробуванні NSАВРВ18
рекомендована у випадках, коли користь і можливість проведення системного лікування сумнівні (малі роз міри пухлини, відсутність ураження ЛВ, похилий вік, супутні захворювання, високий вміст рецепторів стеро їдних гормонів у пухлині). У цих випадках доцільним є виконання операції на першому етапі.
ЛІТЕРАТУРА
Семиглазов ВФ, Арзуманов АС, Божок АА и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина). Совр онкол 2003; 5 (3):1031–107.
Семиглазов ВФ, Семиглазов ВВ, Клетсель АЕ. Неоадъ ювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. М: ООО Медицинское информационное агенство, 2008. 288 с.
Семиглазов ВФ, Донских РВ, Семиглазов ВВ. Неоадъю вантное и адъювантное лечение рака молочной железы (зна чение таксанов). Здоров’я України 2009; (1/4, сентябрь): 3–4.
Стенина МБ. Адъювантная системная терапия рака мо лочной железы. Практ онкол 2007; 8 (3): 118–26.
Abriel C, Mouret-Reynier M, Cure H, et al. Neoadjuvant en docrine therapy in breast cancer. Breast 2006; 15: 9–19.
Ayers M, Symmans WF, Stec J, et al. Gene expression pro files predict complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide chemother apy in breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 2284–93.
Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Arandomized trial com paring preoparative (preop) doxorubicin / cyclophosphamide (AC) to preop AC followed by preop docetaxel (T) and to preop AC folloved by
Scholl SM, Fouquet A, Asselain B, et al. Primary versus ad juvant chemotherapy in premenopausal patients with tumors con sidered too large for breast conserving surgery: preliminary results of a randomized trial. Europ J Cancer 1994; 30A: 645–52.
Smith IE, Dowsett M. Comparison of anastrozole vs. tamox ifen alone and in combination as neoadjuvant treatment of estro gen receptorpositive (ER+) operable breast cancer in postmeno pausal women: the IMPACT trial. Breast Cancer Res 2003; 82: S6.
Untch M, Konecny G, Ditsch N, et al. Dosedense sequen tial epirubicinpaclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study. Proc ASCO 2002: Abstr 133.
Без коментарів » Додати коментар