СУЧАСНІ АСПЕКТИ НЕОАД’ЮВАНТНОЇ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ У ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

Подальші дослідження НПХТ були спрямова­ ні на підвищення частоти об’єктивних відповідей пухлини на лікування шляхом оптимізації комбі­ націй або послідовностей цитотоксичних препара­ тів. Збільшення частоти відповідей на лікування та ОЗМЗ було досягнуто за допомогою застосування таксанів (табл. 2).

Таблиця 2 Оптимізована НПХТ таксанами і частота ОЗМЗ

АС — доксорубіцин + циклофосфамід; АТ — доксорубіцин + паклітаксел; ТАС — доцетаксел + доксорубіцин + циклофосфамід; Ері — епірубіцин; ЕТ — епірубіцин + паклітаксел; Doc — доцетаксел; NX — вінорелбін + капецитабін.

У випробуванні GEPARDUO показано, що послі­

том Там і Ана + Там не було (р = 0,68). Випробуван­ ня Letrozol­024 також виявило збільшення частоти ОЗМЗ при використанні інгібітора ароматази в по­ рівнянні з Там (45 проти 35%, р = 0,022) [12]. Пока­ зано, що первинна ГТ Ана так само ефективна, як і 4 цикли ХТ у режимі АТ (частота відповіді на лікування 75,8 проти 89,8%, р > 0,05). Порівняною була і час­ тота ОЗМЗ (21% з Ана, 37,2% з доксорубіцином/па­ клітакселом, р > 0,05) [1]. Отримані дані свідчать, що первинна ГТ є методом вибору для постменопаузаль­ них хворих із гормонозалежними пухлинами, особли­ во якщо ХТ протипоказана. Інгібітори ароматази на­ багато ефективніші, ніж Там, і тому їм слід надавати перевагу. Однак необхідно зазначити, що частота по­ вної патоморфологічної відповіді при первинній ГТ не перевищує 2%, що набагато менше, ніж при ХТ.

Таблиця 3

Частота ОЗМЗ після первинної ГТ

Передопераційне системне лікування, або неоад’ю­ вантна поліхіміотерапія (НПХТ) є методом вибору при лікуванні хворих із місцево­поширеним раком молоч­ ної залози (РМЗ) і стандартним компонентом комп­ лексного лікування первинно­операбельного РМЗ. За останні десятиріччя в системному лікуванні хворих на РМЗ відбулася зміна концепцій. Спочатку передо­ пераційна хіміотерапія (ХТ) призначалася, головним чином, при лікуванні локальних пухлин на пізніх не­ операбельних стадіях з метою їх переведення в опера­ бельний стан. Після 90­х років ХХ ст. варіанти терапії стали іншими, її головним завданням є видалення ран­ ніх дисемінованих мікрометастазів до розвитку мно­ жинної резистентності до лікарських препаратів. На сьогодні НПХТ залишається стандартом при лікуван­ ні локальних пухлин на пізніх стадіях і вважається до­ цільною складовою лікування всіх первинних хворих на РМЗ. Проведення НПХТ спрямовано на позбавлен­ ня організму від пухлини і збільшення тривалості жит­ тя хворих. Однак до теперішнього часу ми не зустрі­ ли в літературі результатів великих клінічних випробу­ вань передопераційного системного лікування хворих на операбельний РМЗ, які показали б переваги вижи­ ваності в групах, що отримували неоад’ювантну тера­ пію [1, 2, 4]. Зменшення розміру пухлини у відповідь на НПХТдозволяєоптимізуватихірургічнелікуванняз досягненням більшої імовірності збереження молочної залози (МЗ), що зменшує психологічний стрес. Окрім того, НПХТ є чудовою моделлю in vivo для вивчення бі­ ологічнихпроцесів, щовідбуваютьсяпри РМЗ, механіз­ мів реакцій на ХТ або гормональну терапію (ГТ) [2, 4]. В цілому призначення НПХТ може вирішувати наступ­ нізавдання: можливістьвиконанняорганозберігаючих операцій; отримання інформації про ефективність ви­ користаного режиму; збільшення тривалості безреци­ дивної і загальної виживаності хворих.

Відповіді на питання, наскільки реальним є збе­ реження МЗ при проведенні НПХТ (?), було при­ свячено рандомізоване дослідження В­18 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)) у рамках Національного проекту з хірургічного та ад’ювантного лікування МЗ і ободової кишки. Це найбільше дослідження, у якому співставлено ре­ зультати ад’ювантної ПХТ (АПХТ) і НПХТ [13, 17]. НПХТ чотирма циклами доксорубіцину і циклофос­ фаміду (АС) призвела до збільшення частоти опера­ цій із збереженням МЗ (ОЗМЗ) на 7% у порівнянні з АПХТ (60 проти 67%, р < 0,01). В Об’єднаному євро­ пейському випробуванні способів лікування опера­ бельного РМЗ (Еurореаn Соореrative Тrial in Ореrablе Вгеаst: Саnсег, ЕСTO) показано підвищення частоти ОЗМЗ з 34% при АПХТ до 65% (р < 0,001) при НПХТ

(4 циклів доксорубіцину і паклітакселу (АТ) з подаль­

шими 4 циклами СМF) [14]. В Інституті Кюрі ОЗМЗ виконані у 77% хворих на РМЗ при АПХТ і у 82% піс­ ля НПХТ [18]. Таким чином, хоча частота органоз­ берігаючих операцій в різних дослідженнях значно відрізняється, проведення НПХТ сприяє можливос­ ті збереження МЗ (табл. 1).

Таблиця 1 ОЗМЗ при НПХТ і АПХТ та системному лікуванні хворих на РМЗ

АС — доксорубіцин + циклофосфамід; АТ — доксорубіцин + паклітаксел; CMF — циклофосфамід + метотрексат + флуороурацил; FEC — флуороурацил + епірубіцин + циклофосфамід; FAC — флуороурацил + доксорубіцин + циклофосфамід.

довне застосування 4 циклів таксанів після 4 циклів АС призвело до підвищення частоти ОЗМЗ у порів­ нянні з введенням доксорубіцину і доцетакселу при ущільнені дозування чотирма 2­тижневими циклами (66 проти 75%, р < 0,01) [15, 21]. Ці результати були підтверджені у випробуванні АGО, в якому порів­ нювали комбінацію епірубіцину і паклітакселу (ЕТ, кожні 3 тиж) та лікування епірубіцином (150 мг/ м2 по 3 цикли) з наступними трьома 2­тижневими ци­ клами паклітакселу (250 мг/м2) [20]. Ущільнення дози не призвело до підвищення частоти ОЗМЗ (55% в стандартному варіанті, 66% при ущільненні дозуван­ ня в послідовному режимі, р = 0,016). У дослідженні в рамках випробування GEPARTRIO частота ОЗМЗ при ПХТ з використанням доцетакселу, доксорубі­ цину і циклофосфаміду (ТАС) досягала 81% [22]. Ре­ троспективний аналіз результатів GEPARTRIO пока­ зав, що частота ОЗМЗ добре корелює з частотою клі­ нічних відповідей, з чого випливає, що ОЗМЗ можна виконувати у хворих з частковою або повною клініч­ ною відповіддю на лікування [3, 22]. До істотного під­ вищення частоти ОЗМЗ при НПХТ може призводи­ ти додавання таксанів послідовно або в комбінації зі схемами на основі антрациклінів [3, 15].

Є свідчення, що у постменопаузальних хворих на

РМЗ з позитивними рецепторами естрогенів та про­ гестерону ГТ може бути настільки ж ефективною, як і ХТ. Ефективність передопераційної ГТ дослідже­ но у кількох клінічних випробовуваннях (табл. 3).

У дослідженні IМРАСТ виявлено частоту відпо­ відей на лікування та частоту ОЗМЗ після неоад’ю­ вантного застосуванні тамоксифену (Там), анастро­ золу (Ана) або їх комбінації [19]. Застосування Ана призвело до значно більш високої частоти ОЗМЗ (46%) у порівнянні з ефектом Там або АТ (22 і 26% відповідно, р < 0,05), тоді як відмінностей між ефек­

Ана — анастрозол; Там — тамоксифен; Лет — летрозол; АТ — доксорубіцин + паклітаксел.

Наступним ключовим питанням у лікуванні хво­ рих на РМЗ є визначення при НПХТ частоти повної патоморфологічної відповіді та впливу останньої на загальну і безрецидивну виживаність. Досягнення повної регресії пухлини (рСR) є однією з головних цілей НПХТ, оскільки аналіз результатів усіх ви­ пробувань показав, що перебіг РМЗ при досягнен­ ні рСR зовсім інший, ніж за її відсутності. Тому під­ вищення частоти рСR є одним із основних завдань цитотоксичного лікування(табл. 4).

Таблиця 4 Первинне цитотоксичне системне лікування і частота повної

патоморфологічної регресії (рСR)

АС — доксорубіцин + циклофосфамід; АТ — доксорубіцин + паклітаксел; ТАС — доцетаксел + доксорубіцин + циклофосфамід; Ерi — епірубіцин; ЕТ — епірубіцин і паклітаксел; Dос — доцетаксел.

У дослідженні NSАВР­В­18 і NSАВР­В­27 часто­ та рСR після НПХТ за схемою АС дорівнювала 9,8 і 12,8% відповідно [13, 17]; після неоад’ювантного застосування режимів АТ (GEPARDUO) — 11% [21], ЕТ (АGО) — 10% [20]. При застосуванні послідов­ них режимів ХТ з використанням таксанів її вдало­ ся підвищити в усіх дослідженнях практично вдвічі: до 22% в GEPARDUO [21], до 18% в АGО [20] та до

26,1% в NSАВР­В­27 [7]. Зазначено, що для досяг­ нення рСR послідовний режим застосування так­ санів краще комбінованого. Водночас при подаль­

шому спостереженні хворих з рСR після 4 циклів застосування комбінації АС поліпшення безреци­ дивної виживаності не встановлено, такі ж резуль­ тати (p > 0,05) були в підгрупі без рСR. Досліджено, що якщо рСR спостерігається тільки в тканині МЗ, але при цьому виявляються метастази в лімфатич­ них вузлах (ЛВ), подальший перебіг захворювання не відрізняється від спостережуваного при уражен­ ні ЛВ без рСR в первинній пухлині. Отже, у хворих з рСR важливою прогностичною ознакою є стан ЛВ. Нині залишається актуальною методологія ви­ значення рСR. Ідеальною вважається повна регре­ сія, коли патоморфологічні дослідження не виявля­ ють ні інвазивних, ні внутрішньопротокових залиш­ ків первинної пухлини, ні уражених ЛВ [9]; одним із найважливіших питань є існування ранніх мар­ керів відповіді пухлини на лікування. Відповідно до результатів більшості випробувань найбільш пока­ зовою ознакою для прогнозування рСR є рецептор­ ний статус пухлини [2, 5, 6, 9, 14, 20]. При гормо­ нозалежному РМЗ ймовірність рСR значно нижче, ніж при гормононезалежному (табл. 5). Це підтвер­ джують і результати НПХТ із використанням трас­ тузумаба, згідно з яким можливими прогностични­ ми ознаками для прийняття рішення щодо прото­ колу застосування НПХТ є вік, рецепторний статус, включаючи НЕR­2 статус [10].

Дані 9­річного спостереження у випробуван­ ні NSАВР­В­18 [23] і 5­річного спостереження в NSАВР­В­27 [7] не показали різниці показників за­ гальної виживаності між пацієнтами, які отримували НПХТ і ад’ювантну ХТ. Однак переваги виживаності у хворих, що отримали НПХТ, відзначені в роботі [18].

показано, що через 9 років після НПХТ частота міс­ цевих рецидивів порівнянна із такою після АПХТ (10,7 проти 7,6%, р = 0,12) [23]. Однак у хворих, у яких початково призначену мастектомію заміни­ ли на ОЗМЗ, частота місцевих рецидивів була зна­ чно вищою (15,9 проти 9,9%; р = 0,04). У випробу­ ванні NSАВР­В­27 показано, що частота місцевих рецидивів вище у хворих після НПХТ без таксанів у послідовному режимі [7], але достовірної різниці за частотою всіх регіональних рецидивів при цьому не спостерігали. Ці результати відповідають отри­ маним в інших випробуваннях: 8,2% при АПХТ та 10,2% при НПХТ [18], 2,7 та 3,5% відповідно [16].

ВИСНОВКИ

1. Основними факторами, що впливають на ви­ бір методу системної НПХТ є: потенційна чутливість пухлини до ГТ, наявність метастазів у пахвових ЛВ, вік, стан менструальної функції, розмір пухлини та ступінь її диференціювання.

2. Оптимальний режим НПХТ не визначений; застосовують режими, ідентичні АПХТ, з деякою перевагою антрациклін­ і/або таксанвмісних режи­ мів. У жінок в менопаузі з гормонозалежними пух­ линами може бути призначена неоад’ювантна ГТ.

3. Оптимальна тривалість неоад’ювантної сис­ темної терапії не визначена. Вважається, що для до­ сягнення регресії пухлини необхідні щонайменше 4 цикли ХТ або 3–4 міс ГТ [2 ,4, 5, 8].

4. Факторами, що дозволяють прогнозувати висо­ ку ефективність НПХТ є: інфільтративний протоковий рак, висока ступінь злоякісності пухлини, її невели­

кі розміри, відсутність експресії рецепторів стероїдних

postoperative (postop) T in patients (pts) with operable carcinoma of the breast: results of NSABP B­27. Proc SABCS 2004; 88: 1 (Abstr 26).

1. Bergh J. Adjuvant chemotherapy for breast cancer – «one fits all»? Breast 2005; 14: 564–9.

2. Biganzoli E, Boracchi P. Old and new markers for breast can­ cer prognosis: the need for integrated research on quantitative is­ sues. Europ J Cancer 2004; 40: 1803–6.

3. Buzdar AU, Hunt K, Smith T, et al. Significantly higher pathological complete remission (PCR) rate following neoadju­ vant therapy with trastuzumab (H), paclitaxel (P), and anthracy­ cline­containing chemotherapy (CT): initial results of a random­ ized trial in operable breast cancer (BC) wich HER­2 positive dis­ ease. Proc ASCO 2004: Abstr 520.

4. Cristofanilli M, Gonzalez-Angulo A, Sneige N, et al. Inva­ sive lobular carcinoma classic type: response to primary chemo­ therapy and survival outcomes. J Clin Oncol 2005; 23 (1): 41–8.

5. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. Llombart­ Cussac A., Eremin J., Vinholes J. et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a random­ ized double­blind multicenter study. Ann Oncol 2001; 12: 1527–32.

6. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxi­ fen for prevention of breast cancer: report of the National Surgi­ cal Adjuvant Breast and Bowel Project P­1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371–88.

7. Gianni L, Zambetti M, Clark K, et al. Gene expression of paraffin­embedded core biopsy tissue predicts response to chemo­ therapy in patients with locally advanced breast cancer. Proc Amer Soc Clin Oncol 2004; 23: 3 (Abstr 501).

8. Kaufmann M, von Minckwitz G, Rody A. Preoperative (neoadjuvant) systemic treatment of breast cancer. Breast 2005; 14 (6): 576–81.

9. Makris A, Powles TJ, Ashley SE, et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadju­ vant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann On­ col 1998; 9 (11): 1179–84.

10. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al. Preoperative Che­ motherapy: Updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B­18 and B­27. J Clin Oncol 2008; 26 (5):

1. Von Minckwitz G, Graf E, Geberth M, et al. Goserelin ver­ sus CMF as adjuvant therapy for node­negative, hormone recep­ tor­positive breast cancer in premenopausal patients. The GABG IV­A­93 Trial. ASCO Proc 2004; 23: 10.

2. von Minckwitz G, Blohmer J-U, Raab G, et al. In vivo che­ mosensitivity­adapted preoperative chemotherapy in patients with early­stage breast cancer: the GEPARTRIO pilot study. Ann On­ col 2005; 16 (1): 56–63.

3. Wolmark N, Wang J, Mamounas E, et al. Preoperative che­ motherapy in patients with operable breast cancer: nine­year re­ sults from national surgical adjuvant breast and bowel project B­18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 30: 96–102.

З більш нових даних випливає, що критерієм

гормонів, висока проліферативна активність. НПХТ не

778–85. (Erratum in: J Clin Oncol 2008; 26 (16): 2793.)

для прогнозу відповіді на лікування може бути гіс­ тологічний тип пухлини. У роботі M. Cristofanilli та ін.[11] показано, що для інвазивних долькових кар­ цином при порівнянні з інвазивними протоковими карциномами характерна більш низька частота рСR у відповідь на НПХТ, але при цьому більш сприят­ ливий довготривалий прогноз.

Таблиця 5 Статус рецепторів гормонів як прогностична ознака для pCR

Одним із найважливіших завдань при лікуван­ ні хворих на РМЗ є збільшення тривалості безре­ цидивного періоду. Для досягнення низької час­ тоти рецидиву захворювання необхідно оптималь­ не проведення хірургічної операції та адекватного ад’ювантного лікування. Стандартом оперативного лікування є видалення первинної пухлини з чистими краями мінімум 10 мм і адекватна дисекція пахво­ вих лімфовузлів [15]. У випробуванні NSАВР­В­18

рекомендована у випадках, коли користь і можливість проведення системного лікування сумнівні (малі роз­ міри пухлини, відсутність ураження ЛВ, похилий вік, супутні захворювання, високий вміст рецепторів стеро­ їдних гормонів у пухлині). У цих випадках доцільним є виконання операції на першому етапі.

ЛІТЕРАТУРА

1. Семиглазов ВФ, Арзуманов АС, Божок АА и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина). Совр онкол 2003; 5 (3):1031–107.

2. Семиглазов ВФ, Семиглазов ВВ, Клетсель АЕ. Неоадъ­ ювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. М: ООО Медицинское информационное агенство, 2008. 288 с.

3. Семиглазов ВФ, Донских РВ, Семиглазов ВВ. Неоадъю­ вантное и адъювантное лечение рака молочной железы (зна­ чение таксанов). Здоров’я України 2009; (1/4, сентябрь): 3–4.

4. Стенина МБ. Адъювантная системная терапия рака мо­ лочной железы. Практ онкол 2007; 8 (3): 118–26.

5. Abriel C, Mouret-Reynier M, Cure H, et al. Neoadjuvant en­ docrine therapy in breast cancer. Breast 2006; 15: 9–19.

6. Ayers M, Symmans WF, Stec J, et al. Gene expression pro­ files predict complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide chemother­ apy in breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 2284–93.

7. Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Arandomized trial com­ paring preoparative (preop) doxorubicin / cyclophosphamide (AC) to preop AC followed by preop docetaxel (T) and to preop AC folloved by

1. Scholl SM, Fouquet A, Asselain B, et al. Primary versus ad­ juvant chemotherapy in premenopausal patients with tumors con­ sidered too large for breast conserving surgery: preliminary results of a randomized trial. Europ J Cancer 1994; 30A: 645–52.

2. Smith IE, Dowsett M. Comparison of anastrozole vs. tamox­ ifen alone and in combination as neoadjuvant treatment of estro­ gen receptor­positive (ER+) operable breast cancer in postmeno­ pausal women: the IMPACT trial. Breast Cancer Res 2003; 82: S6.

3. Untch M, Konecny G, Ditsch N, et al. Dose­dense sequen­ tial epirubicin­paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study. Proc ASCO 2002: Abstr 133.