ПЕРВИННА МЕДИКАМЕНТОЗНА РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ДО АНТРАЦИКЛІНОВИХ АНТИБІОТИКІВ У ХВОРИХ З МІСЦЕВО-РОЗПОВСЮДЖЕНИМ РАКОМ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ТА МОЖЛИВОСТІ ЇЇ ПОДОЛАННЯ

ВСТУП

Антрациклінові антибіотики (АнА) з 80-х років ХХ ст. увійшли в клінічну практику як найбільш активні цитостатичні агенти в лікуванні хворих на рак молочної залози (РМЗ). Після виявлення переваги антрациклінвмісних схем поліхіміотерапії (ПХТ) над традиційними (CMF), їх віднесено до першої лінії терапії при первинному і метастатичному РМЗ [1]. Первинна системна ПХТ (неоад’ювантна) вже понад 15 років є невід’ємною частиною комплексного лікування хворих з місцево-розповсюдженим РМЗ (МР РМЗ) [2]. У випадках, коли первинна пухлина в молочній залозі (МЗ) перевищує 30 мм, існує підвищений ризик дисемінації пухлинних клітин [3]. У таких випадках проводять курси ПХТ перед хірургічним втручанням для підвищення ефективності лікування [4–8]. Збільшення кількості радикальних оперативних втручань при МР РМЗ призводить до покращання віддалених результатів. В останні роки під радикальними оперативними втручаннями розуміють не лише радикальні мастектомії (РМЕ), але й органозберігаючі операції (ОЗО) [9, 10]. Найбільше дослідження останніх років, присвячене вибору об’єму оперативного лікування хворих після неоад’ювантної ПХТ (НПХТ), – GEPARDUO TRIAL [11] — демонструє залежність між відповіддю на НПХТ та можливістю проведення ОЗО. При об’єктивному ефекті ≤ 50% та розмірі пухлини після НПХТ 22,3 мм усім хворим проведено РМЕ, оскільки не можна було досягти інтраопераційно гістологічно підтверджених «чистих» країв резекції. Пацієнтки, в яких не було відповіді на 2 цикли НПХТ (66%), мають менше шансів на достатнє зменшення первинної пухлини та проведення ОЗО і після 4 циклів НПХТ. Подібні результати отримані також у дослідженні NSABP B-27, у рамках якого пацієнткам 3 груп була проведена НПХТ за різними АнА-вмісними схемами. Динаміку з боку чутливих пухлин відзначали вже після 2 курсів НПХТ.

У таких хворих можна досягти покращання безпосередніх результатів шляхом збільшення кількості курсів до оперативного етапу лікування; в інших — зміною схеми хіміотерапії (ХТ) [12]. Для визначення рекомендацій щодо кількості курсів НПХТ у пацієнток з первинно-чутливим до НПХТ РМЗ було проведено дослідження GEPARTRIO STUDY [13]. Збільшення курсів НПХТ призводило до збільшення повних регресій пухлини, оцінених за системою RECIST, лише на 5% і не збільшувало частоту повних патоморфологічних регресій. У 0,6% відзначене прогресування хвороби на фоні збільшення курсів НПХТ та у 8% змін у розмірі первинної пухлини отримати не вдалося.

Ці міжнародні дослідження присвячені проблемі покращання безпосередніх результатів у хворих з первинно-чутливим до ПХТ РМЗ. Але на сьогодні немає однозначної відповіді на питання, скільки курсів НПХТ необхідно проводити у випадку первинно-резистентого РМЗ. Ще у 1988 р. американське протиракове товариство в результаті аналі- зу значних контингентів хворих оголосило результати, що в 50% випадків первинних пухлин є природна резистентність до ХТ, яка стає на перешкоді до досягнення оптимальних безпосередніх та віддалених результатів [14]. Згодом було доведено, що первинна медикаментозна резистентність до АнА-вмісних схем ПХТ має місце в 47–53% РМЗ [15, 16]. Роботи, присвячені механізмам виникнення медикаментозної резистентності до цитостатиків загалом та АнА зокрема [16–18], постійно привертають увагу наукової спільноти. Для покращання безпосередніх результатів лікування поряд з НПХТ застосовують імунота ензимотерапію, гіпертермію, суперселективну внутрішньоартеріальну ХТ та препарати різних груп, як модифікатори резистентності (верапаміл, аміодарон, глюконат кальцію та ін.) [19–22]. Також застосовують протипухлинні препарати інших груп (таксани, препарати платини, вінкаалкалоїди,

МкАТ) та їх комбінації з АнА для збільшення відсотку об’єктивних відповідей, що призводить до суттєвого збільшення вартості лікування та посилення токсичних проявів. Крім того, доведено, що існує перехресна резистентність [16] до хіміопрепаратів інших груп у пухлинах, резистентних до АнА. Підвищення дози та інтенсифікація режимів уведення АнА неодмінно призводить до посилення токсичності проведеного лікування.

Для зменшення токсичних ефектів [23–25] АнА розроблено їх ліпосомальні форми: ліпосомальний даунорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин (ЛД). При вивченні застосування ЛД у монота у ПХТ при лікуванні метастатичного РМЗ у багатоцентровому міжнародному клінічному дослідженні TLC D-99 [25, 26] виявили не тільки зменшення токсичного ефекту, але й вищу ефективність [27]. В інших дослідженнях продемонстрували збільшення кількості об’єктивних відповідей при МР РМЗ при застосуванні ЛД [28, 29]. Дослідженню цього явища було присвячено ряд експериментальних робіт [30, 31]. На основі цих даних зроблено висновок, що застосування ЛД є доцільним при резистентних до вільного доксорубіцину пухлинах, що знайшло підтверження в проведеному нами pilot-study, де виявили ефективність ЛД у пацієнтів з первинним та метастатичним резистентним до доксорубіцину РМЗ [32]. Ці дані послужили основою для детального клінічного дослідження, метою якого було визначення чутливості до ЛД у первинно резистентних до вільного доксорубіцину пухлинах у хворих з МР РМЗ. Основним завданням було визначення, чи впливає заміна вільного доксорубіцину на ЛД на безпосередні результати лікування.

ОБ’ЄКТ Та МЕТОДИ ДОСЛіДЖЕННЯ

У дослідженні брали участь 389 хворих з МР РМЗ (табл. 1).

Таблиця 1 Розподіл хворих, які отримували НПХТ, за віком та стадією процесу

Хворих з ІІВ T2N1M0 — 322 (82,7%), хворих з ІІВ T3N0M0 — 67 (17,3%). Середній вік пацієнток становив 53,85 ± 9,73 року. Середній розмір первинної пухлини (за даними мамографії (ММГ)) до початку лікування 39,93 ± 12,73 мм (від 25 до 75 мм). У хворих репродуктивного віку більша частина пухлин була діаметром > 5 см; у хворих літнього віку такі пухлини становлять ⅓ усіх пухлин ІІВ стадії (різниця статистично достовірна; χ2 = 18,22; р < 0,01).

Після 2 курсів НПХТ за схемою CAF проведено контрольну ММГ для визначення регресії первинної пухлини та оцінку відповіді на терапію за допомогою критеріїв RECIST [11, 13, 33, 34]. Прогресування процесу (збільшення розмірів первинної пухлини > 25%) визначено у 7 (1,8%), стабілізацію

(зменшення < 30%) — у 120 (30,8%), часткову регресію (зменшення > 30%) — у 142 (36,5%), повну регресію (пухлина не визначалася) — у 17 (4,4%) паці- єнток. В окрему групу (динаміка відсутня) виділено 103 (26,5%) пацієнтки, у яких змін у розмірі пухлини не було (за системою RECIST такі випадки розцінюють як стабілізацію). До групи первинно резистентних до НПХТ за схемою CAF віднесли хворих з прогресуванням, стабілізацією та відсутністю динаміки процесу. Частка первинно-резистентних до АнА-вмісних схем ПХТ становила 230 (59%) від загальної вибірки.

Хворих з відсутністю динаміки поділили на 2 групи методом рандомізації. Основна група — 37 хворих, яким було проведено ще 2 курси НПХТ за схемою CAF із заміною вільного доксорубіцину на ЛД. Контрольна група — 66 хворих, яким продовжено НПХТ проведенням ще 2 курсів CAF (табл. 2). Основна та контрольна групи не мали відмінностей за такими ознаками, як вік (р > 0,05), розмір пухлини до початку лікування (p > 0,05) та після 2 курсів НПХТ, стадією процесу (p > 0,05).

Таблиця 2 Характеристика хворих основної та контрольної групи

Усім 389 хворим проведено оперативне лікування. При патоморфологічному дослідженні визначали гістологічний варіант РМЗ, ураження метастазами лімфатичних вузлів (ЛВ), ступінь диференціації пухлини (табл. 3). Як видно з табл. 3, статистично значимих відмінностей за розподілом за ступенем диференціації пухлини між групами не відзначали (p > 0,1 для всіх рангів G). Ступінь лікувального патоморфозу (ЛП) оцінено за Г. Лавніковою (1978).

Таблиця 3 Ступінь диференціації пухлини у пацієнток в основній

та контрольній групі

При імуногістохімічному дослідженні визначали рецепторний статус пухлини для встановлення типу РМЗ. При рівні експресії рецепторів естрогенів і прогестерону (ER/PR) < 5% вважали, що ці рецептори відсутні [36]. Експресію Her-2/neu рівня 0 чи 1+ вважали за негативний результат, при 2+ було проведено її визначення також за методом FISH, при рівні експресії 3+ випадок вважали позитивним [37]. Базальний тип РМЗ (тричі негативний) характеризується відсутністю експресії ER/PR та Her-2/neu. Деякі дослідники вважають за потрібне підтвержувати базальний тип визначенням експресії цитокератинів СК 5/6 та СК 5/14 [38, 39], але більшість вважають, що назви «базальний» та «тричі негативний тип» для клінічної практики є синонімами, та

не рекомендують визначати рутинно цитокератини [36, 39, 40, 41]. Ми використовували класифікацію РМЗ, яка включає 4 типи: базальний (Б: ER-, PR–, Her-2/neu–), люмінальний А (Люм А: ER+, PR+, Her-2/neu–), люмінальний В (Люм В: ER+, PR+, Her-2/neu+), Her-2/neu-позитивний (ER–, PR–, Her-2/neu 2+). При повній патоморфологічній регресії пухлини тип РМЗ встановити не вдалося. В основній групі Б тип був у 20 (64,5%) хворих, Люм А – у 9 (29,1%), Люм В — у 1(3,2%), HER-2/neu

позитивний — у 1 (3,2%). У контрольній групі відповідно у 27 (42,9%), 21 (33,3%), 7 (11,1%) і 8 (12,7%)

пацієнток (рис. 1). В основній та контрольній групі суттєвих відмінностей за частотою, яка властива тому чи іншому типу РМЗ, не знайдено (χ2 = 9,33 при n1 = 4, p > 0,05).

Рис. 1. Розподіл хворих основної та контрольної групи за типом РМЗ

Математичну обробку результатів для визначення їх достовірності та оцінки статистичної значимості відмінностей у характеристиках груп проводили з використанням критерію Пірсона χ2, критерію достовірності t, U-критерію Манна — Уїтні та критерію Фішера φ [7, 11, 13, 33].

РЕЗУЛьТаТИ Та ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Як зазначалося, після 2 курсів НПХТ усім 389 хворим було проведено контрольну ММГ: середній відсоток гальмування пухлинного росту був 29,13 ± 26,94 (р > 0,1), що вказує на високу гетерогенність відповіді на НПХТ. Хворим основної та контрольної групи після 2 додаткових курсів НПХТ була проведена доказова ММГ, для оцінки ступеня регресії первинної резистентної пухлини. Як видно з табл. 4, середній розмір пухлини у хворих основної групи після проведеної терапії був меншим, ніж у хворих контрольної групи в 1,6 раза (p > 0,05).

Таблиця 4 Ступінь регресії пухлини в основній та контрольній групі

Середній відсоток гальмування пухлинного росту в основній групі був вищим; розрахунок за допомогою U-критерію Манна — Уїтні показав, що різниця в ефективності (відсоток гальмування пухлинного росту) застосування ЛД та його вільної форми статистично значима (U = 308; р < 0,001). Тобто, на гальмування пухлинного росту суттєво впливає форма цитоста-

тика; отримані в основній групі результати не можуть бути пояснені природною дисперсією ознаки.

Проведено оцінку безпосередніх результатів на основі критеріїв системи RECIST (табл. 5). У хворих основної групи не відзначали прогресування пухлинногопроцесу, тодіякуконтрольнійгрупіу 6% маломісце збільшення первинної пухлини ≥ 25% (p < 0,05). Відсутність динаміки в основній групі зафіксовано на 24,6% випадків менше, ніж у контрольній (p < 0,01). Стабі- лізацію відзначали в основній групі в 13,5%, у контрольній — у 25,8% (p > 0,05). Повну регресію у хворих основної та контрольної групи відзначали з різницею, яка не є статистично значимою (p > 0,05).

Таблиця 5 Показники гальмування пухлинного росту на основі критеріїв

RECIST в основній та контрольній групі

П — прогресування; ВД — відсутність динаміки; С — стабілізація; ЧР — часткова регресія; ПР — повна регресія.

Такий показник як достатній рівень відповіді на терапію складається з показників часткової та повної регресії. Ми визначили частку хворих з достатнім рівнем відповіді: в основній групі цей показник становив 83,8% та перевищував результат, отриманий в контрольній групі, на 42,9% (p < 0,01) (рис. 2). Ці результати були порівняні за допомогою критерію Фішера. В основній групі достовірно частіше відзначають достатній рівень відповіді на проведену терапію, ніж у контрольній (φ = 4,5; р < 0,001).

Рис. 2. Розподіл хворих основної та контрольної групи за рівнем відповіді на проведену терапію

Усіх 389 хворих було прооперовано. Перед нами не стояло завдання будь-яким способом збільшити кількість ОЗО. Останніх проведено 69 (17,7%), РМЕ — 320 (82,3%). При плануванні ОЗО враховували критерії, визнані як обов’язкові: розмір первинної пухлини до початку лікування ≤ 40мм, відсоток гальмування пухлинного росту ≥ 50%, розмір первинної пухлини після НПХТ ≤ 20 мм. Усім хворим, яким планували ОЗО, інтраопераційно було проведено експрес-гістологічне дослідження по визначенню пухлинних елементів у краях резекції. Тільки хворим, у яких вдалося досягти «чистих» країв резекції, були виконані ОЗО за умови задовільного косметичного результату [35]. Розподіл за характером проведеного оперативного втручання в групах хворих, які отримували НПХТ з приводу МР РМЗ, подано в табл. 6. Як видно з табл.6, основна та контрольна групи відрізняються за частотою прове-

дення ОЗО: в основній групі цей показник достовірно перевищує такий у контрольній (19 та 6% відповідно; χ2 = 5,52; р < 0,05). Частота ОЗО в основній групі була тотожна такій (20,3%) у групі хворих з первинночутливими до НПХТ пухлинами.

Таблиця 6 Оперативні втручання в групах хворих з МР РМЗ,

які отримували НПХТ

Після проведеного патоморфологічного дослідження встановили гістологічний варіант та ступінь диференціації пухлини, метастатичне ураження ЛВ, ступінь ЛП за Г. Лавніковою. У 27 (7,0%) з 389 паці- єнток на місці первинної пухлини та ЛВ виявили тотальний фіброз з гіалінозом, що було трактовано як V ступінь ЛП; з них хворих основної групи — 6, контрольної — 1. У 2 хворих контрольної групи на місці первинної пухлини також виявили фіброз з гіалінозом, але у ЛВ виявили поодинокі комплекси пухлинних клітин. Гістологічний варіант пухлини та ступінь диференціації в усіх цих випадках встановити не вдалося. Ступінь ЛП може бути критерієм рівня відповіді на терапію; достатнім рівнем вважають ІІ–ІІІ ступінь ЛП. Було проаналізовано досягнення різного ступеня ЛП у первинних пухлинах у хворих, які в рамках нашого дослідження отримували НПХТ (табл. 7).

Таблиця 7 Ступінь ЛП у групах хворих з МР РМЗ, які отримували НПХТ

Як видно з табл. 7, частка первинно-резистентних випадків після 2 курсів НПХТ, встановлених на основі критерію ЛП, становить 52,8% (151 хвора), що відповідає показнику, визначеному за системою RECIST (p > 0,05). При порівнянні показників хворих основної та контрольної групи виявили, що відсутність патоморфологічної регресії пухлини в основній групі відзначають на 33,9% рідше, ніж у контрольній (р < 0,01), а ЛП ІІ–ІІІ ступеня на 22,5% частіше (p < 0,05). Повну патоморфологічну регресію пухлини в основній групі відзначали частіше, ніж у контрольній (19 проти 7,6%; p > 0,1), але ця різниця статистично не значима при такій кількості спостережень. Загалом достатній рівень відповіді на терапію частіше був досягнутий у хворих основної групи (φ = 2,9; р < 0,01).

На основі імуногістохімічного дослідження розподілили пухлини залежно від типу РМЗ (табл. 8). Отримані результати співпадають з даними літератури [36].

У хворих, у яких була відсутня динаміка після 2 курсів НПХТ (первинно-резистентні випадки), переважає Б тип РМЗ: 54,1% в основній групі та 40,9% у контрольній, що перевищує частоту, характерну для цього типу РМЗузагальнійпопуляції, на 15,0–28,2%(p< 0,05). Це вказує, що Б тип РМЗ у половині випадків є первиннорезистентним до АнА-схем ПХТ.

Таблиця 8 Типи РМЗ у хворих з місцево-розповсюдженим пухлинним

процесом, які отримували НПХТ

У попередніх дослідженнях було встановлено, що ЛП є важливою прогностичною ознакою, показники виживаності залежать від його ступеня при однакових типах РМЗ. Проаналізовано дані про досягнення достатнього ступеня ЛП після НПХТ при різних типах РМЗ (табл. 9).

Таблиця 9 Залежність ступеня ЛП при різних типах РМЗ від проведеної НПХТ

У хворих основної групи з Б типом РМЗ 0–І ступінь ЛП визначено на 40,6% рідше, ніж у контрольній (р < 0,01). ІІ–ІІІ ступінь ЛП після 2 курсів НПХТ відзначали у 37,8% пацієнток з первинно-чутливим РМЗ. У хворих, які не мали динаміки після 2 курсів НПХТ та були віднесені до основної групи, досягти достатнього ступеня ЛП вдалося в 54,6%, що на 36,1% перевищує відповідний показник контрольної групи (p < 0,01). Таким чином, заміна вільного доксорубіцину на ЛД у хворих з Б типом первиннорезистентного до АнА-вмісних схем РМЗ є ефективною з метою досягнення достатньої патоморфологічної регресії (χ2 = 10,06; р < 0,01). Збільшення кількості однотипних курсів не призводить до покращання безпосередніх результатів лікування пацієнток з Б типом РМЗ (p > 0,05).

При Люм А типі (хоча він і асоціюється зі сприятливим прогнозом) досягнення достатнього ступеня ЛП дозволяє підвищити рівень абластики при хірургічних втручаннях, підвищити їх радикалізм, що впливає на перебіг хвороби. Тому збільшення відсотку достатнього ступеня ЛП має, на нашу думку, призвести до покращання віддалених результатів лікування та якості життя пацієнток. Після 2 курсів НПХТ ІІ– ІІІ ступінь ЛП при цьому типі РМЗ було досягнуто у 29%. При збільшенні кількості курсів НПХТ із замі- ною вільного доксорубіцину на ЛД, досягти відповідного ступеня ЛП вдалося в 55,6% (p > 0,05), тоді як при проведенні додаткових однотипних курсів — у 33,3% (p > 0,05); заміна вільного доксорубіцину на ЛД дозволила отримати достатній ступінь ЛП на 22,3% часті- ше, ніж без зміни препаратів. Але різниця результатів недостовірна (χ2 = 1,81); це вказує, що хворим з Люм А типом РМЗ недоцільно збільшувати кількість курсів НПХТ з АнА-вмісними схемами, навіть із заміною вільного доксорубіцину на ЛД. У сучасній літературі вказують, що у випадках, коли необхідно проводити неоад’ювантне лікування хворих з Люм А типом РМЗ, терапією вибору має бути адекватна гормонотерапія [2]. При Люм В типі та Her-2/neu-позитивному типі РМЗ можна вважати за доцільне використовувати ЛД, для покращання безпосередніх результатів лікування у хворих з первинно-резистентним РМЗ.

ВИСНОВКИ

1. Явище первинної медикаментозної резистентності до АнА-вмісних схем НПХТ є поширеним серед хворих з МР РМЗ, показник частоти досягає 59%.

2. Застосування ЛД у хворих з первиннорезистентним МР РМЗ призводить до покращання безпосередніх результатів лікування.

3. Збільшення кількості однотипних курсів НПХТ не призводить до покращання безпосередніх результатів лікування таких хворих.

4. При Люм А типі РМЗ недоцільно проводити НПХТ АнА-вмісними схемами.

5. Подолання первинної медикаментозної резистентності у хворих з МР РМЗ ефективне з допомогою ліпосомальних форм доксорубіцину.

ЛіТЕРаТУРа

1. O’Shaughnessy J, Twelves Ch, Aapro M. Treatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer. Oncologist 2002; 7 (Suppl 6): 4–12.

2. Sachelarie I, Grossbard ML, Chadha M, et al. Primary systemic therapy of breast cancer. Oncologist 2006; 11 (6): 574–89.

3. Manton DJ, Chaturvedi A, Hubbard A, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: early response predition with quantitative MR imaging and spectroscopy. Br J Cancer 2006; 94: 427–35.

4. Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A, et al. Recommendations from an international expert panel on the use neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update. J Clin Oncol 2006; 24 (12); 1940–9.

5. Семиглазов ВФ. Соотношение хирургического и системного лечения РМЖ. Вопр онкол 2002; 48 (4/5): 505–7.

6. Штегер Г. Адъювантная, неоадъювантная и паллиативная химиотерапия рака молочной железы. Onco view 2006; 2: 10–7.

7. Kim R, Osaki A, Toge T. Current and future roles of neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer. Clin Breast Cancer 2005; 6 (Suppl 3): 223–32.

8. Maraz R, Boross G, Svebis M, et al. Response rates following neoadjuvant chemotherapy and breast preversing treatment in patient with locally advanced breast cancer. Magy Seb 2005; 58 (Suppl 4): 225–32.

9. Hortobagy GN, Singletary E, Strom EA. Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer / Ed: J Harris / In: Diseases of the breast 2nd ed. Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins, 2000: 645–60.

10. Kaufman M, von Minckwitz G, Smith R, et al. International expert panel on the use of primary (preoperative) systemic treatment of operable breast cancer: review and recommendations. J Clin Oncol 2003; 21: 2600–8.

11. Sibylle L, von Minckwitz G, Raab G, et al. Surgical Procedures after neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer: Result of the GEPARDUO Trial. Ann Surg Oncol 2006; 13: 1434–42.

12. Харченко ВП, Рожкова НИ. Маммология. Национальное руководство. Москва: Геотар-Медиа, 2009. 324 с.

13. von Minckwitz G, Kummel Sh, Vogel P, et al. Intensified Neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: phase III randomized GeparTrio Study. J Nat Cancer Instit 2008; 100 (8): 552–62.

14. Young RC. Mechanisms to improve chemotherapy effectiveness. Cancer 1990; 65 (Suppl 3): 815–22.

15. Chintamani, Singh JP, Mittal MK, et al. Role of p-glycoprotein expression in predicting response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer – a prospective clinical study. World J Surg Oncol 2005; 3: 61–9.

16. Kroger N, Achterrath W, Hegewisch-Becker S, et al. Current options in treatment of anthracycline-resistant breast cancer. Cancer Treatm Rev 1999; 25: 279–91.

17. Чехун ВФ, Шишова ЮВ. Современные взгляды на механизмы формирования лекарственной устойчивости опухолей. Онкология 2000; 2 (1–2): 11–6.

18. Shapiro AB, Fox K, Lee P, et al. Functional intracellular P-glycoprotein. Int J Cancer 1998; 76: 857–64.

19. Berube S, Diorio C, Verhoek-Offedahl W, et al. Vitamin D, calcium and mammographic breast densities cancer. Epidemiol Biomark Prev 2004; 13 (9): 1466–72.

20. Лигирда ОФ, Галахін КО, Смоланка ІІтаін.Модифікована хіміотерапія хворих на місцево-поширений рак молочної залози. Онкология 2007; 9 (3): 208–16.

21. Ижатов МТ, Кулакеев ОК, Мадалиходжаев РС. Модифицированная терапия местно-распространенного рака молочной железы. ХІ з’їзд онкологів України. Матеріали з’їзду. Київ, 2006: 81.

22. Бондар ГВ, Сєдаков ІЄ, Шлопов ВГ. Первиннонеоперабельний рак молочної залози. Донецьк: Каштан, 2005. 347 с.

23. Safra T. Cardiac safety of liposomal anthracyclines. Oncologist 2003; 8 (Suppl 2): 17–24.

24. Кулик ГИ, Пономарева ОB, Король ВИ и др. Токсичность и противоопухолевая активность липосомальной лекарственной формы доксорубицина. Онкология 2004; 6 (3): 207–10.

25. Wigler N, O’Brien M, Rosso R, et al. Reduced cardiac toxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin (CAELIX/ Doxil) vs doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Poster presented at the 38th Ann Meeting of ASCO, Orlando, Florida, May 18–21, 2002.

26. Harris L, Batist G, Belt R, et al. Liposomal-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma. Cancer 2002; 94: 25–36.

27. Possinger K, Krocker J, Fritz J, et al. Primary chemotherapy for LABC with gemcitabine (G) as a prolonged infusion, liposomal doxorubicin (M) and docetacsel: results of a phase I trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 40b.

28. Srimuninnimit V, Sinlarantana P, Bhothisuwan K, et al. Phase II study with the combination of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) and cyclophosphamide (CC) in LABC. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 70a.

29. Campos S. Liposomal anthracyclines: adjuvant and neoadjuvant therapy for breast cancer. Oncologist 2003; 8 (Suppl 2): 10–6.

30. Шалимов СА, Литвиненко АА, Дудниченко АС и др. Использование липосомальной формы антибиотиков антрациклинового ряда в лечении экспериментальных форм опухолевых процессов. Укр хіміотер журн 2004; 1–2 (19): 65–8.

31. Dudnichenco AS, Krasnopolsky YuM. Preparation and pharmacokinetics in vivo of liposome-associated anthraciclynes and 5-fluoracili. Эксперим онкол 1996; 18 (4): 392–6.

32. Півнюк ВМ, Тимовська ЮО, Пономарева ОВ та ін. Використання ліпосомальних форм хіміопрепаратів у хворих на резистентний до доксорубіцину рак молочної залози. Онкология 2007; 9 (2): 120–4.

33. Лапач СН, Чубенко АВ, Бабич ПН. Статистика в науке и бизнесе. Киев: Морион, 2005. 362 с.

34. Park JOh, Lee SII, Song SYo, et al. Measuring response in solid tumor: comparison of RECIST and WHO Response criteria. Jap J Clin Oncol 2003; 33: 533–7.

35. Олийниченко ГП, Захарцева ЛМ, Аникусько НФ и др. Значение гистологического исследования края резекции ткани при органосохраняющих операциях по поводу рака мо-

1. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007; 13: 4429–34.

2. Kreike B, van Kouwehove M, Horling H, et al. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinoimas. Breast Cancer Res 2007; 9 (5): R65.

3. Da Silva L, Clarke C, Lakhani SR. Demystifying basal-like breast carcinomas. J Clin Pathol 2007; 60 (12): 1328–32.

   лочной железы. Онкология 2008; 10 (4): 443–6.

   1. Spitale A, Mazzola P, Soldini D, et al. Breast cancer classification according to immunohistochemical markers: clinicopathologic features and short-term survival analysis in a population-based study from the South of Switzerland. Ann Oncol 2008; 10: 1093–108.

   2. Клименко СВ, Захарцева ЛМ. Оценка мутационного статуса гена Her-2/neu в клетках рака молочной железы. Онкология 2007; 9 (3): 175–8.

   3. Abd El-Rehim DM, Pinder SE, Paish CE, et al. Expression of luminal and basal cytoceratins in human breast carcinoma. J Pathol 2004; 203 (2): 661–71.