АНАЛІЗ ФАКТОРІВ, ЯКІ ВИЗНАЧАЮТЬ ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТОК ІЗ НЕІНВАЗИВНИМ ВНУТРІШНЬОПРОТОКОВИМ РАКОМ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-22-3-2020-g.9248

Неінвазивний внутрішньопротоковий рак (ductal carcinoma in situ — DCIS) молочної залози — ранній злоякісний процес, його клітини не проникають через базальну мембрану та міоепітеліальний шар, і тому не здатні метастазувати. Хоча існує думка, що внутрішньопротокова карцинома є попередником інвазивного протокового раку, ризик смерті пацієнток із DCIS досить низький: згідно зі статистичними даними SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) 10-річний ризик смерті становив 1,9% [1]. Сприятливий прогноз можливий у разі забезпечення своєчасного і радикального лікування. Як і інвазивний рак молочної залози, DCIS є досить гетерогенним захворюванням. Виділяють кілька прогно­стичних індексів, згідно з якими пацієнток із DCIS молочної залози розподіляють на підгрупи з низьким, середнім і високим ризиком розвитку рецидивів, трансформації в інвазивний рак, поширення на сосок, метастазування [2–25].

В останні десятиліття завдяки поліпшенню діа­гностики захворювань молочної залози на ранніх стадіях, кількість випадків вперше виявлених DCIS значно зросла, тим самим підвищивши кількість оперативних втручань. Приблизно 80% DCIS виявляють завдяки мамографії, що, у свою чергу, становить 17–34% всіх новоутворень молочної залози, які діагностовані за допомогою цього радіологічного методу [5–6]. Слід наголосити на важливості інтра­операційного контролю країв резекції, визначення та вивчення сторожового лімфатичного вузла у разі пальпованої маси пухлини при проведенні місцевого контролю в ході хірургічного лікування. Важливим моментом комплексного ад’ювантного лікування при органозберігаючих операціях є променева терапія, що значно знижує частоту місцевих рецидивів. У дослідженні NCAPB В-17 за результатами 12 років спостереження встановлено зниження частоти рецидивів на 62% для інвазивної, і на 51% — для неінвазивної протокової карциноми опроміненої залози після хірургічного дефінітивного втручання.

Відкриття протипухлинних властивостей тамо­ксифену дало початок дослідженню NCAPB В-24, в якому вивчені віддалені результати лікування пацієнток, що отримували ад’ювантну променеву терапію із блокаторами рецепторів естрогенів і без зазначених препаратів. На підставі даних цього дослідження хіміопрофілактика виникнення рецидивів DCIS молочної залози за допомогою тамоксифену стала золотим стандартом [7].

Водночас думки клініцистів щодо недостатнього лікування (недолікування) DCIS і надмірного обсягу хірургічного втручання на цьому етапі захворювання далеко неоднозначні [11]. Уточнення цього питання має істотне значення з урахуванням опублікованих результатів клінічних спостережень, згідно з якими у пацієнток із DCIS ризик розвитку інвазивного злоякісного новоутворення у 2–8 разів вищий, ніж у загальній популяції [2–4].

Мета проведеного нами дослідження — аналіз віддалених результатів лікування пацієнток із DCIS молочної залози залежно від клініко-патологічних характеристик, рецепторного статусу, ступеня диференціації пухлини, видів і особливостей хірургічного та ад’ювантного лікування.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Проаналізовано історії хвороб 79 пацієнток (віком 22–60 років, середній вік — 43,8 ± 3,1 року) із DCIS молочної залози, які в період 2008–2019 рр. проходили комплексне лікування в Київському міському клінічному онкологічному центрі (50 пацієнток) і Клініці ізраїльської медицини «Лісод» (29 пацієнток). Жодна з пацієнток на момент первинного звернення не мала в анамнезі будь-якої форми неінвазивного чи інвазивного пухлинного захворювання молочної залози. Усі включені в дослідження дали інформовану згоду на використання їх даних і біологічних матеріалів у наукових цілях.

На амбулаторному етапі всі пацієнтки проходили повне мамологічне обстеження в обсязі ультра­звукового дослідження (УЗД) молочних залоз і мамографії — для жінок віком старше 40 років. Гістологічна верифікація діагнозу проведена за допомогою товстоголкової біопсії у 68 (86,0%) пацієнток, ексцизійної біопсії — у 11 (14,0%) хворих з R1-статусом і подальшим дефінітивним хірургічним лікуванням. На етапі хірургічного лікування у клініці здійснювали інтраопераційну оцінку країв резекції на замороженому комплексі видаленої тканини. Надалі, відповідно до стандартів діагностики карцином молочної залози, проводили післяопераційне патогістологічне дослідження з оцінкою чистоти краю, визначали ступінь диференціації пухлин; імуногістохімічним методом оцінювали рецепторний статус пухлинних клітин (експресію рецепторів естрогенів (ER), прогестерону (PR), епідермального фактора росту (HER2/neu)). У 67 (85,0%) пацієнток проведена біопсія сторожового лімфатичного вузла (БСЛВ) з використанням ^99mTc.

Усі пацієнтки отримали хірургічне лікування. У 36 (45,6%) з них проведені органозберігаючі операції (лампектомія — ЛЕ) з домінуючою часткою онкопластичних технік, таких як контурний доступ, заміщення дефекту ложа пухлини місцевими тканинами, редукційної мамопластики. У 43 (54,4%) — шкірососокзберігаюча мастектомія (з одномоментною реконструкцією імплантами (40 (50,6%) пацієнток) або без реконструкції (3 (3,8%) пацієнтки). Післяопераційна променева терапія на ділянку оперованої молочної залози (сумарна вогнищева доза (СВД) 40–50 Гр) проведена 30 (38,0%) пацієнткам. Пацієнтки, пухлини яких експресували ER, в ад’ювантному режимі отримували терапію тамоксифеном (20 мг/добу протягом 5 років). У 24 (30,4%) пацієнток жодного варіанта ад’ювантного лікування не проводили. Терміни спостереження пацієнток становили 30–152 міс. Медіана спостереження — 91,8 міс.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Клініко-патологічні характеристики включених у дослідження пацієнток наведені в таблиці. Як зазначено в розділі «Об’єкт і методи дослідження», вік пацієнток коливався в широкому діапазоні. У віці до 30 років було 10,1%, у віці 31–40 років — 6,3% хворих. Найбільшою була група пацієнток віком 40–50 років — 63,3%. Старше 50 років були 20,3% пацієнток.

Розмір неінвазивного компонента, згідно з даними післяопераційного гістологічного дослідження, становив 3,8 ± 0,5 см. Вогнища DCIS діаметром ≤1,0 см виявлені у 17,7%; 1,1–4,0 см — у 44,3%; 4,1–7,0 см — у 24,1%; >7,0 см — у 13,9% хворих.

Залежно від рецепторного статусу і молекулярного типу пухлини досліджені DCIS розподілялися таким чином: люмінальний А (ER⁺PR^+/–HER2/neu^–) — 68 (86,1%), тричі негативний — 9 (11,4%). У 2 (2,5%) пацієнток рецепторний статус DCIS не визначений.

Розподіл за ступенем диференціації показав найбільшу (у 58,3% пацієнток) частоту DCIS G3. Найменш частими (13,9%) були пухлини G1.

У 5 (6,3%) пацієнток з DCIS асоційована хвороба Педжета. Три пацієнтки звернулися зі скаргами на екзематозне ураження чи виділення із соска. У результаті обстеження в обсязі мамографії та УЗД визначені осередки мікрокальцинозу. За допомогою подальшої товстоголкової біопсії ділянки ураження та ексцизійної біопсії шкіри соска у цих пацієнток верифікована внутрішньопротокова карцинома (DCIS). Ще у двох пацієнток проведено ексцизійну біопсію без попередньої верифікації процесу, у клініках за місцем проживання, з подальшим розвитком місцевих рецидивів неінвазивної карциноми. Надалі всі зазначені пацієнтки отримали хірургічне лікування (ЛЕ або мастектомія з видаленням сосково-­ареолярного комплексу). Заслуговують на увагу такі клінічні випадки.

Пацієнтка Л. 29 років. Захворювання проявилося невеликою ерозією в ділянці соска. Цитологічний висновок — рак Педжета. За допомогою інструментальних методів обстеження (УЗД, мамографія і магнітно-резонансна томографія (МРТ) молочних залоз) не виявили ознак внутрішньопротокового процесу. Під час операції, при виконанні центральної квадрантектомії відзначена підозріла щільність проток, і обсяг резекції був дещо розширений на ділянку зовнішніх квадрантів із БСЛВ. Патогістологічний висновок: внутрішньопротоковий неінвазивний рак молочної залози по всьому віддаленому квадранті з R0; сторожовий лімфатичний вузол без метастазів (pN0). Таким чином, встановлений спочатку діагноз раку Педжета був «верхівкою айсберга» DCIS молочної залози.

Пацієнтка Б. 22 роки. У 2009 р. звернулася за місцем проживання зі скаргами на виділення з соска лівої молочної залози. При мамологічному обстеженні виявлені фіброаденома і внутрішньопротокова папілома. Виконана ексцизійна біопсія обох утворень без верифікації чистоти країв. Гістологічно виявлено компонент внутрішньопротокової папілярної карциноми. У 2012 р. пацієнтка звернулася в клініку зі скаргами на відновлення виділень із лівого соска. При МРТ-дослідженні молочних залоз виявлені вогнища, підозрілі щодо місцевого рецидиву, асоційовані із хворобою Педжета. Виконана центральна ЛЕ з БСЛВ з інтраопераційним контролем країв резекції та стану сторожового лімфатичного вузла. Післяопераційний діагноз pTisN0(sn0/2)M0 G3 R0 + неінвазивна карцинома (high grade DCIS) в ділянці лівого соска (хвороба Педжета), ER⁺PR⁺HER2/neu^–.

В усіх включених у дослідження пацієнток за результатами післяопераційного патогістологічного дослідження визначено чистий край резекції (R0). За даними БСЛВ ураження сторожових лімфатичних вузлів не визначалося (pN0). При спостереженні пацієнток протягом 30–152 міс (медіана спостереження — 91,8 міс) відзначено 7 (8,9% загальної кількості осіб, які отримали лікування) випадків продовження хвороби, що проявилися місцевими рецидивами. У 4 (5,1% загальної кількості пацієнток, 57,1% — кількості рецидивів) випадках рецидиви були в ділянці соска, що імітувало хворобу Педжета, і в одному випадку рецидив у підшкірній клітковині в конверті молочної залози (після підшкірної мастектомії з LD-реконструкцією залози) у вигляді інвазивного раку. Останній випадок свідчить про гетерогенність захворювання і про неможливість виключити повністю наявність інвазивного компонента в неінвазивному раку. Розвиток місцевих рецидивів був асоційований з молодим віком (<30 років) пацієнток, мультицентричністю пухлини, її тричі негативним молекулярним типом, відсутністю ад’ювантного лікування. Зазначене може бути проілюстровано такими клінічними випадками.

Пацієнтка А. 22 роки. Неінвазивна протокова карцинома лівої молочної залози до 1 см в центральному квадранті верифікована за допомогою ексцизійної біопсії — сТis(1,0cm) ER⁺PR⁺HER2/neu^– G3, R0, прооперована в обсязі секторальної резекції (2009 р.); ад’ювантне лікування не проводили. Місцевий рецидив у ділянці лівого соска — pTisN(0/2) ER⁺PR⁺HER2/neu^– G3 виявлено у травні 2012 р. В умовах клініки проведена центральна ЛЕ і БСЛВ (рN0) з подальшою променевою терапією на ділянку ураженої молочної залози (СВД 50 Гр) і лікуванням тамоксифеном (20 мг/добу протягом 5 років). При щорічному мамологічному обстеженні в обсязі клінічного огляду та УЗД молочних залоз ознак повторного рецидиву хвороби не виявлено (загальний термін спостереження — 92 міс.).

Пацієнтка Н. 56 років, з неінвазивною протоковою карциномою лівої молочної залози нижньо-зовнішнього квадранта, верифікованої за допомогою товстоголкової біопсії — Tis ER^–PR^–HER2/neu^– G3; у червні 2014 р. прооперована в обсязі ЛЕ і БСЛВ (pN0) з подальшою променевою терапією (СВД 50 Гр). У грудні 2015 р. за даними УЗД і мамографії виявлено місцевий рецидив. За результатами патогістологічного висновку ТРУКАТ-біопсії підозрілого вогнища ділянки операційного втручання — інвазивна протокова карцинома T1b(0,6cm)/pTisN0M0 ER^–PR^–Her2/neu⁺ G2 Ki67-15% R0 з неінвазивним низькодиференційованим компонентом. Вирішено було провести шкірососокзберігаючу мастектомію з БСЛВ і одноментною реконструкцією імплантом. В ад’ювантному режимі пацієнтка отримала хіміотерапію за протоколом АС (4 цикли) + паклітаксел (12 щотижневих введень) + трастузумаб (18 введень протягом року). За результатами подальшого спостереження (36 міс) ознак рецидиву захворювання не виявлено.

Пацієнтка Ж. 42 роки, із діагностованою внутрішньопротоковою карциномою центрального квадранта і хворобою Педжета — pTisN0M0 ER^–PR^–Her2/neu^– G2 Rх. У квітні 2008 р. проведена ЛЕ з БСЛВ, курс ад’ювантної променевої терапії на ділянку ураженої молочної залози (СВД 50 Гр). При плановому спостереженні у грудні 2012 р. виявлено рецидив метахронної протокової карциноми лівої молочної залози — cT1c(1,5cm)N0M0 ER⁺PR⁺Her2/neu⁺, Ki67-30%, G2. Після стадіювання процесу в обсязі КТ органів грудної, черевної порожнин та малого таза ознак поширення хвороби не виявлено. Проведена релампектомія. Подальше спостереження пацієнтки було втрачено.

Пацієнтка П. 31 рік, звернулася у клініку зі скаргами на ущільнення в лівій молочній залозі. Після повного циклу обстеження встановлено діагноз інвазивної протокової карциноми з вогнищами DCIS і хворобою Педжета — сТ3(7,0сm)/TisN1M0 ER⁺PR⁺HER2neu^– G3. У 2010 р. виконана підшкірна мастектомія з видаленням сосково­ареолярного комплексу та одномоментною реконструкцією імплантом. Після цього проведено курс ад’ювантної хіміо- і променевої терапії (СВД 50 Гр) з подальшим протигормональним лікуванням. У 2013 р. при плановому контролі виявлені системні ураження лімфатичних вузлів середостіння з гістологічною верифікацією рецидиву. Внаслідок прогресування хвороби після тривалого лікування зі зміною восьми ліній хіміотерапії, паліативної променевої терапії на вогнищеві кісткові метастази й опромінення головного мозку у зв’язку з великим лептоменінгіальним ураженням, пацієнтка померла.

ВИСНОВКИ

1. Аналіз отриманих даних свідчить про важливість оцінки і виключення поширення на сосок неінвазивного внутрішньопротокового раку молочної залози. Для цього доцільно проводити пацієнткам МРТ молочних залоз із контрастуванням перед операцією, що з вищою імовірністю дозволить оцінити ступінь поширеності процесу.

2. У разі високого ризику (молодий вік, G3, мультицентричність, Ki-67 >20%, тричі негативний або Her-2/neu-позитивний молекулярний тип пухлини) лікування пацієнток із неінвазивним внутрішньопротоковим раком молочної залози бажано проводити в обсязі чистих країв резекції (R0), за необхідності — мастектомії з резекцією сосковоареолярного комплексу та одномоментною чи відстроченою реконструкцією молочної залози.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review 1975–2008. Bethesda: National Cancer Institute (http://seer.can- cer.gov/csr/1975–2008/).
• 2. Ernster VL, Barclay J, Kerlikowske K, et al. Mortality among women with DCIS of the breast in the population-based surveillance, epidemiology and end-results program. Arch Intern Med 2000; 160 (7): 953–8.
• 3. Fisher ER, Land SR, Saad RS, et al. Pathologic variables predictive of breast cancer events in patients with DCIS. Am J Clin Pathol 2007; 128 (1): 86–91.
• 4. Yen MF, Tabar L, Vitak B, et al. Quantifying the potential problem of overdiagnosis of DCIS in breast cancerscreening. Eur J Cancer 2003; 39 (12): 1746–54.
• 5. Ernster VL, Ballard-Barbash R, Barlow WE, et al. Detection of DCIS in women undergoing screening mammography. JNCI 2002; 94 (20): 1546–54.
• 6. May DS, Lee NC, Richardson LC, et al. Mammography and breast cancer detection by race and Hispanic eth- nicity: results from a national program (United States). Cancer Causes Control 2000; 11 (8): 695–705.
• 7. Formenti SC, Arslan AA, Pike MC. Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS. JNCI: Journal of the National Cancer Institute 2011; 103 (22): 1723 (https://doi.org/10.1093/jnci/djr406).
• 8. Bellamy CO, McDonald C, Salter DM, et al. Noninvasive ductal carcinoma of the breast: the relevance of histologic categorization. Hum Pathol 1993; 24 (1): 16–23.
• 9. Ajisaka H, Tsugawa K, Noguch M, et al. Histological subtypes of ductal carcinoma in situ of the breast. Breast Cancer 2002; 9 (1): 55–61.
• 10. Lester SC, Connolly JL, Amin MB. College of American Pathologists protocol for the reporting of ductal carcinoma in situ. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 13–14.
• 11. Groen EJ, Elshof LE, Visser LL, et al. Finding the balance between over- and under-treatment of ductal carcinoma in situ (DCIS). Breast 2017; 31: 274–83.
• 12. Kerlikowske K, Barclay J, Grady D, et al. Comparison of risk factors for ductal carcinoma in situ and invasive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89 (1): 76–82.
• 13. Claus EB, Stowe M, Carter D. Breast carcinoma in situ: risk factors and screening patterns. J Natl Cancer Inst 2001; 93 (23): 1811–17.
• 14. Claus EB, Stowe M, Carter D. Oral contraceptives and the risk of ductal breast carcinoma in situ. Breast Cancer Res Treat 2003; 81 (2): 129–36.
• 15. Duffy SW, Dibden A, Michalopoulos D, et al. Screen detection of ductal carcinoma in situ and subsequent incidence of invasive interval breast cancers: a retrospective population-based study. Lancet Oncol 2016; 17 (1): 109–14.
• 16. Ballard LJ, Ballard GR. High-grade ductal carcinoma in situ: an overview for the radiologist. J Am Osteopath Coll Radiol 2013; 2 (1): 18–25.
• 17. Nadrljanski MM, Markovic BB, Milosevic ZC. Breast ductal carcinoma in situ: morphologic and kinetic MRI findings. Iran J Radiol 2013; 10 (2): 99–102.
• 18. Kim JA, Son EJ, Youk JH, et al. MRI findings of pure ductal carcinoma in situ: kinetic characteristics compared according to lesion type and histopathologic factors. AJR 2011; 196 (6): 1450–56.
• 19. Kerlikowske K, Molinaro A, Cha I, et al. Characteristics associated with recurrence among women with DCIS treated by lumpectomy. J Natl Cancer Inst 2003; 95 (22): 1692–702.
• 20. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al. Breast conserving treatment with or without radiotherapy in DCIS: 10-year results of EORTC randomized phase 3 trial 10853-A study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and the EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 2006; 24 (21): 3381–7.
• 21. Meretoja TJ, Heikkila PS, Salmenkivi K, et al. Outcome of patients with DCIS and sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2012; 19 (7): 2345–51.
• 22. Lyons JM, Stempel M, Van Zee KJ, et al. Axillary node staging for microinvasive breast cancer: is it justified? Ann Surg Oncol 2012; 19 (11): 3416–21.
• 23. Shah DR, Canter RJ, Khatri VP, et al. Utilization of sentinel lymph node biopsy in patients with DCIS undergoing mastectomy. Ann Surg Oncol 2012. doi:10.1245/s10434-012-2539-4.
• 24. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs. no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. JAMA 2011; 305 (6): 569–75.
• 25. Parikh U, Chhor CM, Mercado CL. Ductal carcinoma in situ: the whole truth. AJR 2018; 210 (2): 246–25.

Адреса для листування:
Чешук В.Є.
Національний медичний університет
ім. О.О. Богомольця
01004, Київ, бульв. Тараса Шевченка, 13
E-mail: v.cheshuk@gmail.com

Отримано: 22.06.2020