НОВЫЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫЕ АНТИГЕНЫ НОРМАЛЬНЫХ И НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ КРОВЕТВОРНЫХ И ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК (ПО МАТЕРИАЛАМ МЕЖДУНАРОДНЫХ РАБОЧИХ СОВЕЩАНИЙ HLDA9 И HLDA10)

DOI: 10.32471/oncology.2663-7928.t-21-3-2019-g.7326

КЛАССИФИКАЦИИ АНТИГЕНОВ ЛЕЙКОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА: КРАТКАЯ ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Разработка лауреатами Нобелевской премии G. Kohler и C. Milstein (1975) способа получения моноклональных антител (МкАт) привела к настоящей революции в иммунологии и многих областях биологии и медицины. Развитие гибридомной технологии способствовало получению в широких масш­табах высокочувствительных реагентов, взаимодействующих с высокой специфичностью с антигенами поверхностных мембран лейкоцитов и клеток других тканей и органов. Одновременно возникла проблема, обусловленная тем, что многие МкАт, полученные в разных лабораториях и распознающие одни и те же молекулы, стали получать различные наименования.

Первая попытка разработать принципы классификации антигенов лейкоцитов человека, выявляемых МкАт со сходной специфичностью, была предпринята на I Международном рабочем совещании по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека (human leucocyte differentiation antigens — HLDA) в Париже в 1982 г. [1]. Исследования, выполненные 55 коллективами ученых из 14 стран по единому заранее разработанному протоколу, позволили объединить изученные к тому времени антигены с учетом их специфичности в 15 групп, или кластеров, обозначенных буквами CD (claster of differentiation). В последующие годы указанная номенклатура была принята научным сообществом, признана Международным союзом иммунологических обществ и одобрена Всемирной организацией здравоохранения.

В настоящее время рабочие совещания HLDA проводятся неправительственной организацией Human Cell Differentiation Molecules (HCDM) со штаб-квартирой в Барселоне (Испания) под эгидой комитетов Международного союза иммунологических обществ и Всемирной организации здравоохранения по номенклатуре и стандартизации. Одной из ключевых миссий HCDM является проведение широкомасштабных оценок структуры, функции и распределения антигенов поверхностных мембран лейкоцитов человека и других молекул клеток иммунной системы [2]. Кроме того, по решению Совета HCDM был расширен круг исследований с возможностью анализа антигенов не только лейкоцитов, но и стромальных и иных клеток, имеющих отношение к иммунной системе. Предполагается также, помимо поверхностных антигенов, охарактеризовать и внутриклеточные молекулы, принимающие участие в передаче регуляторных сигналов.

На последующих международных рабочих совещаниях и конференциях, в которых принимали участие и украинские ученые, работали секции, посвященные исследованию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и кроветворных клеток-предшественников, тромбоцитов, дендритных и эндотелиальных клеток с использованием МкАт, полученных в лабораториях разных стран. Для характеристики молекул CD, используемых в качестве маркеров при выделении и идентификации различных популяций и субпопуляций лейкоцитов в норме, при разных заболеваниях и особенно при иммунофенотипировании и диагностике различных форм опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, широко применяются методы проточной цитометрии, иммуногистохимии, иммуноцитохимии и иммунобиохимии (иммунопреципитация, иммуноблоттинг). Для значительной части антигенов, вошедших в CD, методами генной инженерии были клонированы гены, получены трансфектанты. Поэтому в настоящее время наименования CD существуют в контексте согласованной номенклатуры названий генов.

На проведенных до настоящего времени 11 Международных рабочих совещаниях HLDA (табл. 1) были представлены более чем 400 молекул в составе 371 CD [3–16]. Краткое изложение данных, касающихся антигенов лейкоцитов и других клеток кроветворной и лимфоидной ткани, было приведено нами ранее [17, 18].

НОВЫЕ МАРКЕРЫ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ И ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК

В данном сообщении мы остановимся на антигенах, представленных на IX и X Международных рабочих совещаниях HLDA, которые ранее в обобщенном виде в отечественных изданиях не публиковались.

*Первое рабочее совещание по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека, проведенное организацией Human Cell Differentiation Molecules.

В работе IX Международного рабочего совещания HLDA, которое состоялось в мае 2010 г. в Барселоне, приняли участие более 200 экспертов из Великобритании, Венгрии, Германии, Израиля, Испании, Италии, Канады, Китая, Мексики, Норвегии, Польши, Российской Федерации, Словакии, США, Украины, Франции, Чешской Республики, Швеции и Японии. После тестирования панели МкАт было идентифицировано 20 новых CD, преимущественно экспрессирующихся на плазмоцитоидных дендритных клетках, В-лимфоцитах и плазматических клетках [13–15]. В табл. 2–4 приведена информация о генах, кодирующих новые CD, тканевой специфичности, субклеточной локализации, а также функциональных особенностях молекул, отнесенных к новым CD. Следующее (и пока последнее) X Международное рабочее совещание HLDA прошло в декабре 2014 г. в Воллонгонге при участии Австралийского общества иммунологов. Его итогом стало пополнение группы идентифицированных ранее антигенов лейкоцитов человека семью новыми CD [16, 21] (см. табл. 2–4).

*Указаны только органы и ткани с наибольшими уровнями экспрессии мРНК [19].

*Информация о молекулярной массе изоформ CD215, CD307b, CD307c, CD352, CD353, CD354, CD355, CD357, CD365, CD366, CD367, CD368, CD369 и CD371 представлена на сайте www.proteinatlas.org.

**Сокращения: ГСК — гемопоэтические стволовые клетки; ЕКК — естественные клетки-киллеры; ЛСК — лейкемические стволовые клетки; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ЦНС — центральная нервная система; BDCA31 — blood dendritic cell antigen 31; NKT cells — natural killer T cells; TCR — T-cell receptor.

*Приведены адаптированные данные [20].

**Сокращения: ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ЕКК — естественные клетки-киллеры; AKT1 — AKT serine/threonine kinase 1; APP — amyloid precursor protein; BAX — BCL2 associated X, apoptosis regulator; BCL2 — B-cell CLL/lymphoma 2; BCL2L1 – BCL2 like 1; BCR — B-cell receptor; CADM1/3 – cell adhesion molecule 1/3; CARD9 — caspase recruitment domain family member 9; DISC — death-inducing signaling complex; FCER1G — Fc fragment of IgE receptor Ig; FCRL – Fc receptor like; JAK – Janus kinase; LCP2 – lymphocyte cytosolic protein 2; MAPK — mitogen-activated protein kinase; NF-κB — nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; NKT cells — natural killer T cells; PAMPs — pathogen-associated molecular patterns; PTK2 – protein tyrosine kinase 2; PTPN — protein tyrosine phosphatase, non-receptor type; RAC1 – Rac family small GTPase 1; SH2D1A/B – SH2 domain containing 1A/B; SLAM — signaling lymphocyte activation molecule; SLAMF1 — signaling lymphocytic activation molecule family member 1; SPHK1 — sphingosine kinase 1; STAT – signal transducer and activator of transcription; SYK – spleen associated tyrosine kinase; TCR — T-cell receptor; TIMD4 – T cell immunoglobulin and mucin domain containing 4; TLR — Toll-like receptor; TNF — tumor necrosis factor; TNFR — TNF receptor; TNFSF1/14/18 — TNF superfamily member 1/14/18; TRADD – TNFRSF1A associated via death domain; TRAF2 – TNF receptor associated factor 2; TYK2 – tyrosine kinase 2; VAV1 – vav guanine nucleotide exchange factor 1; ZAP70 – zeta chain of T cell receptor associated protein kinase 70.

Ценность приводимых материалов для иммунологов, онкологов и онкогематологов, по нашему мнению, состоит в том, что они проливают свет на вопросы экспрессии антигенов на разных стадиях дифференцировки и активации иммунокомпетентных и кроветворных клеток различных линий, их взаимодействия с клетками и внеклеточными структурами микроокружения, служат иммунофенотипическими маркерами неопластических клеток при различных формах лейкозов, лимфом и солидных новообразований. Антигены клеточной поверхности неопластических клеток все шире используются в качестве мишеней при индивидуализированной иммунотерапии больных онкологического профиля.

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗУЧЕННЫХ БИОМАРКЕРОВ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ

Позволим себе привести избранные данные лишь некоторых исследований, касающиеся наибольшего прогресса в изучении и диагностике опухолей кроветворной и лимфоидной ткани с использованием новых дифференцировочных антигенов лейкоцитов. Более подробному освещению результатов многочисленных исследований, проведенных в последние годы, может быть посвящен специальный обзор.

Широкое применение в изучении стадий дифференцировки различных субпопуляций В-клеток, характеристике плазматических клеток, плазмоцитоидных дендритных клеток и типировании лимфоидных новообразований нашли МкАт к новым В-клеточным антигенам [13, 14, 22–24].

Впервые была установлена корреляция между экспрессией антигенов CD210 (IL-10R1) и CD215 (IL-15Rα) в лейкемических клетках детей с острым лимфобластным лейкозом и продолжительностью бессобытийной выживаемости [25], выявлена важная роль IL-10R1 в развитии диффузных В-крупноклеточных лимфом (ДВКЛ) [26]. Иммуногистохимический анализ с использованием МкАт к CD270 (TNFRSF14) и другим молекулам клеточной поверхности широко используется в дифференциальной диагностике опухолей и заболеваний, сопровождающихся реактивной гиперплазией лимфоидной ткани [27]. Показана прямая связь сниженной экспрессии CD270 с патобиологией лимфомы Ходж­кина [28]. Высокий уровень экспрессии CD270 ассоциируется с более длительной безрецидивной выживаемостью больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) [29]. МкАт к CD270 наряду с другими В-клеточными антигенами все шире применяются с целью установления возможности прогрессирования заболевания и более раннего назначения терапии у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) [30].

Более высокие уровни экспрессии CD307a, b, c, e (FCRL1, FCRL2, FCRL3, FCRL5) определяются у больных ХЛЛ с наличием мутаций гена IGHV [31]. Антиген CD307e, определяющийся на поверхностных мембранах клеток при ХЛЛ, лимфоме из клеток мантии и при множественной миеломе (ММ), может быть использован в качестве мишени для таргетной терапии [32–35]. Специфической мишенью для терапевтического воздействия могут быть также молекулы CD307c, определяемые на CD4⁺ Т-лимфоцитах при синдроме Сéзари [36, 37]. Прогностическое значение экспрессии антигенов CD307b и CD307c установлено при ХЛЛ, лимфоме из клеток маргинальной зоны, ДВКЛ [38, 39], а CD307a — при ХЛЛ, волосатоклеточном лейкозе и фолликулярной лимфоме (ФЛ) [40].

Получение МкАт к CD352 (NTBA, SF2000) позволило дать более полную характеристику антигенов поверхностных мембран плазматических клеток в эру разработки новых препаратов для лечения ММ [15]. Изменения экспрессии CD352 отмечаются при большинстве форм лейкозов. Установление прямой корреляционной связи между уровнем экспрессии NTBA и чувствительностью лейкемических клеток к лизису позволило получить важнейшую информацию для проведения иммунотерапии с использованием естественных клеток-киллеров. Передача регуляторных сигналов через молекулу SF2000, контролируемую SLAM-ассоциированным белком SAP, является важным компонентом в патогенезе Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома [41]. Безусловно, важными являются новые данные об участии CD353 (SLAMF8) в SAP-зависимой и SAP-независимой регуляции развития NKT-клеток [42].

В экспериментах in vitro было показано, что нарушения регуляции гена TREM1 (который кодирует CD354) в условиях действия на ДНК ГСК митомицина D стимулируют экспансию предлейкемических стволовых клеток [43]. Изучена также экспрессия CD354 на разных стадиях дифференцировки миелоидных клеток при ОМЛ [44]. Получены новые данные о роли CD357 (GITR) в патогенезе и прогрессировании ММ [45]. Гиперэкспрессия GITR в клоне патологических клеток ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и более низким уровнем выживаемости больных. При изучении CD360 (IL-21R) было показано, что гиперэкспрессия данного рецептора на поверхностной мембране CD14⁺ моноцитов костного мозга сопровождается увеличением количества остеокластов у больных ММ [46]. Путем связывания с CD360 интерлейкин-21 индуцирует активацию в опухолевых клетках различных JAK/STAT-регулируемых сигнальных каскадов, что может приводить к стимуляции их пролиферативной активности или апоптотической гибели [47]. Установлено, что экзогенный интерлейкин-21 способен индуцировать апоптоз при В-клеточных неходжкинских лимфомах и активирует эффекторные клетки иммунной системы [48]. Однако следует считаться с тем, что попытки подобного воздействия при других формах лимфоидных новообразований (лимфома Ходжкина, лимфома Беркитта спорадического типа, ММ) приводили к стимуляции пролиферативной активности неопластических клеток. Более агрессивное клиническое течение заболевания отмечено у больных ФЛ с выраженной экспрессией IL-21R на цитоплазматических мембранах опухолевых клеток [49]. В настоящее время вопрос о влиянии уровня экспрессии IL-21R на клиническое течение и прогноз других форм гемобластозов служит предметом активной дискуссии.

Установлено, что трансмембранный гликопротеин CD361, продукт гена EVI2B, экспрессируется уже на поверхностных мембранах гемопоэтических клеток-предшественников, хотя наиболее высокий его уровень отмечается в зрелых гранулоцитах [50]. Как оказалось, для ОМЛ с мутациями гена CEBPA характерно подавление экспрессии CD361. Анализ панели из 64 МкАт против В-клеток, представленных на рабочем совещании HLDA9, позволил выявить экспрессию антигена CD361 на бластных клетках при остром лимфобластном лейкозе [24]. Уровень экспрессии CD361 на бластах больных ОЛЛ оказался несколько ниже по сравнению с CD305, CD229 и CD200. При из­учении клеток крови больных ХЛЛ была показана связь экспрессии гена EVI2B с неблагоприятными с прогностической точки зрения делецией 11q и клиническими стадиями заболевания B и C по классификации J.L. Binet [51].

К числу новых относятся также данные об избирательном снижении экспрессии CD363 (SIP1), ответственного за выход лимфоцитов из тимуса и периферических органов лимфоидной ткани, у больных ХЛЛ при отсутствии мутаций IGHV [52]. Низкий уровень экспрессии SIP1 при ХЛЛ сочетается с аномальным увеличением на клеточной поверхности рецепторов CCR7, регулирующих миграцию лимфоцитов в лимфатические узлы [53]. Наиболее выраженным такое сочетание оказалось у больных ХЛЛ с генерализованной лимфаденопатией. Высокий уровень экспрессии SIP1, а также BCL2 и ICAM1 на опухолевых клетках при Т-лимфобластной неходжкинской лимфоме, как оказалось, блокирует их выход в кровяное русло и препятствует переходу процесса в фазу лейкемизации [54].

При иммуногистохимическом исследовании высокий уровень CD365 (TIM1), который коррелировал с повышенной продукцией интерлейкина-2, выявлен более чем в 50% случаев первичных лимфом головного мозга и только у 20% больных ДВКЛ [55]. По данным этих же авторов, растворимая форма TIM1, определяющаяся в спинномозговой жидкости, может быть использована в качестве биомаркера первичных лимфом центральной нервной системы. Получены новые данные о способности TIM1 блокировать репликацию вируса иммунодефицита человека 1-го типа в CD4⁺ клетках линии Jurkat (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз) [56].

CD366 (TIM3) экспрессируется на поверхностных мембранах лейкемических стволовых клеток (ЛСК) при большинстве цитологических вариантов ОМЛ и не определяется на нормальных ГСК [57, 58]. В этой связи CD366 может служить потенциальной мишенью при лечении больных ОМЛ, направленном на избирательную элиминацию ЛСК [59]. Заслуживают внимания данные о том, что повышенный уровень CD366 в Т-лимфоцитах периферической крови и антигена CD200 в миелобластах при ОМЛ может играть существенную роль в возникновении данной формы лейкоза, и в будущем определение этих антигенов может служить фактором прогноза и влиять на выбор тактики лечения больных [60].

Экспрессия TIM3 на цитоплазматических мембранах миелоидных лейкемических клеток линии HL60, культивируемых in vitro, ингибируется микро­РНК-498, что сопровождается подавлением пролиферации и индукцией их гибели путем апоптоза [61]. Изучение PD-1hiTIM-3⁺ Т-клеток позволяет прогнозировать возможный рецидив ОМЛ после трансплантации аллогенных ГСК [62]. Применение терапевтических воздействий с использованием анти-TIM3 МкАт можно рассматривать как новый подход к повышению эффективности иммунотерапии ОМЛ и миелодиспластических синдромов (МДС) [63].

Установлено увеличение содержания TIM3 на CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитах периферической крови больных с ДВКЛ [64]. Показана роль CD366, выявляемого на клетках эндотелия сосудов, в реализации иммунных механизмов, которые лежат в основе инвазии субстратных клеток опухолей лимфоидной ткани [65]. Получены важные данные о повышении экспрессии TIM3 в культивируемых in vitro остеобластах, которые, как известно, подвергаются значительным изменениям при ММ [66]. Изменения уровня экспрессии TIM3 в остеобластах обнаружены также у больных с МДС [67, 68]. Увеличение содержания TIM3⁺CD8⁺ T-клеток при МДС сочетается с повышением экспрессии антигена CD95, играющего важную роль в передаче проапоптотического регуляторного сигнала [69]. Антигены TIM3 и TIM4 экспрессируются в клетках опухолей гистиоцитарного происхождения и возникающих из дендритных клеток [70].

Варианты –574GT или +4259TG гена TIM3 являются факторами риска при неходжкинских лимфомах, в том числе ассоциированных с вирусом иммунодефицита человека [71]. Прогностическое значение высокого уровня экспрессии TIM3 на внутриопухолевых Т-клетках, которые имели выраженные функциональные нарушения, установлено также в случае больных ФЛ, получавших интерлейкин-12 [72]. Выявлена зависимость между уровнем экспрессии CD366 (совместно с PD-1) на поверхностных мембранах CD3⁺ T-лимфоцитов из периферической крови больных с ДВКЛ и эффективностью проводимой химиотерапии [73].

Используя технологию ДНК-микрочипов, в клетках ДВКЛ в числе других генов, имеющих прогностическое значение, был идентифицирован ген CLECSF6 (кодирующий CD367), снижение экспрессии которого является потенциальным маркером прогрессирования опухолевого роста [74]. Уровень антигена CD367 (LLIR) оказался выше в незрелых, чем в зрелых дендритных клетках [75]. При этом экспрессия LLIR в лейкемических клетках становилась более выраженной после индукции их дифференцировки форболовым эфиром PMA. CD369 (CLEC7A) привлекает внимание в качестве потенциальной мишени при лечении больных неходжкинскими лимфомами [76]. Однонуклеотидный полиморфизм rs7309123 гена Dectin-1 (CLEC7A) рассматривается в качестве независимого фактора риска развития инвазивных грибковых заболеваний у больных ОМЛ после проведения курса химиотерапии [77].

CD371 (CLEC12A) сравнительно недавно был идентифицирован как антиген, который экспрессируется на поверхностных мембранах ЛСК и лейкемических бластов [78]. В отличие от CD123 и CD33, он не определяется на нормальных ГСК и крове­творных клетках-предшественниках. С учетом стабильности CD371 в момент установления диагноза, в процессе лечения и при рецидиве он может служить реальным маркером минимальной резидуальной болезни [78]. Высока вероятность использования CD371 в уточненной диагностике ОМЛ у первичных больных и при применении таргетной терапии [79]. L.M. Morsink и соавторы [78] также предполагают прогностическую роль CLEC12A при проведении индукционной химиотерапии и потенциал этого антигена в качестве мишени для иммунотерапии. Конъюгированные с лекарственными препаратами антитела к CD371 (CLL1) проходят клинические исследования у больных ОМЛ [80–82]. Кроме того, предполагается использование CD371 в панели более чем 20 других маркерных антигенов для проведения мониторинга у больных ОМЛ и выявления признаков минимальной резидуальной болезни [83, 84]. По имеющимся данным, выявление клеток-мишеней с двойной экспрессией CLL1⁺TIM3⁺ может значительно повысить эффективность химио- и иммунотерапии больных ОМЛ [85–87]. О прогностическом и терапевтическом значении определения на ЛСК таких маркеров, как BMI-1, TIM-3 и CLL-1, свидетельствуют данные и других авторов [88–90]. Аберрантная экспрессия CD371 выявлена на ранних некоммитированных ГСК при МДС с рефрактерной анемией с избытком бластов [91]. Согласно результатам исследований, проведенных M. Toft-Petersen и соавторами [92], более чем у 71% больных МДС возникает из CD34⁺CD38^– ГСК c аберрантной экспрессией CD371 (CLEC12A).

Представленные в настоящей статье данные об антигенах, зарегистрированных на IX и X Международных рабочих совещаниях HLDA, а также масштаб и активность научных исследований в этом направлении в целом вселяют уверенность, что полученные сведения о новых молекулах CD найдут широкое применение в изучении механизмов развития опухолей кроветворной и лимфоидной ткани, современной диагностике и таргетной терапии различных форм гемобластозов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Leucocyte Typing. Human Leucocyte Differentiation Antigens Detected by Monoclonal Antibodies. Specification — Classification — Nomenclature. Bernard A, Boumsell L, Dausset J, et al. (eds). Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1984. 814 p.
2. Human Cell Differentiation Molecules [homepage on the Internet] 2019 (http://www.HCDM.org).
3. Leukocyte Typing II, Vol 1. Human T Lymphocytes. Reinherz EL, Haynes BF, Nadler LM, Bernstein ID (eds). New York, Berlin, Heidelberg, Tokyo: Springer-Verlag, 1986. 552 p.
4. Leukocyte Typing II, Vol 2. Human B Lymphocytes. Reinherz EL, Haynes BF, Nadler LM, Bernstein ID (eds). New York, Berlin, Heidelberg, Tokyo: Springer-Verlag, 1986. 562 p.
5. Leukocyte Typing II, Vol 3. Human Myeloid and Hematopo­ietic Cells. Reinherz EL, Haynes BF, Nadler LM, Bernstein ID (eds). New York, Berlin, Heidelberg, Tokyo: Springer-Verlag, 1986. 368 p.
6. Leucocyte Typing III: White Cell Differentiation Antigens. McMichael AJ, Beverley PCL, Cobbold S, et al. (eds). Oxford: Oxford University Press, 1987. 1050 p.
7. Leucocyte Typing IV: White Cell Differentiation Antigens. Knapp W, Dörken B, Gilks WR, et al. (eds). Oxford: Oxford University Press, 1989. 1182 p.
8. Leucocyte Typing V: White Cell Differentiation Antigens, Vol 1. Schlossman SF, Boumsell L, Gilks W, et al. (eds). Oxford, New York: Oxford University Press, 1995. 1223 p.
9. Leucocyte Typing V: White Cell Differentiation Antigens, Vol 2. Schlossman SF, Boumsell L, Gilks W, et al. (eds). Oxford, New York: Oxford University Press, 1995. 2052 p.
10. Leucocyte Typing VI. Kishimoto T, Kikutani H, von dem Born AEGK, et al. (eds). New York: Garland Publishing, Inc., 1997. 1342 p.
11. Leucocyte Typing VII. Mason D, Simmons D, Buckley C, et al. (eds). Oxford: Oxford University Press, 2002. 945 p.
12. Zola H, Swart B, Nicholson I, et al. CD molecules 2005: human cell differentiation molecules. Blood 2005; 106 (9): 3123–6.
13. Cabezón R, Sintes J, Llinàs L, Benitez-Ribas D. Analysis of HLDA9 mAbs on plasmacytoid dendritic cells. Immunol Lett 2011; 134 (2): 167–73.
14. Matesanz-Isabel J, Sintes J, Llinàs L, et al. New B-cell CD molecules. Immunol Lett 2011; 134 (2): 104–12.
15. Muccio VE, Saraci E, Gilestro M, et al. Multiple myeloma: New surface antigens for the characterization of plasma cells in the era of novel agents. Cytometry B Clin Cytom 2016; 90 (1): 81–90.
16. Clark G, Stockinger H, Balderas R, et al. Nomenclature of CD molecules from the Tenth Human Leucocyte Differentiation Antigen Workshop. Clin Transl Immunology 2016; 5 (1): e57.
17. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Nadgornaya VA, et al. Classification of human leukocyte antigens (CD system). Seminars Hematopathology, Issue 10. Kyiv: DIA, 2003. 40 p. (in Russian).
18. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Nadgornaya VA, Koval SV. Differentiation molecules of human leukocytes (CD system). Seminars Hematopathology, Issue 15. Kyiv: DIA, 2006. 49 p. (in Russian).
19. National Center for Biotechnology Information (NCBI) [database on the Internet]. U.S. National Library of Medicine at the National Institutes of Health, 2019 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene).
20. The UniProt Knowledgebase (UniProtKB) [database on the Internet]. UniProt Consortium, 2019 (https://www.uniprot.org).
21. Engel P, Boumsell L, Balderas R, et al. CD Nomenclature 2015: Human Leukocyte Differentiation Antigen Workshops as a driving force in immunology. J Immunol 2015; 195 (10): 4555–63.
22. Llinàs L1, Lázaro A, de Salort J, et al. Expression profiles of novel cell surface molecules on B-cell subsets and plasma cells as analyzed by flow cytometry. Immunol Lett 2011; 134 (2): 113–21.
23. Rodríguez-Bayona B, Ramos-Amaya A, Brieva JA. Differential expression of SLAMS and other modulatory molecules by human plasma cells during normal maturation. Immunol Lett 2011; 134 (2): 122–8.
24. Faure GC, Amsellem S, Arnoulet C, et al.; GEIL workshop. Mutual benefits of B-ALL and HLDA/HCDM HLDA 9th Barcelona 2010. Immunol Lett 2011; 134 (2): 145–9.
25. Wu S, Gessner R, von Stackelberg A, et al. Cytokine/cytokine receptor gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: correlation of expression and clinical outcome at first disease recurrence. Cancer 2005; 103 (5): 1054–63.
26. Neven B, Mamessier E, Bruneau J, et al. A Mendelian predisposition to B-cell lymphoma caused by IL-10R deficiency. Blood 2013; 122 (23): 3713–22.
27. Ramos-Medina R, Montes-Moreno S, Maestre L, et al. Immunohistochemical analysis of HLDA9 Workshop antibodies against cell-surface molecules in reactive and neoplastic lymphoid tissues. Immunol Lett 2011; 134 (2): 150–6.
28. Salipante SJ, Adey A, Thomas A, et al. Recurrent somatic loss of TNFRSF14 in classical Hodgkin lymphoma. Genes Chromosomes Cancer 2016; 55 (3): 278–87.
29. Lichtenegger FS, Kondla I, Krempasky M, et al. RNA and protein expression of herpesvirus entry mediator (HVEM) is associated with molecular markers, immunity-related pathways and relapse-free survival of patients with AML. Cancer Immunol Immunother 2015; 64 (12): 1505–15.
30. Huang PY, Best OG, Almazi JG, et al. Cell surface phenotype profiles distinguish stable and progressive chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2014; 55 (9): 2085–92.
31. Li FJ, Ding S, Pan J, et al. FCRL2 expression predicts IGHV mutation status and clinical progression in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112 (1): 179–87.
32. Kazemi T, Asgarian-Omran H, Hojjat-Farsangi M, et al. Fc receptor-like 1-5 molecules are similarly expressed in progressive and indolent clinical subtypes of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Int J Cancer 2008; 123 (9): 2113–9.
33. Elkins K, Zheng B, Go M, et al. FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma. Mol Cancer Ther 2012; 11 (10): 2222–32.
34. Ikeda JI, Kohara M, Tsuruta Y, et al. Immunohistochemical analysis of the novel marginal zone B-cell marker IRTA1 in malignant lymphoma. Hum Pathol 2017; 59: 70–79.
35. Falini B, Agostinelli C, Bigerna B, et al. IRTA1 is selectively expressed in nodal and extranodal marginal zone lymphomas. Histopathology 2012; 61 (5): 930–41.
36. Anzengruber F, Ignatova D, Schlaepfer T, et al. Divergent LAG-3 versus BTLA, TIGIT, and FCRL3 expression in Sézary syndrome. Leuk Lymphoma 2019 (https://doi.org/10.1080/10428194.2018.1564827).
37. Benoit BM, Jariwala N, O’Connor G, et al. CD164 identifies CD4⁺ T cells highly expressing genes associated with malignancy in Sézary syndrome: the Sézary signature genes, FCRL3, Tox, and miR-214. Arch Dermatol Res 2017; 309 (1): 11–9.
38. Fanoni D, Tavecchio S, Recalcati S, et al. New monoclonal antibodies against B-cell antigens: possible new strategies for diagnosis of primary cutaneous B-cell lymphomas. Immunol Lett 2011; 134 (2): 157–60.
39. Zucchetto A, Cattarossi I, Nanni P, et al. Cluster analysis of immunophenotypic data: the example of chronic lymphocytic leukemia. Immunol Lett 2011; 134 (2): 137–44.
40. Du X, Nagata S, Ise T, et al. FCRL1 on chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, and B-cell non-Hodgkin lymphoma as a target of immunotoxins. Blood 2008; 111 (1): 338–43.
41. Pende D, Spaggiari GM, Marcenaro S, et al. Analysis of the receptor-ligand interactions in the natural killer-mediated lysis of freshly isolated myeloid or lymphoblastic leukemias: evidence for the involvement of the Poliovirus receptor (CD155) and Nectin-2 (CD112). Blood 2005; 105 (5): 2066–73.
42. De Calisto J, Wang N, Wang G, et al. SAP-dependent and -independent regulation of innate T cell development involving SLAMF receptors. Front Immunol 2014; 5: 186.
43. Du W, Amarachintha S, Wilson A, Pang Q. The immune receptor Trem1 cooperates with diminished DNA damage response to induce preleukemic stem cell expansion. Leukemia 2017; 31 (2): 423–33.
44. Gingras MC, Lapillonne H, Margolin JF. TREM-1, MDL-1, and DAP12 expression is associated with a mature stage of myeloid development. Mol Immunol 2002; 38 (11): 817–24.
45. Liu Y, Quang P, Braggio E, et al. Novel tumor suppressor function of glucocorticoid-induced TNF receptor GITR in multiple myeloma. PLoS One 2013; 8 (6): e66982.
46. Bolzoni M, Ronchetti D, Storti P, et al. IL21R expressing CD14⁺CD16⁺ monocytes expand in multiple myeloma patients leading to increased osteoclasts. Haematologica 2017; 102 (4): 773–84.
47. Ma J, Ma D, Ji C. The role of IL-21 in hematological malignancies. Cytokine 2011; 56 (2): 133–9.
48. Bhatt S, Parvin S, Zhang Y, et al. Anti-CD20-interleukin-21 fusokine targets malignant B cells via direct apoptosis and NK-cell-dependent cytotoxicity. Blood 2017; 129 (16): 2246–56.
49. Wood B, Sikdar S, Choi SJ, et al. Abundant expression of interleukin-21 receptor in follicular lymphoma cells is associated with more aggressive disease. Leuk Lymphoma 2013; 54 (6): 1212–20.
50. Zjablovskaja P, Kardosova M, Danek P, et al. EVI2B is a C/EBPα target gene required for granulocytic differentiation and functionality of hematopoietic progenitors. Cell Death Differ 2017; 24 (4): 705–16.
51. Aalto Y, El-Rifa W, Vilpo L, et al. Distinct gene expression profiling in chronic lymphocytic leukemia with 11q23 deletion. Leukemia 2001; 15 (11): 1721–8.
52. Capitani N, Patrussi L, Trentin L, et al. S1P1 expression is controlled by the pro-oxidant activity of p66Shc and is impaired in B-CLL patients with unfavorable prognosis. Blood 2012; 120 (22): 4391–9.
53. Patrussi L, Capitani N, Martini V, et al. Enhanced chemokine receptor recycling and impaired S1P1 expression promote leukemic cell infiltration of lymph nodes in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Res 2015; 75 (19): 4153–63.
54. Feng H, Stachura DL, White RM, et al. T-lymphoblastic lymphoma cells express high levels of BCL2, S1P1, and ICAM1, leading to a blockade of tumor cell intravasation. Cancer Cell 2010; 18 (4): 353–66.
55. Kishimoto W, Nishikori M, Arima H, et al. Expression of Tim-1 in primary CNS lymphoma. Cancer Med 2016; 5 (11): 3235–45.
56. Li M, Ablan SD, Miao C, et al. TIM-family proteins inhibit HIV-1 release. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111 (35): E3699–707.
57. Kikushige Y, Miyamoto T. Identification of TIM-3 as a leukemic stem cell surface molecule in primary acute myeloid leukemia. Oncology 2015; 89 (Suppl 1): 28–32.
58. Roth CG, Garner K, Eyck ST, et al. TIM3 expression by leukemic and non-leukemic myeloblasts. Cytometry B Clin Cytom 2013; 84 (3): 167–72.
59. Kikushige Y, Miyamoto T. TIM-3 as a novel therapeutic target for eradicating acute myelogenous leukemia stem cells. Int J Hematol 2013; 98 (6): 627–33.
60. Zahran AM, Mohammed Saleh MF, Sayed MM, et al. Up-regulation of regulatory T cells, CD200 and TIM3 expression in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Cancer Biomark 2018; 22 (3): 587–95.
61. Moghaddam Y, Andalib A, Mohammad-Ganji M, et al. Eva­luation of the effect of TIM-3 suppression by miR-498 and its effect on apoptosis and proliferation rate of HL-60 cell line. Pathol Res Pract 2018; 214 (9): 1482–8.
62. Kong Y, Zhang J, Claxton DF, et al. PD-1(hi)TIM-3(+) T cells associate with and predict leukemia relapse in AML patients post allogeneic stem cell transplantation. Blood Cancer J 2015; 5: e330.
63. Cheng L, Ruan Z. Tim-3 and Tim-4 as the potential targets for antitumor therapy. Hum Vaccin Immunother 2015; 11 (10): 2458–62.
64. Xiao T, Zhang L, Chen L, et al. Tim-3 expression is increased on peripheral T cells from diffuse large B cell lymphoma. Tumour Biol 2014; 35 (8): 7951–6.
65. Huang X, Bai X, Cao Y, et al. Lymphoma endothelium preferentially expresses Tim-3 and facilitates the progression of lymphoma by mediating immune evasion. J Exp Med 2010; 207 (3): 505–20.
66. Hallett WH, Jing W, Drobyski WR, Johnson BD. Immunosuppressive effects of multiple myeloma are overcome by PD-L1 blockade. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17 (8): 1133–45.
67. Gao S, Wang H, Jiang H, et al. Abnormal changes in the quantity and function of osteoblasts cultured in vitro in patients with myelodysplastic syndrome. Oncol Lett 2018; 16 (4): 4384–90.
68. Garner K, Ten Eyck S, Craig FE, Roth CG. T-cell immunoglobulin mucin-3 is underexpressed on myeloblasts in untreated myelodysplastic syndrome. Leuk Lymphoma 2014; 55 (3): 689–91.
69. Tao J, Li L, Wang Y, et al. Increased TIM3⁺CD8⁺T cells in myelodysplastic syndrome patients displayed less perforin and granzyme B secretion and higher CD95 expression. Leuk Res 2016; 51: 49–55.
70. Dorfman DM, Hornick JL, Shahsafaei A, Freeman GJ. The phosphatidylserine receptors, T cell immunoglobulin mucin proteins 3 and 4, are markers of histiocytic sarcoma and other histiocytic and dendritic cell neoplasms. Hum Pathol 2010; 41 (10): 1486–94.
71. Song H, Ma S, Cha Z, et al. T-cell immunoglobulin- and mucin-domain-containing molecule 3 genetic variants and HIV+ non-Hodgkin lymphomas. Inflammation 2013; 36 (4): 793–9.
72. Yang ZZ, Grote DM, Ziesmer SC, et al. IL-12 upregulates TIM-3 expression and induces T cell exhaustion in patients with follicular B cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Invest 2012; 122 (4): 1271–82.
73. Zhang L, Du H, Xiao TW, et al. Prognostic value of PD-1 and TIM-3 on CD3⁺ T cells from diffuse large B-cell lymphoma. Biomed Pharmacother 2015; 75: 83–7.
74. Nishiu M, Yanagawa R, Nakatsuka S, et al. Microarray analysis of gene-expression profiles in diffuse large B-cell lymphoma: identification of genes related to disease progression. Jpn J Cancer Res 2002; 93 (8): 894–901.
75. Huang X, Yuan Z, Chen G, et al. Cloning and characterization of a novel ITIM containing lectin-like immunoreceptor LLIR and its two transmembrane region deletion variants. Biochem Biophys Res Commun 2001; 281 (1): 131–40.
76. Refaat A, Owis M, Abdelhamed S, et al. Retrospective screening of microarray data to identify candidate IFN-inducible genes in a HTLV-1 transformed model. Oncol Lett 2018; 15 (4): 4753–8.
77. Fischer M, Spies-Weisshart B, Schrenk K, et al. Polymorphisms of Dectin-1 and TLR2 predispose to invasive fungal disease in patients with acute myeloid leukemia. PLoS One 2016; 11 (3): e0150632.
78. Morsink LM, Walter RB, Ossenkoppele GJ. Prognostic and therapeutic role of CLEC12A in acute myeloid leukemia. Blood Rev 2019; 34: 26–33.
79. Bill M, Aggerholm A, Kjeldsen E, et al. Revisiting CLEC12A as leukaemic stem cell marker in AML: highlighting the necessity of precision diagnostics in patients eligible for targeted therapy. Br J Haematol 2019; 184 (5): 769–81.
80. Jiang YP, Liu BY, Zheng Q, et al. CLT030, a leukemic stem cell-targeting CLL1 antibody-drug conjugate for treatment of acute myeloid leukemia. Blood Adv 2018; 2 (14): 1738–49.
81. Bill M, van Kooten Niekerk PB, Woll PS, et al. Mapping the CLEC12A expression on myeloid progenitors in normal bone marrow; implications for understanding CLEC12A-related cancer stem cell biology. J Cell Mol Med 2018; 22 (4): 2311–8.
82. Spinello I, Saulle E, Quaranta MT, et al. The small-mo­lecule compound AC-73 targeting CD147 inhibits leukemic cell proliferation, induces autophagy and increases the chemotherapeutic sensitivity of acute myeloid leukemia cells. Haematologica 2019; 104 (5): 973–85.
83. Coustan-Smith E, Song G, Shurtleff S, et al. Universal monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. JCI Insight 2018; 3 (9): e98561.
84. Toft-Petersen M, Stidsholt Roug A, Plesner T, et al. The CLEC12A receptor marks human basophils: Potential implications for minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia. Cytometry B Clin Cytom 2018; 94 (3): 520–6.
85. Haubner S, Perna F, Köhnke T, et al. Coexpression profile of leukemic stem cell markers for combinatorial targeted therapy in AML. Leukemia 2019; 33 (1): 64–74.
86. Assi R, Kantarjian H, Ravandi F, Daver N. Immune the­rapies in acute myeloid leukemia: a focus on monoclonal antibo­dies and immune checkpoint inhibitors. Curr Opin Hematol 2018; 25 (2): 136–145.
87. Zheng B, Yu SF, Del Rosario G, et al. An anti-CLL-1 antibody-drug conjugate for the treatment of acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2019; 25 (4): 1358–68.
88. Darwish NH, Sudha T, Godugu K, et al. Acute myeloid leukemia stem cell markers in prognosis and targeted therapy: potential impact of BMI-1, TIM-3 and CLL-1. Oncotarget 2016; 7 (36): 57811–20.
89. Zeijlemaker W, Kelder A, Oussoren-Brockhoff YJ, et al. A simple one-tube assay for immunophenotypical quantification of leukemic stem cells in acute myeloid leukemia. Leukemia 2016; 30 (2): 439–46.
90. Kersten B, Valkering M, Wouters R, et al. CD45RA, a specific marker for leukaemia stem cell sub-populations in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2016; 173 (2): 219–35.
91. Ostendorf BN, Flenner E, Flörcken A, Westermann J. Phenotypic characterization of aberrant stem and progenitor cell populations in myelodysplastic syndromes. PLoS One 2018; 13 (5): e0197823.
92. Toft-Petersen M, Nederby L, Kjeldsen E, et al. Unra­velling the relevance of CLEC12A as a cancer stem cell marker in myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 2016; 175 (3): 393–401.

Адрес для переписки:
Фильченков А.А.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: a.philch@gmail.com

Получено: 12.02.2019