СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ И ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В РЕЖИМЕ КРУПНОГО ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ II–III СТАДИИ

ВВЕДЕНИЕ

К настоящему времени накоплено значительное количество данных о методах лечения больных раком молочной железы (РМЖ); только вариантов такого лечения предложено 60 000 [7]. Общепринятым является комплексный метод лечения, включающий хирургическое лечение, химиотерапию (ХТ), гормоно(ГТ) и лучевую терапию (ЛТ). Основным методом, по общему мнению, является хирургический. Остальные методы оцениваются как вспомогательные и применяются как в предоперационный период, так и после операции.

В качестве предоперационного лечения предложено два метода: неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) и ЛТ [2, 4, 5, 6], причем большинство авторов считают целесообразным проводить последнюю в режиме крупного фракционирования.

Каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки. Преимуществом ЛТ в режиме крупного фракционирования является то, что повреждаются все клетки как первичной опухоли, так и метастазов в регионарных лимфатических узлах, что снижает процент гематогенного метастазирования. Лечение длится в течение 5 дней и не задерживает срок проведения оперативного вмешательства. Недостатком является локально-регионарное действие, при котором опухолевые клетки, цирку-

лирующие в крови, и отдаленные микрометастазы остаются вне зоны воздействия.

ХТ относится к резорбтивным методам лечения, в этом ее преимущество перед локальными. Недостатками ее является избирательное действие на опухолевые клетки только в S- и M-фазах клеточного цикла, резистентность некоторых клонов опухолевых клеток к химиопрепаратам, высокая токсичность метода, что сопровождается большим количеством осложнений и снижением качества жизни пациентов, иммунодепрессия на фоне уже подавленного иммунитета, длительность лечения (3–4 курса по 2 нед с интервалом между курсами в 28 дней), что задерживает срок оперативного лечения на 3–4 мес, высокая стоимость современных химиопрепаратов.

Однако для обоснованного выбора одного из этих методов целесообразно сравнить непосредственные и отдаленные результаты применения каждого. В доступной нам литературе таких данных мы не нашли. Цель работы — выбор оптимального варианта лечения больных РМЖ II–III стадии путем сравнения эффективности НАПХТ и предоперационной ЛТ в режиме крупного фракционирования.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В Крымском республиканском клиническом онкологическом диспансере в 1998–2003 гг. про-

водили изучение непосредственных и отдаленных результатов двух предоперационных методов лечения больных РМЖ II–III степени — предоперационной гамма-терапией в режиме крупного фракционирования и НАПХТ.

Группы больных, составленные по методу случайной выборки, включают 254 пациентки в возрасте от 42 лет до 71 года с поражением Т1-4N0-2М0. 154 женщины получали НАПХТ, 100 — ЛТ в режиме крупного фракционирования. У 49 пациенток после проведенной НАПХТ клинический эффект либо отсутствовал вообще, либо был очень слабо выражен, причем у 10 из них наблюдался рост опухоли или метастазов в лимфоузлах. Поэтому этим 49 больным в последующем проводили ЛТ в режиме дробного фракционирования. Распределение больных по стадиям представлено в табл. 1.

Таблица 1 Распределение больных по стадиям заболевания

Существенных различий по степени распространенности процесса между группами пациенток не выявлено (см. табл. 1).

Перед началом лечения проводили полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование больных (пункционная биопсия, УЗИ молочных желез, маммография для определения размеров опухоли, обзорная рентгенография легких, УЗИ печени, ЭКГ, сканирование при наличии боли в костях, контроль показателей системы крови). Состояние больных оценивали по шкале Карновского, токсичность химиотерапевтического лечения — по шкале ВОЗ. Во всех случаях до операции диагноз рак в первичной опухоли и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах были подтверждены морфологически.

Гамма-терапию проводили в режиме крупного фракционирования: на молочную железу разовой дозой 5,4 Гр с двух тангенциальных полей в течение 5 дней, СОД 27 Гр (эквивалент 40 Гр при 20-дневном дробном облучении), на надподключично-подмышечные лимфатические узлы — по 4,6 Гр в течение 5 дней, СОД — 23 Гр (эквивалент 36 Гр).

137 больным проводили три курса НАПХТ по схеме СМF с интервалом между курсами 3–4 нед. 7 больным проведено по 3 курса в режиме АС, 2 — по 3 курса в режиме CMFVPr, 5 — по 3 курса CDoxV, 2 — по 3 курса CDoxF и 1 — 3 курса в режиме DoxVCPr.

Больные, получавшие ЛТ в режиме крупного фракционирования, оперированы не позднее чем через 48 час после окончания предоперационного облучения. Через 2–3 нед после окончания НАПХТ или НАПХТ и полного курса ЛТ больным

также проводили хирургическое лечение. В послеоперационный период больным, получавшим предоперационную ЛТ, проводили 3 курса адъювантной полихимиотерапии по общепринятым схемам [8], а получавшим НАПХТ при выявлении метастазов в удаленных лимфатических узлах — послеоперационную ЛТ на нади подключичную область. Хирургическое лечение во всех случаях выполняли в объеме операции Пейти. В менопаузальный период больные получали антиэстрогенные препараты.

Оценку непосредственных результатов лечения проводили по степени регрессии опухоли согласно рекомендациям ВОЗ (Турин, 1978). Степень выраженности лечебного патоморфоза в опухоли и лимфатических узлах оценивали по схеме Г.А. Лавниковой [3]. Эффект от НАПХТ оценивали спустя 2–3 нед после окончания последнего курса. При изучении отдаленных результатов определяли выживаемость больных, а также длительность безрецидивного периода.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

После проведения ЛТ в режиме крупного фракционирования макроскопическое уменьшение опухоли и регионарных лимфатических узлов не успевало произойти. Степень регрессии опухоли после НАПХТ и НАПХТ в сочетании с ЛТ отражена в табл. 2 и 3.

Таблица 2

Степень регрессии опухоли после НАПХТ

Так, удовлетворительный положительный эффект отмечен у 105 из 154 больных, получавших НАПХТ (68,2 ± 3,8%); со стороны опухоли в молочной железе — у 108 из 154 (70,1 ± 3,7%), со стороны пораженных лимфоузлов — у 72 из 122 пациенток (59,0 ± 4,7%).

Таблица 3 Степень регрессии опухоли после сочетания НАПХТ и ЛТ

После сочетания НАПХТ с ЛТ положительный терапевтический эффект со стороны опухолевого узла в молочной железе отмечен у 44 из 49 пациенток (89,8 ± 4,3%), со стороны лимфоузлов — у 30 из 45 (66,7 ± 7,0%). То есть непосредственные результаты оказались достоверно лучше, чем после НАПХТ (р < 0,001 и р < 0,01 соответственно), что, очевидно, следует отнести за счет ЛТ.

Степень лечебного патоморфоза, по предварительным данным, была больше выражена после НАПХТ, чем после ЛТ крупными фракциями. Однако трудно сказать, насколько этот вывод корректен в связи с небольшим временным интервалом между окончанием ЛТ и операцией, поэтому можно судить о степени завершенности патоморфоза. В исследованиях Л.С. Болговой и соавторов [1], специально изучавших этот вопрос, установлено, что после ЛТ патоморфоз более выражен, чем после НАПХТ. Предоперационное сочетание НАПХТ и ЛТ дало более выраженный эффект, чем каждый из методов лечения в отдельности: III и IV степень патоморфоза наступила при сочетании двух методов у 73,5 ± 5,8%, а при использовании по отдельности НАПХТ и ЛТ — в 50,5 ± 5,0 и 26,0 ± 4,4% случаях

соответственно (p < 0,05).

Доля больных, проживших без рецидива, достоверно больше после предоперационной крупнофракционной ЛТ, чем после НАПХТ (табл. 4). Отметим, что при сочетании двух методов, несмотря на меньшую долю больных, проживших без рецидива в первые 3 года, наблюдается тенденция к ее увеличению к 4 и 5 годам. Это объяснимо, вероятно, недостоверностью полученных данных из-за малого числа наблюдений.

Нами изучена также частота метастазирования в отдаленный период (табл. 5). Из полученных данных следует, что за период наблюдения от 2 до 5 лет после НАПХТ доля больных с возникшими отдаленными метастазами оказалась вдвое больше, чем

после предоперационной крупнофракционной ЛТ (р < 0,05). Также следует отметить более редкое поражение метастазами одновременно нескольких органов у больных после ЛТ крупными фракциями. Эти факты мы склонны объяснить задержкой при проведении НАПХТ хирургического вмешательства на 3–4 мес, во время которой нечувствительные к химиопрепаратам клоны клеток опухоли продолжают размножаться и метастазировать. Особенно это сказалось на частоте метастазирования в легкие и плевру, мягкие ткани, кожу и надключичные лимфоузлы. Максимальную частоту метастазирования — в печень — выявлено после применения двух методов, что свидетельствует о резистентности опухоли к цитостатикам.

Основным показателем эффективности того или иного метода неоадъювантной терапии является выживаемость больных (табл. 6). Установлено, что выживаемость больных РМЖ II и III стадии после предоперационной крупнофракционной ЛТ выше, чем после НАПХТ.

ВЫВОДЫ

1. НАПХТ при РМЖ II–III степени в 31,8 ± 3,8% случаев не приводит к регрессии опухоли или ее лимфогенных метастазов.
2. Сроки безрецидивного течения после предоперационной крупнофракционной ЛТ выше, чем после НАПХТ.
3. За период наблюдения в течение 2–5 лет доля больных с отдаленными метастазами после НАПХТ

   Таблица 4

   Продолжительность безрецидивного периода у больных РМЖ, получавших различную неоадъювантную терапию

   Срок наблюде- ния, лет	Крупнофракционная ЛТ			НАПХТ			рЛТ-НАПХТ	НАПХТ + ЛТ
   	Лечено, n	Просле- жено, n	Прожили без рецидива, n (%)	Лечено, n	Просле- жено, n	Прожили без рецидива, n (%)		Лечено, n	Просле- жено, n	Прожили без рецидива, n (%)
   > 1	100	100	97 (97,0 ± 1,7)	105	105	96 (91,4 ± 2,7)	> 0,05	49	48	41 (85,4 ± 5,0)
   > 2	100	100	95 (95,0 ± 2,2)	105	105	80 (76,2 ± 4,2)	< 0,001	49	48	32 (66,7 ± 6,8)
   > 3	89	89	80 (89,9 ± 3,2)	102	102	71 (69,6 ± 4,6)	< 0,001	39	38	24 (63,2 ± 7,8)
   > 4	47	47	39 (83,0 ± 5,5)	65	65	43 (66,2 ± 5,9)	< 0,05	22	21	15 (71,4 ± 10,1)
   > 5	23	23	19 (82,6 ± 8,0)	35	35	24 (68,6 ± 7,8)	> 0,05	11	10	8 (80,0 ± 13,3)

    

   Частота поражения органов метастазами у больных после окончания комплексного лечения в зависимости от метода предоперационной терапии

   Таблица 5

   Локализация метастазов	НАПХТ (n = 105)		ЛТ крупными фракциями (n = 100)		НАПХТ + ЛТ (n = 49)
   	n	%	n	%	n	%
   Печень	5	4,8	5	5,0	9	18,4
   Кости	7	6,7	6	6,0	4	8,2
   Легкие и плевра	11	10,5	1	1,0	7	14,3
   Мягкие ткани, кожа и послеоперационный рубец	6	5,7	1	1,0	—	—
   Надключичные лимфоузлы	6	5,7	1	1,0	2	4,1
   Контралатеральная молочная железа	1	1,0	—	—	—	—
   Надпочечник	—	—	1	1,0	—	—
   Головной мозг	—	—	—	—	2	4,1
   Почка	—	—	1	1,0	—	—
   Число больных с метастазами	28	26,7 ± 4,3	13	13,0 ± 3,4	20	40,8 ± 7,0

    

   Выживаемость больных РМЖ II–III стадии, получавших различную неоадъювантную терапию

   Таблица 6

   Срок наблюде- ния, лет	Крупнофракционная ЛТ			НАПХТ			рЛТ-НАПХТ	НАПХТ + ЛТ
   	Лечено, n	Просле- жено, n	Прожили, n (%)	Лечено, n	Просле- жено, n	Прожили, n (%)		Лечено, n	Просле- жено, n	Прожили, n (%)
   > 1	100	100	98 (98,0 ± 1,4)	105	105	100 (95,2 ± 2,1)	> 0,05	49	48	44 (91,7 ± 4,0)
   > 2	100	100	96 (96,0 ± 2,0)	105	105	89 (84,8 ± 3,5)	< 0,01	49	48	33 (68,8 ± 6,7)
   > 3	89	89	82 (92,1 ± 2,9)	102	102	76 (74,5 ± 4,3)	< 0,001	39	38	25 (65,8 ± 10,4)
   > 4	47	47	40 (85,1 ± 5,2)	65	65	46 (70,8 ± 5,6)	> 0,05	22	21	15 (71,4 ± 10,1)
   > 5	23	23	20 (87,0 ± 7,2)	35	35	24 (68,6 ± 7,8)	> 0,05	11	10	8 (80,0 ± 13,3)

   больше, чем после предоперационной ЛТ в режиме крупного фракционирования в основном за счет более частого поражения легких, плевры, мягких тканей, кожи и надключичных лимфатических узлов. Вследствие сочетанного применения двух методов частота возникновения поражения печени повышается.

4. Выживаемость больных после предоперационной крупнофракционной ЛТ выше, чем после НАПХТ, что следует объяснить задержкой хирургического вмешательства на 3–4 мес.
5. Методом выбора лечения больных РМЖ II– III степени, по нашему мнению, является предоперационная ЛТ в режиме крупного фракционирования с последующей радикальной операцией и адъювантной химиотерапией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Болгова ЛС, Туганова ТМ, Махортова МГ. Ефективність лiкувального патоморфозу неоад’ювантної терапiї раку молочної залози на клiтинному та субклiтинному рiвнях. Зб наук робiт Київ. 2004: 7–8.

2. Возный ЭК, Бяхов МЮ, Васюта НЮ, Мещерякова НГ. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы. Сов мед 1987; (10): 96–9.

3. Лавникова ГА. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое исполь-

1. Трапезников НН, Летягин ВП, Алиев ДА. Лечение опухолей молочной железы. М.: 1989: 53–9.

2. Шпарик ЯВ, Бiлинський БТ. Ад’ювантна хiмiотерапія раку грудної залози. Львiв. 1997: 64.

зование. Вестн АМН СССР 1976; (6): 13–9.

1. Личиницер МР. Неоадъювантная терапия злокачественных опухолей. Вопр онкологии 1995; 41 (2): 127.

2. Огнерубов НА, Летягин ВП, Поддубная ИВ, КамповаПолевая ЕБ. Рак молочной железы: неоадъювантная химиолучевая терапия. Изд-во Воронежского универ 1996. 80 с.

3. Семиглазов ВФ, Топузов ЭЭ, Бавли ЯЛ и др. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы. Вопр онкологии 1992; (8): 936–41.