ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА В ДИАГНОСТИКЕ НЕХОДЖКИНСКИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ

ВВЕДЕНИЕ

Основные критерии, на которых базируется классификация ВОЗ опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани, — микроскопическая структура опухоли и морфологические особенности составляющих ее опухолевых клеток, иммунофенотипический и генотипический профиль опухолевого клона лимфоидных клеток, клиническая картина и стадия заболевания. Степень значимости каждого из этих критериев различна для отдельных нозологических форм опухоли [1–3]. Уточнение гистогенеза неходжкинских злокачественных лимфом (НЗЛ), важное для выбора адекватных методов лечения, возможно с помощью гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических диагностических методов исследования [4]. Иммунофенотипирование патологических клеток с помощью моноклональных антител (МкАТ) необходимо не только для дифференциальной диагностики лимфом из малых клеток — хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов, фолликулярной лимфомы, мальтомы (MALT — mucosa associated lymphoid tumor) — и реактивных процессов, но и для дифференциации крупноклеточных лимфом и метастазов рака в лимфатических узлах [5]. При некоторых формах НЗЛ наиболее существенными являются клинические особенности, как, например, при экстранодальной В-клеточной лимфоме маргинальной зоны MALT-типа или при медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфоме [6–8].

Исследование иммуногистохимических марке-

ров на современном этапе развития онкологии является необходимым не только для классификации

опухолей лимфоидной природы, но и для прогнозирования ответа опухоли на проводимую терапию и выбора оптимальных схем лечения.

В Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии (ИЭПОР) им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины создана панель МкАТ для фенотипирования лимфоидных клеток больных с различными формами НЗЛ, их диагностики в соответствии с классификацией ВОЗ опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани.

Цель работы — отбор диагностической панели МкАТ отечественного производства для фенотипирования опухолей лимфоидной системы в соответствии с классификацией ВОЗ. В дальнейшем мы планируем создать прогностическую панель МкАТ на основании установления коррелятивных связей между клиническими особенностями болезни и иммунофенотипическими признаками злокачественных клеток у больных с различными формами НЗЛ.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе исследования проведен сравнительный анализ специфичности МкАТ, полученных в Лаборатории сигнальных каскадов клеток ИЭПОР им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, и аналогичных МкАТ, выпускаемых фирмой «Dako Cytomation» (Дания). Протестированы срезы миндалин и реактивных лимфатических узлов, установлена идентичность специфичности анализируемых МкАТ.

Затем выполнено иммуногистохимическое исследование неопластических клеток опухолей у больных НЗЛ. Материалом исследования служили биоптаты лимфатических узлов и операционный ма-

териал 50 больных, находившихся на лечении в отделении системных опухолевых заболеваний Института онкологии АМН Украины и в Киевской городской онкологической больнице.

Для морфологического исследования использовали ткани, залитые в парафин, с последующим изучением гистологических срезов, окрашенных гематоксилин-эозином. Иммунофенотипический профиль злокачественных клеток определяли на криостатных и парафиновых срезах с использованием РАР-метода, а также системы визуализации EnVision («Dako Cytomation», Дания) с помощью панели МкАТ по общепринятой методике [9].

Иммуногистохимическое исследование НЗЛ проводили в следующем порядке. На первом этапе в зависимости от результатов морфологического исследования выбирали панель МкАТ, включающую минимальный набор реагентов для установления наличия опухолевого процесса или реактивных изменений в лимфатическом узле. Для этого, как правило, исследовали экспрессию легких κ- и λ-цепей иммуноглобулинов (Ig). При подтверждении опухолевого процесса у больного определяли клеточную природу новообразования, используя МкАТ против Ви Т-клеточных дифференцировочных антигенов. После этого подбирали панель МкАТ для дифференциальной диагностики НЗЛ в соответствии с классификацией ВОЗ опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани. В случае когда при морфологическом исследовании субстрат опухоли был представлен крупными анаплазированными клетками, уже на первом этапе исследования целесообразным представлялось применение МкАТ против цитокератинов и общего лейкоцитарного антигена. И лишь при отсутствии всех указанных маркеров необходимо применение МкАТ против антигенов, которые экспрессируются на других тканях, с целью установления гистои цитогенеза опухоли.

Для иммунофенотипирования использовали па-

нель МкАТ, которая включала антитела, реагирующие с антигенами CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD20, CD22, CD38, CD45, CD54, CD95, CD150, лег-

кими κ- и λ-цепями Ig, HLA-DR и ИПO-38. Все МкАТ получены in vivo, очищены с помощью аффинной хроматографии, в каждом случае проведено спектрометрическое определение содержания белка. Анти-CD19, CD23, анти-IgM МкАТ были любезно предоставлены Е. Clark (США), а анти-CD30 и -Bcl-2 — фирмой «Dako Cytomation» (Дания). Конечная концентрация МкАТ для иммуногистохимического исследования составила 20 мкг/мл.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ). На долю ЛМЛ приходится 6,7% случаев НЗЛ [10]. Заболевание выявляют преимущественно у пациентов в возрасте старше 50 лет (в среднем — 65 лет).

Увеличенные лимфатические узлы у всех 15 исследованных больных имели стертую архитектони-

ку тканевого рисунка с псевдофолликулами, представлеными светлыми участками, содержащими клетки более крупного размера, чем в темных областях пораженных лимфатических узлов. Иногда отмечали вовлечение в опухолевый процесс интерфолликулярных зон. Преобладающий клеточный профиль — малые лимфоциты небольшого размера с круглыми ядрами, содержащими конденсированный хроматин, и небольшими ободками цитоплазмы. В некоторых случаях наблюдали полиморфизм ядер, клетки с инвагинацией ядерной мембраны, что создавало трудности в установлении диагноза, так как подобную морфологию имеют клетки при лимфоме из клеток мантийной зоны.

Все опухолевые клетки при данном типе лимфомы экспрессировали пан-В-клеточные маркеры — СD20 (рис. 1а на с. 29), СD22; СD3+-клетки преимущественно присутствовали в незначительном количестве, за исключением одного больного. Большинство клеток при ЛМЛ экспрессировали поверхностные Ig, как правило, IgDи/или IgM[11]. Опухолевые клетки у всех исследованных нами больных были CD5+ (рис. 1б на с. 29). Отмечали наличие СD23-антигена и отсутствие экспрессии СD10-антигена. МкАТ ИПО-38, которые выявляют ядерный антиген пролиферирующих клеток, реагировали, как правило, с небольшим количеством клеток. Следует отметить, что в опухолевых клетках у всех исследованных нами больных при ЛМЛ отмечали экспрессию антиапоптотического белка Вcl-2. Экспрессии активационного антигена Т-и Влимфоцитов CD150, а также Fas-антигена не выявлено. По всей видимости, присутствие большого количества опухолевых Вcl-2+-клеток с заблокированным механизмом апоптоза, низкий пролиферативный индекс опухолевых клеток и отсутствие экспрессии Fas- антигена способствуют индолентному течению заболевания у больных при ЛМЛ. Отсутствие экспрессии молекул адгезии, выявляемых МкАТ ICAM1 (CD54), у 6 больных коррелировало с вовлечением в опухолевый процесс костного мозга, что не отмечается у пациентов, неопластические клетки которых экспрессируют ICAM1.

Предшественником ЛМЛ является рециркулирующая CD5+ CD23+ IgM+ IgD+ наивная В-клетка, которую выявляют в периферической крови, первичных фолликулах, а также в зоне мантии первичных фолликулов [12].

Фенотип злокачественных клеток при ЛМЛ: SIg+; CD5+; CD10–; CD19+; CD20+; CD22+; CD23+; CD45+; CD54-/+;CD95–; CD150–; ИПО-38+ — в единичных

злокачественных клетках.

Лимфома из клеток мантийной зоны — высокоагрессивное заболевание, составляет 3–10% случаев НЗЛ. Данная патология развивается у больных среднего и пожилого возраста [13]. Обычно у всех пациентов отмечается гиперэкспрессия циклина D1, который является белком, обеспечивающим продви-

жение клетки из G1– в S-фазу клеточного цикла [14]. Лимфома из клеток мантийной зоны (у 2 больных)

представляет собой опухолевый пролиферат из клеток первичных фолликулов или мантийной зоны. Лимфоидные инфильтраты имеют диффузный характер роста, часто формируют разрастания клеток мантии вокруг реактивных зародышевых центров. Опухолевые клетки небольшого размера с узким ободком цитоплазмы имеют ядра с разнообразными инвагинациями мембраны и умеренно конденсированным хроматином, ядрышки не визуализируются. Среди клеток опухоли выявляют единичные эпителиоидные клетки и гистиоциты. Стенки кровеносных сосудов часто гиалинизированы.

При иммуногистохимическом исследовании установлено, что большинство клеток экспрессируют СD20-, СD5-антигены, но не экспрессируют CD10-антиген. Количество СD3+-Т-лимфоцитов было незначительным (рис. 2а на с. 29), не выявлено экспрессии антигена CD150, CD95 и CD54. В отличие от ЛМЛ, не выявлена экспрессия СD23-антигена. Пролиферативный потенциал лимфомы является высоким, большинство неопластических клеток реагирует с МкАТ ИПО-38 (рис. 2б на с. 29). Экспрессия СD150 слабо выражена и определяется не на всех клетках опухоли.

Предшественником лимфомы из клеток мантийной зоны является активированный В-лимфоцит, стимулированный к реакции зародышевого центра [15].

Фенотип злокачественных клеток при лимфоме из клеток мантийной зоны: циклин D1+; SIg+; CD5+; CD10–; CD19+; CD20+; CD22+; CD23–; CD45+; CD54–;

CD95–; CD150 +; ИПО-38+ — экспрессирован в большинстве злокачественных клеток.

Лимфоплазмоцитарная лимфома, или иммуноцитома, — редкая форма опухоли; составляет примерно 1% в структуре НЗЛ [16]. Нами проведено морфологическое и иммуногистохимическое исследование лимфоплазмоцитарной лимфомы у 4 больных. Опухоль состоит из малых лимфоцитов, имеющих признаки дифференцировки в сторону плазматических клеток. В опухолевом клоне отсутствуют клетки с более низким уровнем дифференцировки, что является важным, так как часть клеток многих опухолей В-клеточной природы, включая хронический лимфолейкоз, лимфому из клеток мантийной зоны, маргинальной зоны и фолликулярную лимфому, могут дифференцироваться в сторону плазматических клеток [17]. При лимфоплазмоцитарной лимфоме выявляли тельца Русселя, содержащие включения Ig, а также тучные клетки в значительном количестве. Морфологическая диагностика, как правило, не вызывала затруднений, диагноз может быть установлен при морфологическом исследовании срезов, окрашенных гематоксилин-эозином. Экспрессия опухолевыми клетками одного типа легких цепей Ig подтверждает моноклональность процесса и свидетельствует о том, что плазмоцитоидные и плазматические клетки являются опухолевыми, составляя злокачественный клон лимфомы. Для опу-

холевых клеток характерно отсутствие экспрессии CD5- и CD10-, CD95- и CD150-антигенов, экспрессия В-клеточных маркеров CD19, CD20, CD22, но в части случаев выявлены молекулы адгезии CD54. Количество CD3+-Т-лимфоцитов невелико. Пролиферативный индекс лимфоплазмоцитарных лимфом низкий.

Клеточный аналог — В-лимфоцит, развивающийся вне зародышевых центров лимфоидных фолликулов, стимулированный после встречи с антигеном к дифференцировке в лимфоплазмоцитарную клетку, секретирующую IgM.

Фенотип злокачественных клеток при лимфо­ плазмоцитарной лимфоме: SIg+; CD5–; CD10–; CD19+; CD20+; CD22+; CD23+; CD45+; CD54+/-; CD95–;

CD150–; ИПО-38+ — в небольшом количестве злокачественных клеток.

Фолликулярнаялимфома. Фолликулярнаялимфома относится к числу наиболее частых опухолевых заболеваний лимфоидной ткани, составляет 35% в структуре НЗЛ. Выявляется преимущественно у взрослых, как правило, при установлении диагноза опухолевый процесс уже достаточно распространенный. Исследованы опухоли 5 больных с фолликулярным типом роста, однако выявлены также участки диффузного роста. Неопластические фолликулы имели нечеткие контуры, в них часто отсутствовала зона мантии, они плотно прилегали друг к другу, стирая нодули пораженного лимфатического узла. Опухолевые фолликулы при данной лимфоме чаще имеют примерно одинаковую форму и размеры, чем отличаются от реактивных фолликулов при гиперпластических процессах [18]. Еще одним важным морфологическим признаком фолликулярных лимфом является большее количество фолликулярных структур на единицу площади гистологического среза, чем при гиперпластических состояниях. В наших наблюдениях фолликулярные лимфомы содержали 2 типа клеток: центроциты и центробласты или нерасщепленные клетки зародышевых центров. Клетки в составе неопластических фолликулов экспрессировали Bcl-2 (рис. 3а на с. 29). Этот белок не выявляется в В-клетках центров фолликулов в норме и при реактивной гиперплазии, а располагается на клетках вокруг вторичных фолликулов (рис. 3б на с. 29) [19].

Злокачественные клетки при фолликулярной лимфоме экспрессировали поверхностные Ig одного класса (чаще IgM, чем IgG), основные В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22) и антиген CD10. Экспрессия антигена CD23 варьировала от случая к случаю, кроме того, патологические клетки всех исследованных нами больных были CD5–. Клеточный аналог при фолликулярной лимфоме — клетки зародышевых центров фолликулов — центробласты и центроциты.

Фенотип злокачественных клеток при фоллику­ лярной лимфоме: SIg+; CD5–; CD10+; CD19+; CD20+; CD22+; CD23-/+; CD45+; CD54+/-; CD95–; CD150–;

ИПО-38+ — экспрессируется в незначительном количестве злокачественных клеток.

Диффузная В­клеточная крупноклеточная лим­ фома (ДВКЛ). Наиболее многочисленную группу составили больные с ДВКЛ (19 пациентов). Хотя в классификации ВОЗ опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани этот тип лимфомы выделен в самостоятельную клинико-морфологическую нозологию, следует отметить гетерогенность данных лимфом. Объединение их является искусственным, на сегодняшний день четкие морфологические и клинические критерии, позволяющие выделить отдельные формы и варианты ДВКЛ еще четко не определены [20].

ДВКЛ характеризуются диффузной пролиферацией крупных трансформированных лимфоидных клеток, размер ядер которых превышает размеры ядер гистиоцитов. Характерно диффузное частичное интерфолликулярное и реже синусоидальное поражение лимфатического узла. Часто выявляют лимфоидную инфильтрацию перинодальных тканей и сосудов.

Следует отметить вариабельность микроскопического строения ДВКЛ. За редким исключением, по иммунофенотипическим и генотипическим параметрам удается выделить отдельные варианты этой группы лимфом, и поэтому в клинической практике используют термин ДКВЛ или же применяют названия ее морфологических вариантов: центробластная, иммунобластная лимфома, лимфома, богатая Т-лимфоцитами, анапластическая лимфома. К числу редко выявляемых морфологических вариантов ДКВЛ относят лимфому из светлых клеток, из перстневидных клеток, лимфому с фибриллярным матриксом [21].

Иммуногистохимическое исследование злокачественных клеток при данных новообразованиях позволяет определить В-клеточную природу при всех установленных нами морфологических вариантах, поскольку большинство неопластических клеток экспрессируют антигены CD20 и CD22 (рис. 4а нас. 29). У большинства больных СD3+-клетки определяли в небольшом количестве, они диффузно располагались среди патологических клеток, за исключением 3 больных, в опухолях которых преобладали Т-лимфоциты (от 60 до 80%). Эти опухоли были квалифицированы как ДВКЛ, богатые Т-лимфоцитами [22, 23]. Наличие в опухолях крупных клеток, которые содержат лишь одну легкую цепь Ig (κ или λ), дало возможность установить этим больным диагноз ДВКЛ, богатой Т-лимфоцитами. Большинство злокачественных клеток у всех исследованных экспрессировали антиген, ассоциированный с пролиферацией, определяемый МкАТ ИПО-38. Также отмечали экспрессию CD95-антигена. Злокачественные клетки CD10+ выявлены в нескольких случаях. Лишь у одного больного с иммунобластным вариантом ДВКЛ были обнаружены CD5+-клетки.

Следует обратить особое внимание на анапластический вариант ДКВЛ (у 3 больных), при котором морфологическая картина характеризовалась преимущественно диффузным характером роста опухоли (лишь в одном случае были частично сохранены лимфоидные фолликулы). Инвазия капсулы отсутствовала, выявляли инвазию клеток опухоли в лимфатические синусы. Отмечали выраженный полиморфизм опухолевых клеток с признаками атипии. Форма и размеры клеток были разными, преобладали ядра неправильной формы, довольно часто двуи многоядерные. Выявлена экспрессия активационных антигенов CD30 и CD150, а пролиферативный потенциал опухолевых клеток был наиболее высоким среди таковых при разных вариантах ДВКЛ (рис. 4б на с. 29).

ДКВЛ перстневидного типа, лимфомы из светлых клеток с фибриллярным матриксом, а также анапластическая лимфома требуют дифференциальной диагностики с метастазами рака [24]. В таких случаях необходимо применять МкАТ к общему лейкоцитарному антигену СD45 и цитокератинам. Генный профиль клеток ДКВЛ при анализе экспрессии генов с помощью микрочипов свидетельствует о том, что это заболевание включает, по меньшей мере, три подгруппы образований, которые происходят из клеток, находящихся на разных стадиях дифференцировки. Эти подгруппы имеют различные механизмы злокачественной трансформации, что

свидетельствует об их различном цитогенезе [25].

Первая подгруппа включает так называемые герминативные лимфомы, возникшие из клеток зародышевых центров, в клетках которых произошла гипермутация генов Ig и отмечается экспрессия Bcl-2.

Вторая подгруппа включает лимфомы, которые развились из антиген-активированной клетки вне зародышевого центра, на таких патологических клетках определяются активационные антигены. По всей видимости, именно к этой группе следует отнести лимфомы анапластического типа, которые экспрессируют антигены, выявляемые анти-CD30 и CD150 МкАТ, что соответствует экспрессии CD150 на их нормальных аналогах [26]. Следует отметить, что общая выживаемость больных с анапластическим вариантом В-клеточной лимфомы намного меньше средней.

Третья подгруппа является столь неоднородной, что требует проведения дальнейших исследований. Фенотип злокачественных клеток при ДКВЛ: CD5+/-; CD10+/-; CD19+; CD20+; CD22+; CD45+; CD54+/-; CD95+; CD150–; ИПО-38+ — в вариабель-

ном количестве клеток. Фенотип злокачественных клеток при анапластическом варианте ДКВЛ: CD5+/-; CD10+/-; CD19+; CD20+/-; CD22+/-; CD30+; CD45+; CD54+/-; CD95+; CD150+; ИПО-38+ — в вариабель-

ном количестве злокачественных клеток.

Т­клеточная лимфома, более никак не охаракте­ ризованная. Периферические Т-клеточные лимфо-

мы характеризуются агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом, однако их биологические особенности не изучены подробно в связи с нечастым распространением, а также отсутствием специфических молекулярно-генетических особенностей [27]. Термином Т-клеточная лимфома, более никак не охарактеризованная, обозначают лимфоидные новообразования, не имеющие признаков других Т-клеточных лимфом.

Данные микроскопического анализа Т-клеточной лимфомы, более никак не охарактеризованной (у 3 больных), свидетельствуют, что рисунок лимфатического узла стерт и замещен полями атипичных опухолевых клеток различного размера, часто с ядрами неправильной формы с инвагинациями. Довольно часто отмечается инфильтрация эозинофилами, плазматическими клетками и гистиоцитами.

Все клетки экспрессируют CD45-антиген, большинство клеток являются CD3+ (рис. 5а на с. 29), среди которых преобладают CD8+-лимфоциты. Наблюдается лишь незначительное количество CD20+-клеток (рис. 5б на с. 29). В пролиферативном цикле находятся 40–50% опухолевых клеток.

Фенотип злокачественных клеток при Т­клеточ­ ной лимфоме, более никак не охарактеризованной: CD45+; CD19–; CD20–; CD22 –; CD3+; CD7+; CD4+/-; CD8+/-; CD95+/-; CD150+; ИПО-38+ — в вариабель-

ном количестве злокачественных клеток.

Анапластическая СD30+­крупноклеточная лим­ фома — СD30+-лимфома Тили ноль-клеточная. Во многих случаях эта лимфома ранее интерпретировалась как злокачественный гистиоцитоз, болезнь Ходжкина с лимфоидным истощением, атипичный гистиоцитоз. У 2 из обследованных нами больных установлен диагноз анапластическая лимфома ноль-клеточного типа. Неопластические клетки были большего размера, чем при СD30+-лимфоме Т-клеточного типа, часто с причудливыми многолопастными ядрами, придающими сходство с клетками Березовского—Штернберга. В ткани опухоли выявляли реактивные изменения, представленные лимфоцитами, плазматическими клетками, гистиоцитами, эозинофилами, но в меньшем количестве, чем при лимфогранулематозе. Все опухолевые клетки экспрессировали активационный антиген СD30. Т-клеточные маркеры не выявлены, а количество СD20+-клеток, представленных малыми лимфоцитами и образовывающих небольшие скопления, было невелико. Все клетки в срезах у исследованных больных экспрессировали еще один активационный антиген, который определялся анти-СD150 МкАТ.

Фенотип злокачественных клеток при анапласти­

ческой СD30+­крупноклеточной лимфоме ноль­кле­ точного типа: СD45–; CD3–; CD7–; СD20–; СD22–;

СD30+; CD95+; СD150+; ИПО-38 — в большинстве злокачественных клеток.

ВЫВОДЫ

На основании морфологического и иммуногистохимического анализа НЗЛ у обследованных пациентов выделены основные формы и варианты заболевания в соответствии с классификацией ВОЗ опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани. В каждом случае обязательным условием является сопоставление результатов морфологического и иммуногистохимического исследования с клиническими данными.

Панель МкАТ, производимых в Лаборатории сигнальных каскадов клеток ИЭПОР им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, является достаточной для установления диагноза НЗЛ в соответствии с классификацией ВОЗ опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани.

Для ЛМЛ прогностическое значение имеет установление пролиферативного потенциала опухоли, повышение которого свидетельствует о резистентности больных к лечению. Определение экспрессии молекул адгезии CD54 способствует установлению распространенности опухолевого процесса с вовлечением костного мозга. Особо важным является исследование экспрессии антигена CD150 для выделения среди ДВКЛ варианта с фенотипом активированных В-клеток, что требует подбора специальных терапевтических схем лечения в связи с агрессивным характером клинического течения анапластических ДКВЛ.

Таким образом, проведение уточняющей диагностики НЗЛ с определением указанных выше маркеров для прогнозирования течения заболевания и ответа на противоопухолевую терапию у пациентов с лимфомами способствует выбору адекватной тактики лечения в каждом конкретном случае.

ЛИТЕРАТУРА

1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised Europe- an-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361–92.

2. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organi- zation classification of neoplastic diseases of the of the hematopoe- tic and lymphoid tissue: report of the Clinical Advistory Commit- tee Meeting. Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin On- col, 1999; 17: 3835–49.

3. Diebold J. The WHO classification of malignant lympho- mas. Exp Oncol 2001; 23: 101.

4. Глузман ДФ, Абраменко ИВ, Скляренко ЛМ, Надгор­ ная ВА. Лабораторная диагностика онкогематологических заболеваний. К: МОРИОН, 1998, 336 с.

5. Anon HP. A clinical evaluation of the International lym- phoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lympho- ma. The Non-Hodgkin’s lymphoma classification Project. Blood 1997; 89: 3909–18.

6. Nakamuta S, Aoyagi K, Furuse M, et al. B-cell monoclona- lity precedes the developmant of gastric MALT lymphoma in He- lictobacter pilori-associated chronic gastrits. Am J Pathol 1998; 152:1271–79.

7. Логінський ВЄ, Лебедь ГБ. Сучасні принципи діагностики пухлин із зрілих лімфоїдних клітин. Лаб діагностика 2003; (3): 48–54.

8. Berger F, Felman P, Thieblemont C, et al. MALT marginal zone B-cell lymphomas: a discription of clinical presentation and outcome in 124 patients. Blood 2000; 95: 1950–56.

9. Lykanova NY, Yurchehko OV, Kuliк GI, et al. Expression of p53 and bcl-2 proteins in epitelial ovarian carcinoma with different grade of differentiation. Experim Oncology 2000; 22: 91–3.

10. Голенков АК, Абдул Латиф Шахер, Митерев ГЮ. Иммунологический фенотип и клиническое течение неходжкинских лимфом. Гематол и трансфузиол 1998; 43: 41–4.

11. Ben Ezra J, Burke JS, Swartz WG, et al. Small lympho- cytic lymphoma: a clinicopathologic analysis of 268 cases. Blood 1989; 73: 579–87.

12. Caligaris­Cappio F. B-chronic lymphocytic leukemia: a malignancy of anti-self B-cells. Blood 1996; 87: 2615–20.

13. Bosch C, Lopez­Gullermo A, Campo E, et al. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to therapy, and prognos- tic factors. Cancer 1998; 82: 567–75.

14. Тахаев ЗВ, Пробатова НА, Тупицын НН, Шолохова ЕН.

    Лимфома из клеток мантии. Архив патол 2000; 2: 38–42.

15. Абраменко ИВ. Клетки-мишени при развитии злокачественных лимфопролиферативных заболеваний: фенотипическая и молекулярно-генетическая характеристика. Укр мед часопис 1998; 3: 15–9.

16. Warnke RA. Morphological, immunological and genetic feature of B CLL/SLL and immunocytoma. Clinical Implica- tion of the REAL Classification. Springer-Verlag, London, 1999: 5.1–5.5.

17. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. World Health Organi- zation Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tu- mours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARS Press 2001. 351 p.

18. Криволапов ЮА, Белянин ВЛ. Морфологические различия фолликулярных лимфом и фолликулярной гиперплазии лимфатических узлов. Арх патол 2003; 65 (1):, 17–21.

19. Utz JL, Swerdlow SH. Distinction of follicular hyperplasia from follicular lymphoma in B5-fixed tissue: comparision of MT2 and bcl-2 antibodies. Hum Pathol 1993; 24: 1155.

20. Warnke RA. Morphological, immunological and genetic feature of diffuse large B cell lymphomas. In: Human Lymphoma. Clinical Implication of the REAL Claassification. Springer-Ver- lag, London, 1999: 231–6.

21. Новик АА. Классификация злокачественных лимфом. Санкт-Петербург: ЭЛБИ, 2000. 126 с.

22. Павловская АИ, Ковригина АМ, Шолохова ЕН и др. О дифференциальной диагностике В-клеточной лимфомы, богатой Т-клетками, и периферических Т-клеточных лимфом. Арх патол 2000; (4): 8–11.

23. Fraga M, Sanchez­Verde, Forteza J, et al. T-cell/histiocyte rich B-cell lymphoma is a disseminated aggressive neoplasm: dif-

    ferential diagnosis from Hodgkin’s lymphoma. Histopathol 2002;

    41 (3): 216–29.

24. Chan JKC. Tumors of the lymphreticular system. In: Dia- gnostic Histopathology of tumors, 2nd ed. London etc: Churchill Livingstone 2000. 1099 р.

25. Shaffer AL, Rosenwald A, Staudt LM. Lymphoid malig- nancies: the dark side of B-cell differentiation. Nat Rev Immu- nol 2002; 2: 920–32.

26. Yurchenko OV, Shlapatska LM, Skryma MR, et al. Immunochistochemical studies of CD150 expression in some human tumors. Exp Oncol 200; 25 (3): 186–90.

27. Pescarmona E, Pignoloni P, Puopolo M, et al. p53 over- expression identifies a subset of nodal peripheral T-cell lympho- mas with a distinctive biological profile and poor clinical outcome. J Pathol 2001; 195: 361–6.

а б

Рис. 1. Экспрессия CD20- (а) и CD5-антигена (б) опухолевыми клетками при ЛМЛ (х 200)

а б

Рис. 2. Экспрессия CD3-антигена (а) и ИПО-38 (б) опухолевыми клетками при лимфоме из клеток мантийной зоны (х 200)

а б

Рис. 3. Экспрессия Bcl-2 опухолевыми клетками при фолликулярной лимфоме (а) и реактивными клетками при фолликулярной гиперплазии лимфатического узла (б) (х 100)

а б

Рис. 4. Экспрессия CD20-антигена (х 200) (а) и ИПО-38 (х 400) (б) опухолевыми клетками при ДВКЛ

а б

Рис. 5. Экспрессия CD3- (а) и CD20-антигена (б) опухолевыми клетками при Т-клеточной лимфоме, более никак не охарактеризованной (х 200) (рис. 1–5 — к статье О.В. Юрченко и соавт., с. 23)