СОВРЕМЕННЫЕ СТАНДАРТЫ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАННИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Адъювантная терапия больных раком молочной железы (РМЖ) в послеоперационный период с целью профилактики развития рецидивов и метастазов в отдаленные сроки наблюдения предусматривает комплекс терапевтических мероприятий, который включает назначение оптимальных схем химиотерапии (ХТ) и/или гормонотерапии (ГТ) на основании оценки категории риска течения болезни, менопаузального статуса больных и гормональной чувствительности опухоли.

Последние стандарты были утверждены на 8-й конференции в Сент-Галлене (Швейцария) в 2003 г. С того времени были получены новые данные многочисленных рандомизированных исследований. Поэтому на очередной 9-й конференции были пересмотрены основные положения предыдущего консенсуса. В ней приняли участие 4300 специалистов (онкологи, хирурги, гинекологи, химиотерапевты, радиологи, статистики, психологи) из 84 стран мира. Работа конференции была построена следующим образом. В течение 3 дней обсуждали основные вопросы адъювантного лечения, проводили образовательные лекции, обнародовали промежуточные и заключительные результаты многоцентровых исследований. Четвертый день конференции был посвящен основным положениям и вопросам консенсуса.

В трактовку категорий риска развития метастазирования РМЖ предыдущего консенсуса (2003) были внесены дополнения (табл. 1).

Таблица 1 Категории риска развития метастазов и прогрессирования РМЖ

* Микроинвазивный рак.

Установлены 3 категории риска: низкий, средний, высокий. Для больных с низким риском прогрессирования болезни характерно отсутствие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах (ЛУ),

диаметр первичной опухоли не превышает 2 см, степень дифференцировки опухоли G-1, возраст старше 35 лет, наличие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) в клетках опухоли. Особенность среднего риска прогрессирования болезни — наличие хотя бы одного (или более) из следующих факторов: диаметр опухоли превышает 2 см, степень дифференцировки опухоли — G-2,-3, возраст до 35 лет либо наличие метастазов в 1–3 ЛУ. Высокий риск прогрессирования процесса у больных с метастазами в 4 и более ЛУ или метастазами в 1–3 ЛУ при наличии экстенсивной инвазии сосудов в опухоли либо при экспрессии в опухоли Her-2/neu.

Категории риска одинаковы как при гормоночувствительных опухолях, содержащих ER и/или PR, так и при гормонорезистентных новообразованиях, которые не экспрессируют указанные рецепторы. В случае отсутствия рецепторов гормонов в клетках опухолей гормонорезистентные опухоли уже представляют как минимум средний риск прогрессирования. Исключение составляют неинвазивные и микроинвазивные опухоли отдельных гистологических типов.

На конференции обсуждали значение других прогностических маркеров, таких как мутантный белок р53, фактор роста эндотелия сосудов, BRCA 1,2 и др. Рассматривали целесообразность внедрения методики оценки онкотипа опухоли (анализ 70 генов). Однако в связи с недостаточным количеством данных, подтверждающих эффективность таких исследований, отсутствием стандартного подхода к определениюонкотипа, большими затратами и длительностью обследования молекулярно-биологические характеристики РМЖ пока не вошли в перечень факторов, определяющих риск течения заболевания.

На основании оценки категории риска, менструального статуса больных и гормонального соответствия опухоли разработаны подходы адъювантной ХТ и ГТ. Указанные подходы, уже применявшиеся в предыдущих стандартах, составили основу нового консенсуса, однако был внесен и ряд изменений. В стандарты адъювантной ГТ у пациенток с РМЖ в постменопаузальный период были включены ингибиторы ароматазы (ИА) в качестве первой линии ГТ наряду с тамоксифеном (Там). Сразупосле операции рекомендуется на 5 лет назначать анастразол (Ан), что более эффективно, чем применение Там (АТАС) [1]. Через 2–3 года вместо приема Там целесообразно назначать Ан [2] или эксеместан (Экс) [3] (ABCSG 8, ARNO 95, ITA, IES). Од-

нако, как известно, через 5 лет после хирургического лечения по поводу РМЖ [4, 5] снижается выживаемость в связи с возникновением рецидивов, метастазов и развитием опухоли в контрлатеральной молочной железе. Это свидетельствует о необходимости продолжения лечения после 5 лет адъювантной терапии. В стандартах рекомендуется назначать летрозол (Лет) после 5 лет лечения Там, что способствует снижению смертности и прогрессирования заболевания (исследование МА-17). Таким образом, существует широкий выбор тактики ГТ пациенток в постменопаузальный период. Лечение необходимо выбирать индивидуально для каждого пациента, решение должны принимать врач и больной на конкретном этапе лечения на основании представленной информации (табл. 2).

Таблица 2 Рекомендации по адъювантному лечению больных РМЖ

в зависимости от менопаузального статуса

ГТ до развития менопаузы у больных главным образом предполагает угнетение функции яичников в случаях среднего и высокого риска прогрессирования заболевания. В этих целях одинаково эффективны как хирургическая овариоэктомия, так и лучевая кастрация или применение LH-RH аналогов лютеинизирующего гормона в течение 2 лет. Отличительной особенностью сегодня является применение ИА после выключения функции яичников (ВФЯ). Различные виды ВФЯ при совместном применении с ИА в качестве адъювантного лечения в настоящее время еще изучаются [6] в исследованиях SOFT, PERCHE.

Изменения в консенсусе 2005 г. касаются также показаний и методики адъювантной ХТ. В первую очередь показания для ХТ включают, помимо учитывавшихся ранее факторов риска (возраст, метастазы в ЛУ, степень дифференцировки опухоли G-2, -3), также характер экспрессии ER и PR в клетках опухоли. Гормонорезистентные опухоли являются чувствительными к ХТ, что проявляется увеличением выживаемости больных с ЕR– и PR–-опухолями при сравнении групп, которым проводили и не проводили ХТ.

У больных со средним и высоким риском прогрессирования заболевания для адъювантной ХТ рекомендуется отдавать предпочтение комбинации антрациклинсодержащих (АЦ) схем, применение которых является более эффективным по сравнению с классической CMF. На основании данных последних исследований было выделено 3 более эффективных по сравнению с CMF режима [6–8]: Канадский СEF, US Intergroup CAF и Британский Е + СMF (последовательное применение эпирубицина с CMF). У пациенток с высоким риском метастазирования отмечена целесообразность назначения таксанов последовательно в режиме уплотнения дозы с антрациклинсодержащими схемами.

Открытыми являются вопросы применения моноклональных антител (герцептин, авастин) для адъювантного лечения больных РМЖ. Перспективным направлением считают адъювантную ХТ с помощью химиопрепаратов третьей линии (капецитабин, гемцитабин, винорелбин). Таким образом, применение существующих стандартов позволяет снизить смертность больных от РМЖ, что уже продемонстрировано в большинстве развитых стран. Этого возможно достигнуть и в условиях Украины, если внедрение стандартов будет обеспечиваться за счет государственного бюджета.

ЛИТЕРАТуРА

1. ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC («Arimidex»), Tamoxifen, Alone or in combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–2.

2. Boccardo F, Rubagotti A. Guglielmini P, et al. Switching to anastrasole versus continued tamoxifen of the breast cancer. Preliminari resalts of the Italian Tamoxifen Anastrasole (ITA) trial. J Clin Oncol 2005; in press.

3. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081–92.

4. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1793–802.

5. Чешук ВЄ, Перепелиця ОП, Дроздов ВМ та ін. Вплив ад’ювантної поліхіміотерапії на 10-річні результати лікування хворих на рак молочної залози І–ІІ стадії. Укр хіміотерапевт журн 2004; (1): 62–5.

6. Levine MN, Braunwell VH, Pritchard KI, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexfte, and fluorouracil in postmenopausal women with node-positive breast cancer: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1998; 16: 2651–8.

7. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF versus CAF with and with-out tamoxifen in hige-risk node-negative breast cancer patients: First results of intergroup trial INT 0102. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17a: 1a (Abstr 2).

8. Poole CJ, Earl HM, Duun JA, et al. Neat (National epirubicin Adjuvant Trial), and SCTBG BR9601 (Scotish Cancer Trial Brest Group) phase III adjuvant breast trial show a significant relapse-free and overall survival advantage for seguential ECMF. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 4 (Abstr 13).