ЭПИГЕНЕТИКА РАКА


Исследования роли эпигенетических изменений начали новую эру в изучении базовых механизмов канцерогенеза. В течение последних лет ключевые открытия в этой области привели к изменению представлений о детерминантах названного процесса: к возникновению злокачественного новооб-

разования ведут генетические и эпигенетические изменения, накопленные в клетках, а также взаимодействия измененных клеток с окружающими стромальными компонентами (микроокружением хозяина). В настоящее время не вызывает сомнений огромная роль в злокачественной трансформации генетических изменений, то есть изменений в структуре генов. Потенциально обратимые эпигенетические изменения не затрагивают структуру и генетические потенции генов, но приводят к наследуемой модификации их экспрессии. Роль таких изменений изучена в значительно меньшей степени, однако уже показано взаимодействие эпигенетических и генетических событий, когда одни провоцируют возникновение других в процессе опухолевой инициации и прогрессии. Эпигенетические изменения включают три отдельных взаимоусиливающих механизма: изменения в метилировании ДНК; посттрансляционные модификации гистонов и ремоделирование хроматина; не кодирующая белок экспрессия РНК: микро-РНК и малые интерферирующие РНК (миРНК).

Из всех эпигенетических модификаций гиперметилирование, которое репрессирует транскрипцию промоторных областей (что ведет к

«молчанию» гена) сотен и тысяч генов, в том числе генов-супрессоров опухоли, наиболее изучено. Равновесие между всеми ферментами и факторами, вовлеченные в метилировании ДНК, и способ его исполнения различными группами ядерных факторов являются ключевыми для нормального поведения клетки. В совокупности они приводят к активации или ингибированию различных биологических событий, в том числе различных аспектов злокачественного роста, включая изменение пролиферации и метаболизма клетки, ангиогенез, иммунное ускользание, метастазирование. Метилирование ДНК играет важную роль в модуляции структуры хроматина, регуляции транскрипции и стабильности генома. У высших организмов метилирование защищает ДНК от деградации нуклеазамии и играет важную роль в регуляции экспрессии гена, что очень существенно для нормального развития и функционирования. Метилирование ДНК у людей отмечают едва ли не исключительно в CpG-динуклеотидах, большинство CpG-последовательностей в геноме метилированы. Модификация, как правило, репрессивна по отношению к транскрипции и помогает поддерживать «молчание» мобильных генетических элементов, усиливая таким образом стабильность генома. Однако имеются «CpG-островки», которые ассоциируются с генными промоторами и ускользают от метилирования ДНК.


Без коментарів » Додати коментар