НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ГОРМОНОТЕРАПИИ ЛЕТРОЗОЛОМ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Как было отмечено в Международном экспертном соглашении, принятом на 9­й Международной конференции в Сент­Галене (Швейцария), по первичному лечению раннего рака молочной железы (РМЖ) (Annals of Oncology, 2005) заболеваемость РМЖ продолжает повышаться во всем мире, в то же время смертность, связанная с ним, снижается во многих развитых странах, что отражает возросшую информированность, раннее выявление заболевания и повышение качества лечения. Одним из важнейших направлений в оптимизации лечения пациенток с РМЖ является разработка подходов, позволяющих минимизировать острую и отсроченную токсичность без снижения эффективности лечения. Согласно выводам Международного экспертного соглашения (Сент­Гален, 2005) выбор адъювантной терапии должен проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациенток и в соответствии с оценкой потенциальной чувствительности опухоли (эндокринный ответ — экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (РR)) к гормонотерапии (ГТ). Этот аспект представляется наиболее важной инновацией конференции 2005 года. Рекомендовано, чтобы при потенциальной чувствительности РМЖ к ГТ последнюю предлагали в качестве первичной терапии, с добавлением химиотерапии (ХТ) лишь в некоторых группах пациенток среднего и высокого риска. ХТ рекомендовано назначать при гормон­рецепторотрицательном статусе опухоли, ХТ в комбинации с ГТ — пациенткам, относящимся к категории неопределенного ответа на ГТ.

Интересно отметить, что ГТ играла важную роль

при лечении больных РМЖ задолго до начала применения ХТ. Овариэктомию начали использовать у больных РМЖ в предклимактерическом возрасте более 100 лет назад, через 50 лет дополнительно стали выполнять адреналэктомию и гипофизэктомию у пациенток в постклимактерическом возрасте. Период современной ГТ начался после появления первого поколения антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, Там) и ингибиторов ароматазы (нестероидный ингибитор — аминоглютетимид).

В 1984 г. появилось сообщение о клинической эффективности стероидных ингибиторов ароматазы (ИА) 2­го поколения; появление большинства современных препаратов для ГТ РМЖ относится к концу 80­х годов. Они могут быть разделены на 3 основных класса: селективные модификаторы эстрогенных рецепторов (SERM), «чистые» или стероидные антиэстрогены и ИА (нестероидные — производные аминоглютетимида (глютетимид, роглетимид) и производные имидазола или триазола (летрозол, анастрозол); стероидные — фарместан, экземестан)) [1, 2].

Адъювантная ГТ приводит к значительному

улучшению показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) и общей выживаемости пациенток с операбельным РМЖ. В течение многих лет лечение Там было стандартной терапией для женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ [3]. В декабре 2001 г. на симпозиуме по РМЖ в Сан­Антонио были представлены предварительные результаты первого многоцентрового исследования ATAC, в котором применяли не только Там, но и ИА (Там, анастрозол; раздельное применение или их комбинация) [4]. При появлении нового терапевтического подхода Американское общество клинической онкологии (ASCO) образовало Комиссию по технологической оценке для разработки руководства для врачей и пациентов относительно применения ИА в качестве адъювантного средства. Начальный отчет комиссии был опубликован в 2002 г., с тех пор аналогичные отчеты ежегодно обновляются [5].

ИА 3­го поколения согласно результатам мно­

гочисленных рандомизированных многоцентровых исследований «бросили вызов» прежнему «золотому стандарту» ГТ — Там [1, 2, 5, 6, 7]. В частности анастрозол и летрозол (ФЕМАРА, «Новартис Фарма Сервизес АГ») экстенсивно оценивались при лечении пациенток с метастатическим РМЖ [8, 9] и были утверждены в США Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для 1-й и 2-й линии терапии при гор-

монрецепторположительном метастатическом РМЖ. Оба препарата превосходили Там по различным клиническим параметрам. Летрозол более выражено снижал уровень эстрогенов [10], вызывал статистически более высокую степень общего ответа, однако исследуемые препараты не имели статистически значимого отличия при оценке времени до прогрессирования заболевания и общей выживаемости [11].

Летрозол (Фемара) одобрен и зарегистрирован в настоящее время во многих странах для лечения распространенного РМЖ у пациенток в постменопаузальный период с прогрессированием болезни после терапии антиэстрогеном, а также для применения в первой линии терапии у пациенток в постменопаузальный период при местнораспространенном РМЖ (с положительным или неизвестным рецепторным статусом) [5, 6, 7].

В настоящее время интенсивно проводят международные клинические испытания эффективности летрозола (Фемары) при применении в продленном адъювантном режиме, в неоадъювантном режиме, а также исследования, направленные на поиск прогностических маркеров для оценки чувствительности РМЖ к этому препарату и мониторинга результатов лечения. Целью данного сообщения является обзор информации о таких исследованиях, их промежуточных или окончательных результатах, а также о требующих решения клинических вопросах применения ИА при РМЖ.

Применение летрозола (Фемары) в продленной адъювантной терапии по поводу раннего РМЖ. В мире насчитывается около 1 млн пациенток в постменопаузальный период, которые получали стандартный адъювантный курс терапии Там в течение 5 лет после операции по поводу РМЖ. Продление адъювантного приема Там более этого срока не сопровождалось дальнейшим улучшением безрецидивной и общейвыживаемости, ив 1995 г. Национальный институт по изучению рака США выпустил клиническую директиву по ограничению длительности адъювантного применения Там 5 годами [12].

Было показано, что у женщин, которые получали Там (5 лет ГТ), в последующие годы наблюдают развитие рецидивов и метастазов РМЖ, новых первичных опухолей, вследствие чего выживаемость продолжает снижаться. Была выдвинута гипотеза, что микрометастатические клетки, являющиеся источником прогрессирования заболевания РМЖ у получавших Там женщин, становятся резистентными к нему, однако могут сохранить зависимость от уровня эстрогенов в организме и, таким образом, частичную уязвимость при ингибировании ароматазы. Период лечения после стандартного адъювантного курса ГТ Там называется продленным адъювантным режимом. Совсем недавно в качестве препарата, применяемого в таком режиме, приблизительно в 25 странах разрешен летрозол (Фемара).

Эффективность Фемары в продленном адъювантном режиме оценена в мультицентровом исследовании МА-17 Национального института Канады по изучению рака (National Cancer Institute of Canada) [12, 13, 14]. Пациентки в постменопаузальном периоде, у которых был диагностирован ER(+) или PgR(+) РМЖ, завершившие адъювантный курс лечения Там (длительностью от 4,5 до 6 лет), были рандомизированы к ежедневному приему летрозола (n = 2593) или плацебо (n = 2594) в течение 5 лет. Промежуточный анализ результатов был проведен после среднего периода наблюдения 28 мес (диапазон от 1,5 до 61,4 мес). Первичная конечная точка анализа — безрецидивная выживаемость (БРВ); вторичные точки — выживаемость без метастазов (ВБМ), общая выживаемость, частота возникновения контралатерального РМЖ, токсические эффекты, качество жизни. Выживаемость оценивали с помощью анализа Каплан­Майера и логарифмических ранговых критериев. 4­летняя БРВ для пациенток, получавших летрозол, составила 94,4%, для получавших плацебо — 89,8%. Соответственно относительный риск (ОР) рецидива составил 0,58 (95% ДИ = 0,45–0,76, р < 0,001), относительное снижение риска рецидива при приеме летрозола — 42%. Летрозол приводил также к статистически значимому улучшению ВБМ: ОР — 0,6 (95% ДИ = 0,43–0,84,

р = 0,002); относительное снижение риска развития метастазов на 40%. Годовой показатель заболеваемости контралатеральным РМЖ составил 4,8 на 1000 пациенток при приеме плацебо и 3,0 — летрозола (разница 1,8 на 1000, 95% ДИ = –1,3 – +4,9); относительное снижение риска на 37,5% (ОР = 0,63, 95% ДИ = 0,18–2,21, р = 0,12). Общая выживаемость была одинаковой в обеих группах (ОР смерти от любой причины — 0,82, 95% ДИ = 0,57–1,19 р = 0,3).

Тем не менее, среди пациенток с поражением лимфатических узлов общая выживаемость была статистически значимо выше при приеме летрозола (ОР — 0,61, 95% ДИ = 0,38–0,98, р = 0,04) [12, 14]. Отмече­

ны 3 главные причины для прерывания пациенткам протокольного лечения: отказ (11,4% принимавших летрозол и 11,1% — плацебо, р = 0,79), токсичность (соответственно 4,9 и 3,6%, р = 0,019), другие причины (соответственно 3,8 и 4,7%). У женщин, принимавших летрозол, отмечали больше гормонально­ассоциированных побочных эффектов (приливы, анарексия, артралгия, миалгия, алопеция и др.); вагинальное кровотечение статистически значимо чаще выявляли у принимавших плацебо. Кардиоваскулярные осложнения наблюдали соответственно у 5,8 и 5,6% пациенток (р = 0,76). Разница в частоте диагностирования остеопороза была статистически значимой: 8,1% принимавших летрозол, 6,0% — плацебо (р = 0,003), однако частота переломов костей практически не отличалась (соответственно 5,3 и 4,6%, р = 0,25). Был сделан вывод, что продленное адъювантное лечение летрозолом хорошо переносится и улучшает БРВ и ВБР, а также общую

выживаемость пациенток с поражением лимфатических узлов [12]. Было объявлено о продлении исследования дополнительно еще на 5 лет с повторной рандомизацией групп по завершении 5­летнего курса приема летрозола. Цель этого — оценить долгосрочную эффективность и безопасность летрозола, а также выяснить оптимальную длительность (5 или 10 лет) терапии этим препаратом после стандартного применения Там. Столь длительное (10­ летнее) наблюдение за пациентками с гормон­рецепторположительным РМЖ после ГТ Там ранее не проводилось. Оценивая в ноябре 2004 г. результаты исследования МА­17, комиссия АSCO отметила [5], что для достижения оптимальных результатов адъювантной ГТ у женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ, завершающих 5-летний курс терапии Там, целесообразно рассматривать возможность продолжения лечения таким ИА, как летрозол, как минимум в течение 2,5 лет. Следует подчеркнуть, что в настоящее время летрозол (Фемара) является первым и единственным препаратом, одобренным для «посттамоксифенового» лечения при раннем РМЖ в продленных адъювантных условиях.

Применение летрозола (Фемары) в адъювантном режиме у пациенток в постменопаузальном периоде с ранним РМЖ. В 2003 г. закончен набор пациенток в международном двойном слепом рандомизированном мультицентровом исследовании III фазы BIG (Breast International Group – I­98), в котором проводится сравнение эффективности адъювантного применения Фемары (5 лет) или Там (2 года), а также последовательных режимов применения Там (2 года) и Фемары (3 года) или наоборот. В исследование включены более 8 тыс. пациенток в постменопаузальном периоде после радикального удаления (квадрантэктомия или люмпэктомия) первичной ЕR(+) и/или РR(+) опухоли молочной железы (Т1­3N0­2M0). Анализ результатов адъювантной ГТ, проведенный при среднем периоде наблюдения 26 мес, показал, что применение Фемары (2,5мг/сут 1 раз в день, ежедневно) значительно снижало риск развития рецидива РМЖ (на 19% по сравнению с Там, р = 0,003); а также риск метастазирования (на 27%, р = 0,0012).

Применение летрозола (Фемары) в неоадъювантном режиме у пациенток с ранним РМЖ в постменопаузальном периоде. Неоадъювантная (первичная) ГТ применяется с теми же целями, что и неоадъювантная ХТ. Эффективность неоадъювантного применения Фемары была оценена в исследовании Р024 (многоцентровое рандомизированное испытание III фазы; исследование завершено). Методом двойного слепого рандомизирования сравнивали объективный эффект применения Фемары и Там у не леченных ранее пациенток в постменопаузальном периоде с ЕR(+) или РgR(+) РМЖ. В исследование были включены 337 пациенток, у которых уровень экспрессии ЕR составлял не менее 10% злокачест­

венно инфильтрирующего компонента опухоли. Все пациентки были диагностированы как изначально не соответствующие критериям для проведения органосохраняющей операции (минимальный размер опухоли — 3 см). В течение 4 мес проводили лечение Фемарой или Там. Было показано, что Фемара превосходит Там по показателю регрессии (уменьшение размеров опухоли более чем на 30–50%), клиническим, радиологическим показателям ответа (55 против 36%), а также по частоте возможности проведения последующей органосохраняющей операции (45 против 35%).

Преимущество летрозола оказалось особенно очевидным при суперэкспрессии в опухоли Her2 одновременно с высокой экспрессией ЕR; применение Там при таких опухолях почти не вызывает объективного ответа. Кроме того, по данным иммуногистохимического анализа, ИА более выражено, чем Там, снижал экспрессию маркера пролиферативной активности Кi­67, что свидетельствует о более существенном влиянии на клеточный цикл. Вопрос об отдаленных результатах неоадъювантного применения ГТ остается пока открытым. Средний период наблюдения в исследовании Р024 — 4 года, так что в скором времени можно ожидать появление таких результатов. Однако, как было отмечено в редакционной статье J Clin Oncol [15], исследования эффективности неоадъювантной ГТ при РМЖ имеют низкую мощность и требуют проведения метаанализа. Актуальным является поиск маркеров (кроме рецепторов гормонов) для прогнозирования ответа опухоли на неоадъювантную ГТ с помощью ИА в диапазоне 80–90%, а также маркеров для идентификации опухолей, при которых не эффективна ХТ. Путем определения спектра таких маркеров удалось бы достичь реального прогресса в создании нового стандарта лечения посредством неоадъювантной ГТ. В настоящее время подобные исследования при неоадъювантном применении Фемары проводятся в рамках проектов FAST (исследование уровня эстрогенов Е1, Е2, E1S в опухоли), FEMARA (исследование в опухолевой ткани маркеров пролиферации и апоптоза), LETMA-2 (маркеры ответа/резистентности к Фемаре, выявляемые мультиплексным анализом биопсий опухоли), FRAGRANCE (исследование корреляции экспрессии Her2, EGFR, Bcl-2, AIBI, MTA1s, уровней ароматазы и других биологически активных белков в опухоли с ответом последней на неоадъювантную ГТ).

Информацию о результатах клинических исследований летрозола можно резюмировать следующим образом. Летрозол (Фемара, «Новартис Фарма Сервизес АГ») является основным (наиболее широко исследуемым и назначаемым) ИА, который принимается1 раз в день, доступен в настоящее время в более чем 90 странах мира. В 57 странах, включая страны­участники ЕС и США, Фемара одобрена для применения в продленной адъювантной терапии по поводу раннего гормон­рецепторположи­

тельного РМЖ у пациенток в постменопаузальном периоде, завершивших стандартный курс адъювантной терапии Там. Фемара показана также в качестве препарата 1­й линии терапии пациенток в постменопаузальном периоде с рецептор­положительным или рецептор­неизвестным местно­распространенным или метастатическим РМЖ, а также для лечения пациенток в постменопаузальном периоде с распространенным РМЖ при прогрессировании болезни после терапии антиэстрогеном. Есть данные об эффективности неоадъювантного применения Фемары у пациенток в постменопаузальном периоде с гормон­рецепторположительным РМЖ, не соответствующим критериям проведения органосохраняющей операции.

В проведенных клинических испытаниях наиболее распространенными побочными событиями, отмечаемыми при приеме Фемары, были приливы, артралгия/артриты и миалгия. Другие, часто отмечаемые реакции — тошнота, утомляемость, анорексия, повышенный аппетит, периферические отеки, головная боль, головокружение, рвота, диспепсия, запор, диарея, алопеция, потливость, сыпь, боль в костях, увеличение массы тела, остеопороз и перелом костей. Однако в целом при сравнении Фемары с плацебо нет существенных различий в симптомах, влияющих на качество жизни. Фемара противопоказана женщинам в пременопаузальный период, в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан пациенткам с известной гиперчувствительностью к данному препарату или какому­либо из его ингредиентов.

Применение ИА связано с остеопорозом и риском переломов, обусловленных снижением уровня эстрогенов. Потеря костной ткани, связанная с ИА, может представлять собой состояние предотвратимое и поддающееся лечению. Данные клинических испытаний указывают, что использование бисфосфонатов эффективно для сохранения плотности костей у пациенток с РМЖ, получающих ГТ и искусственно переведенных проводимой терапией в менопаузальный период [16, 17, 18]. На основании недавно полученных результатов и текущих исследований, бисфосфонаты могут стать обычной составной лечения пациенток с РМЖ ранних стадий [19]. В настоящее время проводят клинические исследования (US 32: Z-FAST, набор пациенток закончен в сентябре 2003 г.; ZO-FAST, набор закончен в ноябре 2004 г.) адъювантного применения летрозола (Фемары) и золедроновой кислоты (Зометы), в постменопаузальный период у пациенток, прооперированных по поводу ER(+) и/или PgR(+) РМЖ I, II, IIIА стадии.

По мнению комиссии ASCO по технологической оценке имеются также следующие важные не решенные вопросы применения ИА, которые будут адресованы текущим исследованиям и дополнительному последующему наблюдению. 1. Действительно ли ИА наиболее эффективны, если их применяют в

качестве начальной терапии, или их следует применять после воздействия Там? Как долго следует принимать Там перед переходом на ИА? 2. Что входит в долгосрочную токсичность и риски, связанные с применением ИА? Могут ли эти риски измениться при других видах медицинского вмешательства?