НАВЕЛЬБИН В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ

Представлены обобщенные результаты об эффективности Навельбина («Pierre Fabre», Франция) в первой линии химиотерапии при метастатическом раке молочной железы и немелколеточном раке легкого, полученные в ходе многочисленных клинических исследований III фазы. Приведены данные об эффективности Навельбина при немелкоклеточном раке легкого у пожилых пациентов, полученные в ходе специализированных клинических исследований III фазы у лиц в возрасте старше 60 лет (MILES, ELVIS). Также рассмотрены особенности профиля гематологической и негематологической токсичности препарата.


Навельбин — оригинальный цитостатический препарат, разработанный совместно французской лабораторией «Pierre Fabre» и CNRS (French National Center for Scientific Research). Дейстующим веществом Навельбина является винорелбин (5´-норангидровинбластин) — полусинтетический винкаалкалоид 2-го поколения, полученный путем экстрагирования из высушенных листьев барвинка розового (Perwinckle rosea). Это растениевыращивают на частныхплантациях, принадлежащих лаборатории «Pierre Fabre» на островеМадагаскар. Для получения 100 г Навельбина ( 4 цикла химиотерапии (ХТ) 250 пациентам) необходимо 1250 кг свежих листьев растения.

Работы над созданием Навельбина были начаты в конце70-х годов, препарат выпущен в середине80-х годов ХХ ст. В 1989 г. состоялась его официальная регистрация в качествепрепарата для лечения больных с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), в 1991 г. — для лечения больных раком молочной железы (РМЖ). С 2001 г. Навельбин официально зарегестрирован для применения при ракепредстательной железы (РПЖ), резистентном к гормонотерапии. По сотоянию на 2005 г. Навельбин зарегистрирован болеечем в 80 странах мира, включая США, гдерегистрация состоялась в 1994 г., послеодобрения Управления по конторолю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration). Ежегодно болеечем 140 000 пациентов во всем миреполучают лечениесогласно схемам ХТ, включающим Навельбин.

Навельбин является примером доказательной медицины — эффективность и безопасность препарата как в моно-, так и в полихимиотерапии подтверждена результатами болеечем 150 международных исследований, в протоколы которых были включены свыше10 000 пациентов.

По механизму действия Навельбин, как и другие винкаалкалоиды, является «веретенным ядом», блокирующим полимеризацию тубулина микротрубочек митотического веретена, что приводит к остановкеклеточного деления в метафазе(рисунок). В построении нитей веретена деления (микротрубочек) учавст-

вует цитоплазматический белок тубулин. При определенных условиях, в зависимости от потребностей клетки эти белки полимеризуются и образуют линейныецепочки из которых формируются микротрубочки, а из микротрубочек – митотическоеверетно. Функция митотического веретена заключается в разрыве хромосомы на сестринские хроматиды. Антимитотческое действие Навельбина, как и других винкаалкалоидов, опосредовано преимущественным действием на микротрубочки: связываясь с молекулами тубулина, они препятствуют полимеризации этого белка, тормозят сборку микротрубочек и образованиеверетена деления, останавливая митоз на стадии метафазы.

image image

image image image

image image image

Рисунок. Механизм действия Навельбина

В нейронах пучкими кротрубочек участвуют в передаче нервного импульса, поэтому блок полимеризации тубулина обусловливает и нейротоксичность винкаалкалоидов — приводит к спирализации аксональных микротрубочек и нарушению проводимости нервного волокна, клиническим проявлением чего являются нейропатии различной степени. Приэкспериментальном сравнительном исследовании действия винбластина, винкрестина и винорелбина на микротрубочки митотического веретена и микротрубочки аксонов у эмбрионов мышей на ранней стадии развития нейронов было показано, что винорелбин избирательно действует на микротрубочки митотического веретена. Это происходит благодаря тому, что тропность Навельбина к микротрубочкам митотического веретена в 20 раз больше­, чемк аксональным микротрубочкам, поэтому

Навельбин обладает существенно меньшей нейротоксичностью по сравнению с «классическими» винкаал-

калоидами. Большая спецефичность действия Навельбина увеличивает его терапевтический индекс (соотношениемежду эффективной и токсической дозами препарата). Изучениепобочных эффектов Навельбина при еженедельном внутривенном введении пациентам показало, что лимитирующими видами токсичности являются нейтропения и нейротоксичность. Максимальноеуменьшениечисла нейтрофилов (надир) наблюдалось на 7–10 сут послевведения Навельбина с полным восстановлением в сроки от 1 до 3-х нед. Нейтропения была во всех случаях обратимой и редко сопровождалась инфекционными осложнениями. Такимобразом, нейтропения на фоне лечения Навельбином кратковременная, обратимая, ненаблюдается кумуляция этого эффекта и, как правило, нет необходимости в госпитализации. Основными проявлениями нейротоксичности Навельбина являются периферические нейропатии и запоры. Чащепризнаки нейротоксичности появляются после 5-го введения препарата и носят в начале обратимый непостоянный характер. Однако по мерепродолжения введения, проявления нейротоксичности могут приобретать постоянный характер, нарастая по степени.

Особенностью Навельбина является его хорошая субъективная переносимость. При использовании Навельбина в монотерапии отмечают невысокую частоту тошноты и рвоты (по классификации относится к препаратам с низким уровнем эметогенности), алопеции, запоров, что неоказывает существенного влияния на качество жизни пациентов.

Навельбин очень легок в использовании. Необходимая доза Навельбина растворяется в 50–150 мл изотонического раствора NaCl и вводится внутривенно быстро капельно (в течение6–10 мин в США или 5–10 мин в Европе­). Время введения препарата было определено экспериментальным путем, методом «проб и ошибок». При увеличении времени введения Навельбина увеличивается риск развития флебитов, т. к. увеличивается время соприкосновения препарата с внутренностью сосуда. Для уменьшения местнораздражающего действия Навельбина послеего введения рекомендуется промыть вену изотоническим раствором NaCl.

Перед началом ХТ Навельбином необходимо убедиться в том, что у больного: 1) отсутствуют симптомы периферической нейропатии (при их наличии увеличивается риск нейротоксичности); 2) показатели кроветворения нениже­: гранулоциты — 1500/ мм3, тромбоциты — 100 000/мм3; 3) сохранена удовлетворительная функция печени и почек: содержаниев крови АЛТ, АСТ, билирубина, креатинина непревышает норму более­, чем в 1,25 раза.

В процесселечения гематологический контроль, сбор жалоб и осмотр пациента необходимо производить перед каждым введением Навельбина, контроль биохимических показателей функции печени и почек через каждые4 введения.

В случаерегистрации гематологической токсичности рекомендуется тактика, представленная в табл. 1, в случаерегистрации нарушения функции печени — в табл. 2. При появлении симптомов нейротоксичности необходим осмотр невропатолога, в случаеустановления I ст нейротоксичности лечениепродолжается, при II и болеестепени лечениепрерывается. Если длительность нейротоксичности II и болеестепени превышает 4 нед, введениеНавельбина прекращают. При запореприменяют раствор прозерина в течение48–72 час, при отсутствии эффекта — лечениепрекращают.

Таблица 1 Модификация дозы Навельбина в зависимости

от гематологической токсичности

Гранулоци­

ты (109/л)

Тромбоци­

ты (109/л)

Доза На­

вельбина

Доза цитостатика, применяе­

мого вместе с Навельбином

> 1,5

> 100

100%

100%

< 1,5

< 100

Введение откладывают на 1 или более нед

до восстановления содержания гранулоцитов (> 1500/мм3) и тромбоцитов (> 100000/мм3). При длительности гранулоцитопении и/или тромбоцитопении более 4-х нед лечение пре-

кращают.

Таблица 2 Модификация дозы Навельбина при нарушении функции печени

Билирубин (N­верхняя граница нормы)

Доза Навельбина, %

1,26—2,5 x N

100

2,6—5,0 x N

50

5,1—10 x N

25

> 10 x N

0

Экстравазация Навельбина, как и других винкаалкалоидов, вызывает подкожныенекрозы. При подозрении на экстравазацию необходимо немедленно прекратить инъекцию, попытаться максимально экстрагировать препарат шприцем с тонкой иглой, послечего, по возможности, промыть вену 5–10 мл физиологического раствора NaCl. При подтверждении экстравазации можно ввести под кожу кортикостероиды и/или гиалуронидазу (150–200 ЕД в 2–6 мл физиологического раствора NaCl) с последующим наложением теплового компресса.

Схема полихимиотерапии Навельбин + цисплатин (Навельбин 30 мг/м2 в 1 и 8 день + цисплатин 80 мг/м2 в 1 день, каждые3 недели) существует более10 лет, ееэффективность потверждена результатами, болеечем в 10 исследованиях III фазы и на сегодняшний день является единственной схемой, которая дает воспроизводимые результаты лечения пациентов c НМРЛ (табл. 3). На большом массивепациентов показано, что эта комбинация в первой линии ХТ обеспечивает общий эффект (ОЭ) 35–44% медиану выживаемости (МВ) 8– 11,6 мес, однолетнюю выживаемость (І-YS) 33–48%, двухлетнюю — 15%. В настоящеевремя ни один из режимов ХТ непоказал лучших результатов. Поэтому комбинация Навельбин + цисплатин принята в качествестандарта первой линии ХТ при НМЛР во многих странах мира.

Отсутствие кумулятивной токсичности, благоприятный профиль безопасности, его хорошая субъективная переносимость позволяет использовать Навельбин у пациентов в возрастестарше60 лет, и достигнуть объективного и симптоматического эффекта, сравнимого с эффективностью противоопухолевой терапии у болеемолодого контингента больных, что подтверждено результатами исследований III фазы MILES (Gridelli C, et al, 2003), ELVIS (Gridelli C, et al, 1999) упожилыхпациентов. Обобщив результаты этих исследований можно сказать следущее­: 1) полихимиотерапия неимее­т преимуществ перед монотерапией у этой когорты пациентов; 2) использование Навельбина у пожилых пациентов в монотерапии в дозе30 мг/м2 в 1-йи 8-й деньциклакаждые3 недпозволяет увеличить в 2 раза однолетнюю выживаемость п осравнению с нелеченными пациентами, а по сравнению с монотерапией гемцитамбином получить преимущество как по МВ (8,3 против 6,5 мес), так и по однолетней выживаемости (38 против 28%).

Таблица 3 Исследования III фазы эффективности схемы Навельбин +

цисплатин при лечении пациентов с НМЛР

Авторы, источник, год

публикации

Сравниваемые схемы ХТ

Le Chevalier T, et al (JCO

1994; 12 (2): 360–7)

NAVELBINE + CDDP > VDS + CDDP

Wozniak AJ, et al (JCO;

1998; 16 (7): 2459–65)

NAVELBINE + CDDP > CDDP

Kelly K, et al (JCO2001; 19

(13): 3210–8)

NAVELBINE + CDDP ≥ PCT + CBDCA

Scagliotti GV, et al (JCO;

2002; 20 (21): 4285–91

NAVELBINE + CDDP ≥ PCT + CBDCA

NAVELBINE + CDDP ≥ GEM + CBDCA

Souquet PJ, et al (Ann Oncol;

2002; 13: 1853–61)

NAVELBINE + CDDP ≥ NVB + IFO + CDDP

Fossella F, et al (JCO 2003;

21 (16))

NAVELBINE + CDDP ≥ DCT + CDDP

Gebbia V, et al (Lung Cancer,

2003)

NAVELBINE + CDDP ≥ GEM + CDDP

Martoni A, et al (Eur J Cancer

2005; 41: 81–92)

NAVELBINE + CDDP ≥ GEM + CDDP

Kubota K, et al (ASCO, 2004)

NAVELBINE + CDDP ≥ СPT11 + CDDP

VDS — виндезин, CDDP — цисплатин, CBDCA — карбоплатин, PCT — паклитаксел,GEM — гемцитабин, DCT — доцетаксел, IFO — ифосфамид, CPT11 — иринотекан.

JCO — Journal of Clinical Oncology, Ann Oncol — Annual Oncology.

В структуреонкологической заболеваемости женского населения Украины РМЖ занимает 1-еместо и характеризуется устойчивой тенденцией к росту. Несмотря на положительныесдвиги в ранней диагностикеэтого заболевания, выявляют большоечисло больных с запущенными формами. Возможности хирургического и лучевого лечения метастатического РМЖ ограничены, поэтому ХТ является основным методом лечения в этой группепациенток. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что применениеХТ при запущенном РМЖ позволяет нетолько увеличить продолжительность жизни практически обреченных больных, но и избавляет их от моральных и физических страданий. Основной прогресс в лечении метастатического РМЖ в последниегоды связан с внедрением в клиническую практику ряда новых противоопухолевых лекарственных средств, в том числеи Навельбина. ОЭ при использовании Навельбина в монотерапии составляет 43% доксорубицина 35%,

эпирубицина 39%, доцетаксела 41%, паклитаксела

35% (Hortobagyi G, ASCO, 2003).

Обоснованием использования комбинации Навельбина с антрациклинами (Навельбин 25 мг/м2 в 1 и


No comments » Add comment