ПЕРОРАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ОСНОВНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ

В большинстве исследований, проведенных на протяжении последних 40 лет, которые прошли после синтеза флуороурацила (ФУ), выявлена эффективность применения этого препарата в виде длительных инфузий при лечении некоторых категорий онкологических больных. Продолжительное введение ФУ сопровождается высокой противоопухолевой активностью и весьма незначительными побочными эффектами. Однако использование ФУ длительное время требует установки катетера и применения специального дозатора, что делает процедуру дорогостоящей и приносит неудобства больным. В связи с этим долгие годы вели разработку пероральных препаратов, имеющих сходный с ФУ выраженный цитостатический эффект и не вызывающих тяжелых осложнений при длительном приеме. Работы исследователей увенчались успехом, что воплотилось в создание аналога ФУ, препарата капецитабин (КАП) ( N -[1-(5- deoxy – b – D – ribofurano syl )-5- fluoro -1,2- dihydro -2- oxo -4- pyrimidyl ]- n – penyl carbamate ), который представляет собой пропрепа рат 5’-)

КАП является первым и единственным представителем нового класса туморактивируемых цитостатиков, то есть таких, которые превращаются в опухоли в активное начало. Установлено, что под воздействием карбоксилэстеразы и цитидин деаминазы, находящихся в основном в ткани печени, КАП превращается в 5’-DFUR, который под действием тимидин фосфорилазы (s) переходит в активную форму ФУ. Чрезвычайно важным является то обстоятельство, что этот процесс происходит избирательно в опухолевой ткани, в котор рой, как установлено, экспрессия sзначительно выше, чем в непораженной злокачественным процессом нормальной ткани. В связи с этим при

менение КАП для лечения онкологических больных выглядит весьма перспективным.

In показан синергизм действия КАП в комбинации с рядом цитостатиков, а также с цитокинами, факторами роста, гормонами . После приема внутрь в стандартной дозировке

0 мг/м раза в сутки КАП быстро абсорбируется из пищеварительного тракта. Пик максимальной концентрации отмечается через в ч после приема, при этом концентрация препарата в плазме крови составляет 3–4 мг/л, период полувыведения — 0,–0,89 мг/л/ч .

К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт применения КАП при лечении пациентов с разными злокачественными опухолями, который позволяет сделать определенные выводы.

Рак желудка

В ряде исследований установлена эффективность применения КАП у больных распространенным раком желудка (РЖ). .. и соавторы 3применили КАП в монорежиме у 44 больных распространенным и метастатическим РЖ по 0 мг/м раза в сутки на протяжении 4 дней с 7дневным перерывом. Всего проведено 6 курсов лечения. У 34% больных после лечения выявлены частичная регрессия опухоли и у 30% — стабилизация процесса. Продолжительность безрецидивного периода составила 3,(,7–6,4) мес, общая медиана выживаемости — 9,(6,9–3,) мес. Основными токсическими осложнениями лечения выявлены тошнота, диарея, рвота, которые были не столь выражены, как ладонноподошвенный синдром степени, проявившийся у 9% больных. Авторы сделали вывод, что при данном режиме применения КАП активен, хорошо переносится больными и может быть рекомендован в

качестве первой линии лечения у больных распространенными формами РЖ.

Данные аналогичного исследования, проведенного . и соавторами 4 у больных распространенным и рецидивным РЖ, также свидетельствуют об эффективности применения КАП в качестве монохимиотерапии. У 3больных КАП применяли в дозе 88 мг/м раза в сутки на протяжении 3 нед с недельным перерывом. Больные получили в и более курсов химиотерапии. Объективный ответ получен у 0% больных, безрецидивный период составил 8дней, медиана выживаемости — 47,дня. Серьезных проявлений токсичности не зарегистрировано.

. c и соавторы , проведя фазу клинических исследований по применению КАП в качестве адъювантной химиотерапии, установили преимущество последней перед применением традиционной адъювантной монохимиотерапии ФУ. Исследование проведено при участии 48больных РЖ –стадии, которым выполнили радикальную операцию. Больных рандомизировали на две группы. В й группе применили доксифлюридин (промежуточный метаболит капецитабина) по 460 мг/м в сутки ежедневно в течение в лет. Во

й группе больные получали ФУ (мг/м в сутки ежедневно в течение в лет). Различий в общей выживаемости и продолжительности безрецидивного периода не выявлено, однако более тщательный анализ результатов свидетельствует, что при применении КАП достоверно реже развивается диссеминация по брюшине, чем при применении ФУ. Установлено также, что у больных РЖ –стадии более благоприятный прогноз течения заболевания при приеме КАП, чем у больных РЖ аналогичной стадии при применении ФУ.

Основываясь на синергизме действия КАП и доцетаксела (ДОЦ), которое заключается в усилении активности тимидин фосфорилазы, индуцированной таксаном, .. и соавторы 6применили комбинацию КАП (0 мг/м раза в сутки на протяжении 4 дней) и ДОЦ (7мг/м внутривенно в й день) у 4больных распространенным РЖ, которые до этого не прошли специальное лечение. Всего было проведено 64 цикла химиотерапии. Объективный ответ получен у 60% больных. Безрецидивный период составил ,(–,) мес, общая медиана выживаемости — 0,(,9–3,7) мес. Ведущим токсическим осложнением явился ладонноподошвенный синдром степени, диагностированный у 0% больных, также была отмечена нейтропения (%) и лейкопения (%). Авторы сделали вывод, что данную схему лечения можно использовать в дальнейшем и предположили, что при снижении дозы КАП до 000 мг/м раза в сутки и ДОЦ до 60 мг/м можно снизить интенсивность ладонноподошвенного синдрома и онихолизиса.

.. s и соавторы 7, проведя фармакокинетическое исследование по подбору максималь

но толерантной дозы КАП в схеме лечения эпирубицин (0 мг/м в/в) + цисплатин (60 мг/м), установили, что наиболее приемлемой дозой является

000 мг/м. Частичная регрессия опухоли получена у 4% больных, общая медиана выживаемости составила 34 (9–49) нед.

Обнадеживающие результаты представили

.. и соавторы 8, которые применили комбинацию КАП 0 мг/м на протяжении 4 дней) с внутривенным введением цисплатины (60 мг/м в

й день) у 4больных метастатическим и нерезектабельным РЖ, не получавших предварительного лечения. Данный режим химиотерапии проводили каждые 3 нед. Объективный ответ получен у

4,8% больных, при этом зарегистрирована в полная и частичные регрессии. Безрецидивный период составил 6,3 мес, общая медиана выживаемости — 0,мес. Основными проявлениями системной токсичности были нейтропения степени у 3,% больных, а также тромбоцитопения, стоматит и диарея — у 0, ,и % соответственно. Ладонноподошвенный синдром и степени отмечали у 0 и 7,%. Авторы сделали вывод, что данный режим химиотерапии эффективен у больных распространенным РЖ и удовлетворительно ими переносится.

Рак поджелудоЧноЙ желеЗЫ

Применение традиционных схем химиотерапии при лечении больных распространенным раком поджелудочной железы (РПЖ) оказывает незначительный положительный эффект, что объясняется наличием химиорезистентности опухолей поджелудочной железы. Известно также, что РПЖ проявляет чувствительность к ФУ. То, что концентрация тимидин фосфорилазы в опухоли гораздо выше, чем в нормальных тканях, давало основание надеяться на получение обнадеживающих результатов при применении КАП и лечении больных РПЖ.

. tt 9применил КАП (0 мг/м в сут

ки на протяжении 4 дней с повторением курса каждый й день) у 4больных распространенным и метастатическим РПЖ в качестве монохимиотерапии. У 7% больных получена частичная регрессия опухоли и стабилизация процесса у 4%. Благоприятную клиническую реакцию отмечали у 4% больных, уменьшение выраженности боли — у 60% и ее полное исчезновение — у 9%. Общая медиана выживаемости составила 6 мес.

Известно, что гемцитабин (Г) является ведущим препаратом в лечении больных распространенным РПЖ. Установлено, что Г усиливает действие тимидин фосфорилазы, что дало возможность провести

фазу клинических испытаний по применению этой комбинации в лечении больных РПЖ 0.

1. ss и соавторы у 7 больных распространенным РПЖ применили КАП в нарастающей дозировке с внутривенным введением Г в стандартной дозировке 000 мг/м в й и 8й дни курса химио

терапии. Нейтропения и мукозит были основными побочными токсическими эффектами, повлиявшими на дозу КАП. На й день курса КАП назначали по 60 мг/м раза в сутки, с го по 4й дни и Г по 000 мг/м в й и 8й дни так же, как и в начале курса лечения. Этот режим химиотерапии не вызвал серьезных токсических осложнений. Ладонноподошвенного синдрома, характерного для КАП, не выявлено. Объективный ответ получен у 9% больных, зарегистрирована одна полная регрессия и четыре частичных. Авторы сделали выводы, что этот режим химиотерапии хорошо переносят больные и он позволяет получить положительный эффект. В то же время необходима фаза клинических исследований для сравнения эффективности этого режима с монохимиотерапией Г.

Применение аналогичной схемы (КАП + Г) ле

чения у 3 больных РПЖ V стадии позволило получить частичную регрессию опухоли у 0% больных и стабилизацию у 4% . Медиана выживаемости составила 8 мес и годичная выживаемость — 34,8%. Ведущими токсическими осложнениями были лейкопения –V степени у 3 (%) больных, анемия степени у в (9%) больных и тромбоцитопения — у 3 (6%). Уменьшение выраженности болев вого синдрома отмечено у 3 (3%) из 43 больных, 8 (44%) больных из 8 отказались от приема наркотических анальгетиков.

Для сравнения эффективности комбинирован

ного применения КАП + Г и Г в качестве монохимиотерапии . ctи соавторы 3провели рандомизированное исследование. В й группе больных применяли Г в дозировке00 мг/м поверхности тела в виде 30минутной внутривенной инфузии в й день; во й группе применяли Г в такой же дозировке, но с добавлением КАП по 00 мг/мс го по 7й день. В й группе объективный ответ получен у 4%, во й — у 7% пациентов. Продолжительность безрецидивного периода в й группе составила 4 мес, во й — ,мес. Медиана выживаемости составила 8,и 9,мес соответственно. Несмотря на практически одинаковые результаты лечения у больных й группы, качество жизни было выше — положительная клиническая реакция отмечена у 48,4%, а в й — у 33%.

Рак поЧки

Экспериментальная работа . tи соавторов 4, подтвердившая наличие чувствительности клеток рака почки к КАП, послужила основанием для проведения клинических испытаний КАП у больных раком почки (РП).

Результаты одного из первых исследований эффективности КАП (0 мг/м раза в сутки на протяжении 4 дней с 7дневным перерывом) у больных метастатическим РП, у которых было прогрессирование заболевания на фоне иммунотерапии, свидетельствуют об эффективности этого препарата . У в больного отмечена частичная регрессия

опухоли, у 83% больных — стабилизация процесса. Ладонноподошвенный синдром степенибыл единственным проявлением системной токсичности и выявлен только у в больных. Это осложнение исчезло после коррекции дозы препарата.

Изучая токсичность и фармакокинетику комбинации КАП(различныедозировки) иинтерферонаαу больных метастатическим РП, .. и соавторы 6установили, что оптимальной дозой КАП является прием 000 мг/м раза в сутки на протяжении в нед с 3 млн ЕД/м интерферона α 3 раза в неделю. При таком режиме введения не отмечали выраженных побочных эффектов и отрицательного влияния интерферона α на фармакокинетику КАП. Авторы рекомендовали этот режим введения для изучения его эффективности во фазе клинических испытаний.

В другом исследовании, проведенном при участии 30 больных метастатическим РП, КАП применили в комбинации с иммунотерапией 7. КАП назначали больным по 000 мг/м раза в сутки с го по й дни на протяжении –8 нед. Иммунотерапию проводили подкожным введением рекомбинантных человеческих интерферона α и интерлейкина в и пероральным введением 3сретиноидной кислоты. Всего проведено три курса комбинированной химиоиммунотерапии. Объективный ответ был получен у 34% больных: частичная регрессия отмечена у 8 (7%) больных и у в (7%) — полная регрессия. Значительных проявлений токсичности не отмечали. Авторы сделали вывод об эффективности этой схемы лечения у больных распространенным РП и необходимости проведения фазы клинических испытаний.

Положительный эффект комбинированного применения КАП и иммунотерапии установили . l и соавторы 8, которые выбрали такую схему лечения: КАП назначали на протяжении

4 дней в дозе 00 мг/м, которую делили на в приема. Затем делали 7дневный перерыв, как при монохимиотерапии. Интерферон γ(00 мг/сут) вводили в течение в дней на протяжении й и й недели. Рекомбинантный интерлейкин в (4,МЕ/сут) назначали в течение 4 дней на протяжении 3й и 4й недели курса лечения с повторением каждые 6 нед. Всего было пролечено 4 больных метастатическим РП, который прогрессировал после первой, второй и третьей линии терапии. Частичная регрессия и минимальный ответ получены у 9,6% больных. Стабилизация выявлена у 6,6% больных. В 9,% случаев терапия оказалась неэффективной и установлено прогрессирование заболевания. Серьезных токсических осложнений не было. Основываясь на своих данных , 9, авторы заключают, что данная схема химиоиммунотерапии больных с метастатическим РП эффективна, но сложна при выполнении в сравнении с монохимиотерапией КАП, которая не уступает ей по эффективности.

колоРектальнЫЙ Рак

В настоящее время эффективность применения КАП в монорежиме при лечении больных колоректальным раком не вызывает сомнений 0. Дальнейшие усилия ученых направлены на изучение комбинированных схем химиотерапии с применением КАП. Перспективным считается применение оксалиплатина в различных режимах введения.

Так, . l и соавторы провели исследование по определению эффективности неоадъювантной схемы химиотерапии с применением КАП и оксалиплатина в комбинации с лучевой терапией. У 3больных местнораспространенным и нижнеампулярным раком прямой кишки (РПК) проводили предоперационную лучевую терапию (0,4 Гр) с введением КАП (8мг/м раза в сутки с го по 4й дни курса, а также в й и 3й дни) и оксалиплатина в дозе 0 мг/м в ; 8; й и 9й дни с повышением дозы при каждом последующем введении на 0 мг/м. Понизить стадию опухолевого процесса удалось у 7 (%) из 3прооперированного боль

ного с категорией Т4, у 68% пациентов не выявлено поражения регионарных лимфатических узлов. Патоморфологически полная регрессия опухоли доказана в 9% случаев. Радикальное хирургическое вмешательство с негативными краями резекции выполнено у 79% больных с категорией Т4. У 36% больных с опухолями в пределах в см от зубчатой линии оперативное лечение выполнено с сохранением сфинктера. Серьезных токсических осложнений при проведении курса химиолучевой терапии не было. С учетом возникновения гастроинтестинальной токсичности степени при введении 60 мг/м оксалиплатина авторы сделали вывод, что оптимальная доза этого препарата — 0 мг/м .

Рак молоЧноЙ желеЗЫ

На данный момент КАП зарегистрирован как препарат линии терапии больных раком молочной железы (РМЖ) –8. . sts9, проведя доклинические исследования фармакологического действия КАП, установил, что ряд цитостатиков, таких как таксаны, митомицин, циклофосфамид, доцетаксел, усиливают действие тимидин фосфорилазы 9.

Одной из комбинаций, основанной на синергизме действия, является сочетание КАП и ДОЦ. Ряд исследований показал эффективность применения следующей схемы химиотерапии: КАП в дозе

000 мг/м раза в сутки в течение 4 дней с 7дневным перерывом и еженедельное введение ДОЦ каждый 8й день курса 30, 3.

В исследовании, проведенном . ’ssи соавторами 3сравнивали эффективность применения КАП (0 мг/м дважды в сутки на протяжении 4 дней) и ДОЦ (7мг/м в й день курса) и монохимиотерапии ДОЦ (00 мг/м) у больных распространенным РМЖ, которые ранее лечились антрациклинами без определенного эффекта. Авторы

отметили преимущество комбинированной химиотерапии перед монохимиотерапией ДОЦ (00 мг/м). Больные, у которых получена регрессия опухоли или стабилизация процесса после 6 нед лечения, продолжали терапию до прогрессирования заболевания или серьезных токсических осложнений. Объективный ответ выявлен у 4% больных, получавших комбинированную химиотерапию, и 30% — получавших только ДОЦ. Медиана безрецидивного периода в группе больных, которые получали КАП + ДОЦ, составила 6,мес против 4,мес у больных, получавших только доцетаксел, медиана выживаемости составила при этом 4,и ,мес соответственно. У пациентов, которые получали комбинацию химиопрепаратов, увеличилось количество побочных эффектов химиотерапии (7%): отмечена гастроинтестинальная токсичность, ладонноподошвенный синдром, в то же время миалгия, пирексия, артралгия и нейтропения были ведущими осложнениями при монохимиотерапии ДОЦ (49%). Качество жизни больных в обеих группах было практически одинаковое. Авторы сделали заключение, что комбинация КАП/ДОЦ является схемой выбора при лечении больных РМЖ, получавших ранее терапию антрациклинами 33.

Достаточно большое количество положительных ответов удалось получить при сочетании КАП + ДОЦ и эпирубицином. По данным разных авторов ответ отмечали у 8–9% больных, при этом полная регрессия опухоли отмечена у –9% пациентов 34, 3. Этот режим химиотерапии не оказывает серьезных побочных эффектов и проявляется у 4% больных анемией и тромбоцитопенией –

V степени, у 6% пациентов была лихорадка, вызванная нейтропенией. Данный режим химиотерапии, включающий капецитабин/доцетаксел/эпирубицин, хорошо переносят больные, его можно применять как первую линию терапии у пациентов с распространенным РМЖ.

КАП был также апробирован в комбинации с паклитакселом (результаты приводятся ниже) 36, винорелбином 37, циклофосфамидом и эпирубицином 38, а также с идарубицином и циклофосфамидом 39, 40.

Так, при применении КАП с подбором дозы от 70 до 0 мг/м с го по 4й дни и эпирубицина

00 мг/м и циклофосфана 600 мг/м (вводили в й день курса химиотерапии и повторяли каждые 3 нед) у 3 больных местнораспространенным РМЖ получен объективный ответ у 9 (83%). С учетом токсических осложнений авторы рекомендуют в этой схеме с эпирубицином и циклофосфамидом дозу КАП — 900 мг/м 39.

.. lt и соавторы 4 провели рандомизированное исследование для определения эффективности КАП и паклитаксела как компонентов монохимиотерапии у больных метастатическим РМЖ. В й группе больных применили КАП в дозе мг/м раза в сутки в течение 4 дней,

во й — внутривенно вводили паклитаксел по 7мг/м. Объективный ответ в й группе отмечен у 36% больных, при этом выявили 3 полных регрессии опухоли. Во й группе этот показатель состав вил 6%, полных регрессий не было. Медиана безрецидивного периода в обеих группах оказалась одинаковой — 3 мес, медиана выживаемости составила 7,6 и 9,4 мес соответственно. Полученные результаты дали основание предложить апробирование комбинации этих двух цитостатиков для лечения больных метастатическим РМЖ.

В ряде исследований получены результаты применения КАП с паклитакселом при лечении больных РМЖ 36, 4–44. Объективный ответ получен у 40–% больных, полная регрессия — у –%, частичная — у 36%, стабилизация процесса — у 9–

9%, медиана безрецидивного периода составила от 9 нед до 0,6 мес, медиана выживаемости — 6,–

9,9 мес. Авторы делают заключение, что сочетание КАП и паклитаксела является высокоэффективной схемой лечения больных с метастатическим РМЖ и может быть использовано в качестве первой линии терапии.

Известно, что высокодозовая химиотерапия, сопровождающаяся пересадкой аутологичных стволовых клеток, дает возможность получить высокий показатель ремиссии у больных метастатическим РМЖ, при этом рецидив заболевания может развиться только через 3 года. Однако у некотор рых больных применение миелосупрессивной терапии ограничено, и они нуждаются в подборе других схем лечения.

A. и соавторы 4представили результаты лечения больных метастатическим РМЖ, которые получили – курса высокодозовой химиотерапии с пересадкой аутологичных стволовых клеток. Следует отметить, что у больных были отдаленные метастазы в среднем в в органах (от в до 4 органов). Авторы применили КАП в стандартном режиме 0 мг/м раза в сутки на протяжении

4 дней с 7дневным перерывом. Всего проведено от в до в курсов химиотерапии. У 4,9% больных отмечен объективный ответ: получена одна полная регрессия и пять частичных. Все регрессии отмечены через 6 нед после начала лечения. У в больных диагностирована гранулоцитопения степени, у

— ладонноподошвенный синдром степени. За период наблюдения больных от 3,9 до 36,мес 8 пациентов оставались живыми и 6 умерли. Авторы сделали заключение о возможности применения КАП в качестве монохимиотерапии у больных метастатическим РМЖ, получавших ранее высокодозовую химиотерапию с пересадкой аутологичных стволовых клеток.

В другом исследовании применяли КАП при рецидиве заболевания в аналогичной группе больных и получили обнадеживающие результаты: полную регрессию — у 30% , частичную — у 40% больных

46. После 6 мес наблюдения больные оставались

живы. У 0% больных отмечено прогрессирование заболевания в сроки от 63 до дней. Авторы сделали вывод об эффективности и хорошей переносимости КАП и рекомендовали препарат в качеств ве первой линии терапии у больных метастатическим РМЖ, у которых возник рецидив заболевания после применения высокодозовой химиотерапии с пересадкой аутологичных стволовых клеток.

Приведенные выше результаты клинических испытаний, подтверждающие выраженную активность препарата КАП в различных схемах химиотерапии больных РМЖ, свидетельствуют о необходимости продолжения исследований в этом направлении.

Рак яиЧника

У больных раком яичника (РЯ), получавших предварительно химиотерапию таксанами и препаратами платины, по данным разных авторов применение КАП в стандартном режиме позволяет снизить уровень САна 3–7% и получить объективный ответ у % пролеченных 47, 48. . scи соавторы 49получили медиану безрецидивного периода ,3 мес и медиану выживаемости 7 мес у больных РЯ (всего 3больных), резистентных к препаратам платины, применив КАП в качестве монохимиотерапии в стандартном режиме. Резистентность к препаратам платины оценивали по развитию прогрессирования заболевания на протяжении 4 мес после последнего их введения (больные предварительно получали также таксаны). Серьезных токсических эффектов при применении КАП не было: у 7% больных — ладонноподошвенный синдром степени, у 9% — диарея. Авторы сделали вывод, что КАП хорошо переносят больные, но он недостаточно активен при резистентных к платине формах РЯ.

.V. и .. sc0у таких же больных получили положительный эффект в 47,3%, а отметили объективный ответ в 6,3% случаев: полную регрессию опухоли у в больной, частичную регрессию — у 4 и стабилизацию процесса — у 4 пациенток.

Ряд работ, посвященных лечению больных рецидивным РЯ, который резистентен к препаратам платины и таксанам, подтверждают активность КАП как агента монохимиотерапии , . Применение КАП в стандартной дозировке позволило получить полную регрессию у 8% больных, частичную — у 7%, стабилизацию процесса в % случаев и прогрессирование заболевания у 8–0% больных. Медиана безрецидивного периода составила 3,7 мес, медиана выживаемости — 8 мес. Авторы отметили удовлетворительную переносимость лечения и эффективность препарата при лечении столь тяжелых форм РЯ. Сделан также вывод, что КАП может быть препаратом выбора по сравнению с внутривенной химиотерапией у больных, которые лечатся амбулаторно.

литеРатуРа

. Hoff . ctcl csts tsl l

s. cl 003; 30 (3 l 6): 88–9.

. Reigner B, Blesch K, Weidekamm E. lcl ctcs cct. lct 00; 40 (): 8–04.

1. Hong YS, Song SY, Lee SI, et al. A s tl cctsltttts tc/

   tsttc stc cc. Acl 004; 15(9): 344–7.

2. Koizumi W, Saigenji K, Ujiie S, et al. A lt sst

cctcct stc cc. cl

003; 64 (3): 3–6.

. Takiguchi N, Nakajima N, Saitoh N, et al. A s

st c l l l l

cl tctsctstc cc. t в cl 000;

16 (): 0–7.

1. ark YH, Ryoo BY, Choi SJ, Kim HT. A sstcctctl ctcttts

   tcstc cc. в c004; 90 (7): 39–33.

2. Evans TR, entheroudakis G, aul J, et al. A sв

   ctc stcctctt

   ccslttts tlsstc

   cc. Acl 00; 13(9): 469–78.

3. Kim TW, Kang YK, Ahn JH, et al. s st cctls cslts stlctc

stc cc. Acl 00; 13 (): 893–8.

9. Cartwright T. A stl Xl(cct)

ctsttc ctc cc. c Ac lcl 000; 19: 64.

0. Herrmann R, Borner , orant R, et al.

ct() cct(A) cctc cc. slts в stl. c Ac lcl 000; 19: 67.

. Hess V, Salzberg , Borner , et al. cct

cttts tcctc cc

: в s/tl. в lcl 003; 21 (): 66–8.

. Stathopoulos G, Syrigos K, olyzos A, et al. tlttt ltsttc ctc cctct cct: t, ltct, s st. Acl 004; 15(): 4–9.

3. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-ur H, et al. l

sctlcttcct

tts ttsttc ctc cc: в

stl. Acl 003; 14 (): 97–04.

4. orita T, atsuzaki A, Tokue A. ct sstttcctl ccclls tscttt

slscA. t в c00; 92 (3): 4–6.

. Wenzel C, Schmidinger , Locker GJ, et al. l c

ttcct(Xl) tttt tsttc l cclt. c Ac lcl 000; 19: 368.

6. Chang DZ, Olencki T, Budd GT, et al. s в tl cctctttltts t

tsttc l cc: tct ctcs. c

tcl 00; 48 (6): 493–8.

7. Övermann K, Buer J, Hoffman R, et al. ctt ttt tsttc l cll cc. в c

000; 83: 83–7.

8. Wenzel C, Locker GJ, Bartsch R, et al. ctt ct t t t tt

t tsttc l cll cc. Atccs 003;

14 (0): 779–84.

9. Wenzel C, Locker GJ, Schmidinger , et al. ct

tttt tsttc l cll ccl

t. Aв s 00; 39 (): 48–4.

0. Cassidy J. ttl Xlclctl cctslts. cl999; 57 (l ): 7–3.

. Rodel C, Grabenbauer GG, apadopoulos T, et al. s/

tl cct, llt, tctl cc.

lcl 003; 21 (6): 3098–04.

. Smorenburg CH, Bontenbal, Verweij J. ctst cc: ct stts. lst c00; 1 (4): 88–93.

3. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. ltcts

stcctcltlcttsttc st cc. в lcl 999; 17: 48–93.

4. Blum JL, Dieras V, Lo Russo , et al. ltct, s

stcctttttsttc st cctts. c00; 92 (7): 79–68.

. Liu X, Song S, Guan Z, et al. ct (l) tttt lststtc st cc.

00; 24 (): 7–3.

6. Reichardt , Von inckwitz G, Thuss-atience C, et al.

ltctsstl cct(Xl) tts

ttsttc st cclstttt tв t

ctt. Acl 003; 14 (8): 7–33.

7. Fumoleau , Largillier R, Clippe C, et al. ltct, s

stltcctttts ttcclttttsttc st cc.

c004; 40 (4): 36–4.

8. Wist EA, Sommer HH, Ostenstad B, et al. l cct

tccltttc/tsttc

st cc. Actcl 004; 43 (): 86–9.

9. Ishitsuka H. ct: clcl clst

s. st s 999: 17: 48–93.

30. Fujimoto-Ouchi K, Yasuno H, Tanaka Y. cl

cttcttctttcct

(Xl) ctl st ccls. c Assc cs 00; 20: 463.

3. Hudis CA. lt s cttc

st cc: ttl ls cct. cl(tt)

00; 16 (0 l ): 3–6.

3. O’Shaughnessy J, Vukelja S, oiseyenko V, et al. slts

в lstl Xl/tctts

tttsttc st cc() tts.

Atst cs000; Astct 38.

1. O’Shaughnessy J, iles D, Vukelja S, et al. s

   l tcctls ctl ctttccltttts tcst cc: s

   tl slts. в lcl 00; 20 (): 8–3.

2. Venturini , Del astro L, Garrone O, et al. s, s

stcctcttctl

cs stlctcst cc. Acl 00; 13 (4): 46–.

3. Venturini , Durando A, Garrone O, et al. ct

cttctl ctts t

sl tt c st cc. c 003;

97 (): 74–80.

1. Villalona-Calero A, Blum JL, Jones SE, et al. A s

   clc stcctcltl st cc. Acl 00; 12 (): 60–4.

2. Lorusso V, Crucitta E, Silvestris N, et al. A sв stcctcttlcst cc. lst c003; 4 (0): 38–4.

3. orita S, Toi , Kobayashi T, et al. Alctв ctl sssst ttв sв clcl tl cct

   cttcclsc(X)

   lct st cc. в lcl 004;

   34 (): 04–6.

4. Bonnefoi H, Biganzoli L, auriac L, et al. A

   sв stcct(Xl) ctt

   ss cclsc(c) s tt

   t lllcllc/ltst cc. в c003; 39(9): 77–83.

5. Endo , Shinbori N, Fukase Y, et al. ctt

   slsssct cccct’lccls

   tls. t в c999; 83: 7–34.

   4. Talbot DC, oiseyenko V, Van Belle S, et al. ,

   stl cl cct(Xl) tcltl

   tts ttsttc/cst ccttt

   tccls. в c00; 86 (9): 367–7.

   4. Uhlmann C, Ballabeni , Rijken N, et al. ctt

   lcltl cst cc: в sв s

   tl. cl004; 67 (): 7–.

   1. Gradishar WJ, eza LA, Amin B, et al. ctls cltl s tlctttsttc st cc:

      ltctsst. в lcl 004; 22 (): 3–7.

   2. Batista N, erez-anga G, Constenla , et al. sstcctcttcltl tts

t tcclstt c/tsttc st cc. в cc004; 90(9): 740–6.

4. Jakob A, Bokemeyer C, Knop S, et al. cttts tst cclstsct

ls tls l stcll tsltt– в sst. Atccs 00; 13 (4): 40–0.

1. Bashey A, Sundaram S, Corringham S, et al. s ccts stlttts ttsttc st cclstscttls stcll st. lcl (ll l) 00; 13 (6): 434–7.

2. Vasey A, cahon L, aul J, et al. A stl cct(Xl) lscc. Acl 000; 11 (l 4): 84.

   . Vasey A, cahon L, aul J, et al. A stl cct (Xl) ct cc. в c

   003; 89 (0): 843–8.

3. Rustin GJ, Nelstrop AE, cClean , et al.

   ssccttl ctcctsA . в lcl 996; 14: 4–.

4. Rischin D, hillips KA, Friedlander , et al. A st

l cctlttltsstt

cc. cl cl 004; 93 (): 47–.

0. akhnova EV, Gerschanovich L. ctXl(cct) s в ct ctlscs

ltsstt ts. Vl 003; 49 (): 93–7.

. Boehmer Ch, Jaeger W. cttttt

ltsstt ct cc. Atccs 00;

22 (A): 439–43.