МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ТЕРАПІЯ СУПРОВОДУ В ЛІКУВАННІ ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ» ДЕЯКІ ФУНДАМЕНТАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ЗЛОЯКІСНІ НОВОУТВОРЕННЯ

На сучасному етапі розвитку онкологічної на­ уки та практики сумісне призначення кількох лі­ карських засобів досить часто виявляється необ­ хідним у зв’язку з наявністю множинної патоло­ гії та множинних симптомів, а також необхідності додаткового лікування і/або профілактики побіч­ них ефектів й ускладнень протиракової терапії, що підвищує сумарний ризик виникнення несприятли­ вих реакцій [1]. Цей ризик значно зростає із збіль­ шенням кількості препаратів, що їх одночасно прий­ має хворий.

Виключно вузька грань безпеки більшості про­ типухлинних лікарських засобів призводить до того, що звичайна терапевтична тактика може перетвори­ тися на загрозу для життя хворого, особливо за умов необхідності призначення обов’язкового додатково­ го лікування, а також, що ще гірше, коли застосову­ ють безконтрольний підхід за принципом: лікувати усіма препаратами.

Злоякісне новоутворення розвивається протягом доволі тривалого періоду, в який виникають числен­ ні взаємодії «пухлина — пацієнт», що, як правило, встановлюють біохімічну, ендокринологічну й іму­ нологічну рівновагу на деякий термін. Проте остан­ ній триває до того моменту, коли пухлина достягає своєї «критичної точки», і цей баланс порушується. Саме тому при клінічній маніфестації пухлини від­ значають, як правило, її швидкий ріст та руйнівний потенціал, який уже не можуть ефективно контро­ лювати захисні механізми організму.

Хірургічне та променеве лікування позитивно впливає на стан взаємодії «пухлина — пацієнт», ме­ дикаментозна терапія має унікальний вплив на цей тандем [2]. Ефекти хіміотерапії визначаються фар­ макокінетичною взаємодією між організмом хво­ рого та лікарським засобом і/або фармакодина­ мічними взаємодіями між препаратом і пухлиною. Чутливість пухлини та токсичність препарату є голов­ними чинниками, що зумовлюють клінічний курс, терапевтичну відповідь, а також результат.

Потенціал деструкції пухлини та токсичність лі­ карського засобу, як правило, корелюють з дозою препарату [3]. Оптимальним дозуванням є таке,

при якому досягають максимальної терапевтичної дії при мінімальній токсичності. Це правило необ­ хідно застосовувати з урахуванням домінуючих те­ рапевтичних властивостей препарату та індивіду­ альної переносимості токсичних реакцій пацієн­ том [4, 5].

Саме тому на ефекти застосування антинеоплас­ тичних препаратів з виключно вузькою межею без­ пеки безпосередньо впливає велика кількість часто непередбачених чинників, що може призвести й до фатального кінця, зумовленого недостатнім або над­ лишковим лікуванням. Запобігання розвитку ток­ сичних реакцій є однією з першочергових задач при застосуванні протиракових препаратів [6, 7].

Серед ряду потенційних факторів ризику, пов’язаних із лікуванням пацієнтів із злоякісни­ ми новоутвореннями, одне з перших місць нале­ жить конкурентній взаємодії багатьох лікарських засобів [1].

Вік хворого є єдиним непрямим фактором роз­ витку небажаних лікарських реакцій [8]. Кількість побічних ефектів, безумовно, збільшується з віком хворого. Особам старшого віку дуже часто признача­ ють багато лікарських засобів від різних захворювань чи симптомів їх основних хвороб, що потребують специфічного лікування, а також з метою мініміза­ ції побічних ефектів інших (фармакологічних) при­ значень. Поєднане використання 6–12 препаратів зумовлює ризик розвитку побічних ефектів, а кон­ курентне застосування 13 або більше лікарських за­ собів підвищує його у 10 разів. Це можна спостеріга­ ти у пацієнтів терапевтичного профілю навіть часті­ ше, ніж у хворих онкологічного профілю, у останніх призначення комплексу препаратів, імовірно, ще сильніше підвищує їх токсичність [9, 10].

Непомірне зростання токсичних реакцій пов’язане, швидше за все, з розвитком великої кіль­ кості специфічних реакцій, зумовлених не тільки спільними ефектами всіх препаратів, але й головним чином значним посиленням їх впливу як на організм хворого, так і на його основне захворювання.

Ефективність терапії хворих онкологічного про­ філю залежить від правильного досягнення препа­

ратом клітин­мішеней у адекватний час, у відповід­ ній концентрації та дії протягом строго відведено­ го часу [11].

З впевненістю можна стверджувати, що пер­ оральний шлях призначення є найбільш зручним, але разом з тим найбільш негативним щодо взаєм­ ного впливу при лікуванні кількома препаратами. На всмоктування з шлунково­кишкового тракту (ШКТ) суттєво впливають такі фактори, як мотори­ ка, pH середовища, кишкова флора і токсичні ура­ ження слизової оболонки [2, 4].

Так, наприклад, психотропні препарати і опіоїд­ ні анальгетики часто викликають констипацію. Три­ вале знаходження препарату в кишечнику підвищує його всмоктування та вміст в організмі. Реабсорб­ ція активних метаболітів, що виводяться з жовчю, також зростає у зв’язку із зниженням моторики, що зумовлює подовження періоду напіввиведення пре­ парату з плазми крові. Навпаки, шлунково­кишко­ вий pH, необхідний для оптимального всмоктуван­ ня, може змінюватися конкурентними антацидами або Н2­блокаторами гістамину до порога повного

блокування їх всмоктування [12, 13]. Інший при­

клад — антибіотики. Вони зумовлюють діарею за рахунок подразнення ШКТ. У результаті приско­ рення проходження кишкового вмісту знижується всмоктування з ШКТ. До того ж, це стосується не тільки первинної абсорбції, але й реабсорбції актив­ них метаболітів, які виводяться з жовчю, що може зумовити зменшення загального періоду напівви­ ведення усіх лікарських засобів. Токсичні уражен­ ня слизової оболонки також приводять до подіб­ них ефектів [13].

На додаток до цих механізмів деякі препарати ма­ ють схильність до утворення сполук, що не всмок­ туються, шляхом створення хелатів або внаслідок участі в іонообмінних реакціях.

Біохімічні перетворення препаратів (біотранс­ формація) у печінці лежать в основі медикаментоз­ ної терапії [1]. Більшість лікарських засобів повин­ ні зв’язатися зі своїми молекулами­мішенями для здійснення системних ефектів, проте вони не мо­ жуть досягти останніх до тих пір, поки не пройдуть через біліпідний шар клітинних мембран. Це зна­ чить, що препарат повинен бути/стати розчинним у ліпідах. Ось чому препарати, що перетворюються в активні жиророзчинні форми або активні жиро­ розчинні метаболіти, повинні зворотно трансфор­ муватися у водорозчинні для подальшого виведен­ ня. У цих трансформаційних процесах відіграють головну роль мікросомальні ферменти. Дозування препарату, метаболізм якого вірогідно стимульова­ ний продукцією ферментів, необхідно відповідним чином скоригувати й знову уточнити за умови при­ пинення одночасного прийому ферментіндукую­ чого препарату.

Шлях введення лікарських засобів значно впли­ ває на процеси біотрансформації. Перше проход­ ження через печінку відіграє основну роль для пре­

паратів, які застосовують перорально, тоді як при внутрішньовенному введенні даний ефект ніве­ люється.

Таким чином активні лікарські засоби, що засто­ совують внутрішньовенно, можуть розподілятися з кров’ю по організму без втрати своєї ефективності. І навпаки, у препаратів, що активуються при про­ ходженні через печінку, виразно знижується ефек­ тивність, оскільки неактивні форми розподіляють­ ся по всьому організму та їх значна кількість виді­ ляється нирками ще до активації у печінці.

Зв’язування з молекулами­переносниками — це ще одна важлива кінетична детермінанта, оскільки лише вільний, інакше кажучи, незв’язаний препарат може поширюватися у тканинах [6]. Конкурентна терапія із застосуванням лікарських засобів із дуже високим рівнем білкового зв’язування може зумо­ вити те, що препарат не поступить до специфічних місць його зв’язування, що в свою чергу спричиняє підвищення його концентрації у плазмі крові, біль­ ше поширення у тканинах, і нарешті, прискорення його елімінації нирками. Так, наприклад, коротко­ часно підвищені концентрації препарату в тканині та зменшений період напіввиведення найвірогідні­ ше є наслідками такої поєднаної терапії.

Швидкість внутрішньовенного введення пре­ парату є детермінантою зв’язування з молекула­ ми­переносниками. Так, швидке внутрішньовенне введеня препарату приводить до того, що спочат­ ку відносно велика кількість вільного лікарського засобу потрапляє безпосередньо у тканини ще до того, як розпочався процес зв’язування з відповід­ ними молекулами­переносниками. З іншого боку, при повільній внутрішньовенній інфузії, що триває довгий час, концентрація вільного препарату у си­ роватці крові значно нижча. Це зумовлено тим, що значно більша кількість препарату може зв’язатися зі своїми молекулами­переносниками при інфузії з постійною швидкістю, ніж при однократній бо­ люсній ін’єкції.

Взаємодія з іншими препаратами з високим рів­ нем білкового зв’язування суттєво зменшується при внутрішньовенному введенні порівняно з повільною внутрішньовенною інфузією [3].

Ниркова екскреція також відіграє важливу роль у взаємодії лікарських засобів. На екскрецію та ре­ абсорбцію препаратів впливають конкурентна екс­ креція лужних або кислих сполук через зміщення рівноваги дисоціації між різними препаратами, що не залежить від pH крові.

Незалежно від білкового зв’язування актив­ ний транспорт специфічних препаратів і пасив­ ний транспорт слабких кислот чи слабких лужних основ може бути порушеними. Незважаючи на те, що останній ефект має невеликий клінічний ефект per se, він включається у різні механізми, які мають великий клінічний вплив, визначаючи ефективність і токсичність медикаментозної терапії.

Деякі взаємодії препаратів не можливо пояснити простими механізмами, що стосуються лише про­ цесів ресорбції чи елімінації.

Фармакодинамічні взаємодії можуть виника­ ти у результаті впливу на транспортні механізми та поширення в тканинах, внаслідок конкуренції за зв’язування з рецепторами, а також у результаті впливу на регуляторні механізми, що приводить до змін функціонального стану на рівні організму. Ме­ ханізми клітинного захвату та внутрішньоклітинно­ го ефекту є ключовою ланкою у розвитку швидкої антинеопластичної дії. Навіть комбінація різних ан­ тинеопластичних препаратів може внаслідок конку­ ренції за місця зв’язування з рецепторами зумовити майже цілковиту втрату ефективності, тобто звести нанівець спробу досягнення синергічних або ади­ тивних ефектів [1].

Добре вивченими є наступні механізми взаємодії лікарських засобів.

Ефекти препаратів базуються на пригнічен­ ні метаболічних процесів (антагоністи), стимуля­ ції метаболічних процесів (агоністи) або модуля­ ції. Отже, наслідками взаємодії препаратів можуть бути надлишково адитивні, синергічні (потенцю­ ючі) ефекти, адитивні ефекти, або (що відбуваєть­ ся дуже часто) антагоністичні ефекти. Комбінація препаратів із стимулюючими властивостями не за­ вжди є доцільною, оскільки стимулятори харак­ теризуються високою специфічністю і відповідно мають максимальний специфічний ефект. У схеми протиракової хіміотерапії зазвичай включають пре­ парати з інгібіторними властивостями. Останнім часом поєднання антинеопластичних препаратів з модуляторами набуло поширення при розробці схем комбінованої терапії, що знижує загальний токсичний ефект.

Наслідки такої комбінації препаратів є доволі не­ однозначні. В умовах, коли постійно збільшується кількість препаратів, що застосовують конкурент­ но, все складніше ідентифікувати позитивну та не­ гативну взаємодію та включити ці дані до розроб­ люваних терапевтичних схем [15].

Деякі патофізіологічні особливості злоякісного захворювання суттєво впливають на тактику меди­ каментозного лікування. Вони, включаючи розмі­ ри пухлини, можуть ускладнити взаємодію препа­ ратів. Залежно від розміру пухлини чи метастазів цей вплив може бути збільшений, що зумовлено варіа­ бельністю васкуляризації [16]. Так, постачання крові у пухлинні клітини у тканинах головним чином від­ бувається через портальну вену, а мікрометастази розміром більше 3 мм у діаметрі більшою мірою за­ лежать від артеріальної васкуляризації, у той час як макрометастази мають артеріальне кровопостачан­ ня лише у своїй центральній частині (якщо взагалі його мають), а постачання крові у краї відбувається в основному через портальну систему.

Механізми активного транспорту препаратів у пухлинні клітини визначають біологічними фізи­ ко­хімічними чинниками.

Конвекція залежить від гідравлічних сил (су­ динний та інтерстиціальний тиск), а дифузія ви­ значається головним чином градієнтом концентра­ ції між судинним компартментом та інтерстиціаль­ ною тканиною. Обидва типи процесів включаються у транссудинний рух препарату й обидва залежать від розміру та площі пухлини. Некротична цент­ ральна ділянка пухлини (або метастазів) з низьким чи відсутнім судинним руслом суттєво відрізняєть­ ся від сильно васкуляризованих країв. Отже, роз­ ташування препарату після його внутрішньовенної ін’єкції по краях великих метастазів є позитивним ефектом, оскільки відносно низький інтерстиціаль­ ний тиск забезпечує адекватне проникнення препа­ рату в тканину, що створює відповідно його висо­ ку концентрацію у тканині [17, 18]. Проникнення препарату у слабко васкуляризовану центральну ді­ лянку пухлини відбувається завдяки типово повіль­ ному процесу дифузії, а конвекція є більш стрімким процесом і створює значно вищі концентрації пре­ парату у здоровій тканині, де антинеопластичний ефект взагалі неможливий або непотрібний, а до того ще й шкідливий.

Таким чином взаємодія лікарських засобів при лікуванні хворих на злоякісні новоутворення зумов­ лена не лише препаратами per se, але й специфіч­ но фармакокінетичними та/або фармакодинаміч­ ними наслідками шляху чи способу введення цих препаратів.

При дослідження взаємозв’язків та вивчення механізмів взаємодії препаратів постійно виникає ряд проблем, зумовлених недостатністю чітких да­ них щодо позитивних і негативних взаємодій між окремими лікарськими засобами [15]. Однак не­ достатність відомостей не повинна перетворитися на помилкове твердження щодо відсутності таких взаємодій взагалі. Отже, при розробці нових схем і тактик медикаментозного лікування хворих на зло­ якісні новоутворення необхідно завжди брати до уваги можливості негативної взаємодії препаратів, що призводить до неефективності лікування.

література

1. Beijnen JH, Schellens JH. Drug interactions in oncology. Lancet Oncol 2004; 5 (8): 489–96.

2. Aisner J. Overview of the changing paradigm in cancer treatment: oral chemotherapy. Am J Health Syst Pharm 2007; 64 (Suppl 5): S4–7.

3. Lyman GH. Chemotherapy dose intensity and quality cancer care. Oncology (Williston Park) 2006; 20 (Suppl 9): 16–25.

4. Goodin S. Oral chemotherapeutic agents: understanding mechanisms of action and drug interactions. Am J Health Syst Pharm 2007; 64 (Suppl 5): S15–24.

5. Daly AK. Individualized drug therapy. Curr Opin Drug Discov Devel 2007; 10 (1): 29–36.

6. Kummar S, Gutierrez M, Doroshow JH, Murgo AJ. Drug development in oncology: classical cytotoxics and molecularly targeted agents. Br J Clin Pharmacol 2006; 62 (1): 15–6.

7. Yeh ET. Cardiotoxicity induced by chemotherapy and antibody therapy. Annu Rev Med 2006; 57: 485–98.

8. Lichtman SM, Wildiers H, Chatelut E, et al. International Society of Geriatric Oncology Chemotherapy Taskforce: evaluation of chemotherapy in older patients — an analysis of the medical literature. J Clin Oncol 2007; 25 (14): 1832–43.

9. Extermann M, Hurria A. Comprehensive geriatric assessment for older patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (14): 1824–31.

10. Coyle N, Layman-Goldstein M. Pharmacologicmanagement of adult cancer pain. Oncology (Williston Park) 2007; (Suppl 2): 10–22.

11. Sansom OJ, Maddison K, Clarke AR. Mechanisms of disease: methyl­binding domain proteins as potential therapeutic targets in cancer. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4 (5): 305–15.

12. Goldberg GR, Morrison RS. Pain management in hospitalized cancer patients: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1792–801.

13. Behl D, Jatoi A. Pharmacological options for advanced cancer patients with loss of appetite and weight. Expert. Opin Pharmacother 2007; 8 (6): 1085–90.

14. Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al. Anthracycline­ induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and management. Expert Opin Pharmacother 2007; 8 (8): 1039–58.

15. de Vos FY, Willemse PH, de Vries EG, Gietema JA. Endothelial cell effects of cytotoxics: balance between desired and unwanted effects. Cancer Treat Rev 2004; 30 (6): 495–513.

16. Sivakumar B, Harry LE, Paleolog EM. Modulating angiogenesis: more vs less. JAMA 2004; 292 (8): 972–7.

17. Perez L, Danishefsky SJ. Chemistry and biology in search of antimetastatic agents. ACS Chem Biol 2007; 2 (3): 159–62.

18. Eccles SA, Welch DR. Metastasis: recent discoveries and novel treatment strategies. Lancet 2007; 369 (9574): 1742–57.