HER2/neu як мішень терапії у хворих на недрібноклітинний рак легені

Вступ

Проблема лікування хворих на рак легені є однією з найбільш важливих та одночасно складних у сучасній онкології. Це зумовлено подальшим зростанням захворюваності та смертності, труднощами ранньої діагностики та невисокою ефективністю лікування. У більшості пацієнтів діагностується недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) та задавнені стадії захворювання, коли виконання радикального хірургічного втручання неможливе, а хіміота променева терапія мають лише паліативне значення. Незважаючи на впровадження сучасних методів діагностики та терапії, результати лікування, насамперед низькі показники довготривалого виживання (до 12–15%), не задовольняють онкологів [1–5]. При лікуванні розповсюдженого НДРЛ результати хіміотерапії (ХТ) на основі препаратів платини демонструють певне поліпшення виживаності пацієнтів, якості життя та економічну ефективність. Однак більшість онкологів не вважають ХТ ідеальним стандартним методом лікування НДРЛ. Цей «терапевтичний нігілізм» насамперед грунтується на мінімальних результатах поліпшення виживаності хворих. Результати проведених рандомізованих досліджень з вивчення різних подвійних комбінацій хіміопрепаратів вказують на те, що ефективність ХТ при НДРЛ досягнула плато; висловлюють сумніви про можливість її поліпшення шляхом додавання третього препарату або ж модифікацій режимів введення та чергування препаратів [4, 6–8].

У останні роки зусилля вчених зосереджені на

розробці нових, патогенетично обгрунтованих методів терапії, основою яких є сучасні погляди на молекулярно-біологічні аспекти канцерогенезу. Досягнення у цій галузі сприяли розвитку якісно нового виду лікування цілеспрямованої терапії молекулярної дії ( що дозволяє перейти від емпіричного пошуку препаратів до корекції наслідків тих генетичних порушень, що відповідальні за пухлинну трансформацію та прогресію. Враховуючи патогенетичну суть ЦТМД основними її завданнями є: визначення мішеней впливу та рівня пошкоджень

у них; створення лікарських засобів, що коригують вказані порушення; максимальна індивідуалізація терапії на основі молекулярно-генетичних методів діагностики, які дозволяють визначити мішені впливу у конкретного хворого.

У ЦТМД можна виділити декілька основних напрямків: терапія сигнальної трансдукції, мета якої — інгібування клітинного циклу та ангіогенезу за допомогою інгібіторів з індивідуальною специфічністю щодо факторів росту та інших сполук-компонентів шляхів сигнальної трансдукції; імунотерапія із застосуванням моноклональних антитіл проти онкобілків; блокування трансляції онкопротеїнів комплементарними до їх мРНК антисенс-олігонуклеотидами. Основними напрямками ЦТМД є вплив на механізми аутота паракринної стимуляції пухлинного росту, регуляції клітинного циклу та/або апоптозу, неоваскулогенез, інтенсивність антипроліферативних сигналів, а також обмеження реплікативного, інвазивного та метастатичного потенціалу пухлинних клітин [9–15]. Багато з мішеней ЦТМД відносяться до елементів сигнальних шляхів (СШ) і пов’язані з функціонуванням онкогенів та генівсупресорів пухлинного росту (це їх продукти або вони регулюються останніми).

Анти- лоякісни пулин Показовою терапевтичною моделлю є представники сімейства тірозинкіназних рецепторів /. Препарати молекулярної дії(ПМД), якістворюються для впливу на дану категорію рецепторів, можна умовнорозділитина 2 групи: моноклональні антитіла (МкАТ) до екстрацелюлярних доменів рецепторів та синтетичні інгібітори сигнальної трансдукції (СІСТ). Рекомбінантні МкАТ блокують активність рецепторних онкобілків на післятрансляційному рівні або зв’язування екстрацелюлярного домену молекули рецептора з лігандом. У свою чергу СІСТ реалізують свою дію шляхом конкуренції з АТФ за АТФ-зв’язуючий домен тирозинкіназного рецептора і тим самим попереджують фосфорилювання тирозинових залишків внутрішньоклітинних білків, а відтак блокують подальшу передачу сигналу до ядра клітини. Інгібування ПМД рецепторів

сімейства / передбачає пригнічення проліферативного потенціалу пухлинних клітин, ангіогенезу в новотвореннях, протидію репарації ДНК після пошкодження хіміопрепаратами або опроміненням, зростання апоптозу [14–17].

З моменту доведення факту впливу на розвиток раку молочної залози (РМЗ) гіперкспресії 2/ сформувалась і розвинулась ідея її пригнічення для отримання пухлинної регресії. Одним з підходів була розробка рекомбінантних МкАТ до 2/nu-рецепторів, які могли б блокувати передачу мітогенного сигналу. Першим ПМД цієї групи був трастуумаб (Герцептин — комплекс (імунокон’югат) МкАТp185 2/nuзекзотоксином Psdomoas [18].

В експериментах i vito на пухлинних клітинах раку яєчника та РМЗ людини встановили синергізм протипухлинної дії Герцептину та цисплатину, тіотефу, етопозиду, таксанів, доксорубіцину, метотрексату та вінбластіну [19–20]. Подальші клінічні випробування Герцептину довели достовірне поліпшення виживаності хворих РМЗ при комбінації Герцептину з ХТ за наявності Н2/nu+ пухлин [21–25]. Так, D.J. Slamon та співавтори у рандомізованому дослідженні ефективності антрациклінабо таксан-вмісної ХТ метастатичного РМЗ (2/nu+) показали, що включення Герцептину в схему ХТ підвищило рівень об’єктивної відповіді з 34 до 50%, збільшило час до прогресії з 4,6 до 7,4 міс, а також поліпшило медіану загальної виживаності з 20 до 25 міс (р < 0,05) [24]. Аналогічні дані отримали . a та співавтори у рандомізованому дослідженні ІІ фази з вивчення ефективності комбінації Герцептину та доцетакселу у хворих на метастатичний РМЗ (2/nu+) порівняно тільки з ХТ. Медіана виживаності (МВ) підвищувалась при цьому з 22,7 до 31,2 міс (р = 0,0062) [25]. На сьогодні Герцептин є стандартним препаратом для лікування хворих на РМЗ з гіперекспресією 2/ Як правило, його призначають у комбінаціїз таксанами, вінорелбіном, препаратами платини. Ефект лікувального впливу Герцептину та його комбінації з ХТ корелює із ступенем експресії

2/. Загальновизнаним є принцип призначення Герцептину при РМЗ лише у випадках різко позитивного статусу (2/nu3+) пухлини [26].

Анти- при Досягнення у розпізнанні ролі гіперекспресії 2/nu при НДРЛ зумовили необхідність розробки патогенетично обгрунтованих шляхів лікування. Ще в 1996 р.

L. Zhangі.C. ung[27] визначили, щозастосування інгібіторів тірозинкіназної активності (емодін) сприяє подоланню хіміорезистентності у пацієнтів з НДРЛ з гіперекспресією 2/. Наступним кроком вивчали як ПМД низькомолекулярні інгібітори тірозикіназних рецепторів. Але першим препаратом, який включили, спираючись на оптимістичні результати лікування РМЗ, до програм лікування НДРЛ був Герцептин. Експериментальні

дані підтвердили його здатність зупиняти клітинний цикл у фазі G1 та інгібувати проліферацію клітин НДРЛ з підвищеною експресією 2/nu [28, 29]. . Pgam та співавтори [30], R. Kuma та співавтори [31], Ch. uang та співавтори [32] також у експерименті продемонстрували наявність сінергічної дії Герцептину з препаратами платини, гемцитабіном і вінорелбіном, а також адитивного ефекту з таксанами та вінбластином відносно до клітин НДРЛ. Найвищий сінергічний ефект відзначали між Герцептином та гемцитабіном. У випадках НДРЛ з відсутністю експресії 2/nu Герцептин не впливав на розподіл клітин за фазами клітинного циклу і клітинний ріст, не мав сінергічної дії з хіміопрепаратами [29, 33]. Ці дані обгрунтували клінічні дослідження, результати яких у своїй переважній більшості були не надто оптимістичними.

.T. Tan та співавтори [33, 34] дослідили ефективність комбінації Герцептину з цисплатіном (75 мг/м2 Д1) та гемцитабіном (1250 мг/м2 Д1,8) у Н2/nu+ хворих з метастатичним НДРЛ. Пацієнти отримували 6 курсів ХТ з Герцептином, з 3-тижневим інтервалом, а в подальшому — Герцептин щотижнево, до початку прогресування захворювання. Критерії включення хворих до протоколу: не тільки наявність гіперекспресії Н2/nu, підтвердженої імуногістохімічним (ІГХ) або ELISA-методами, а й адекватні показники серцевого викиду. Обстежили 279 хворих, у 43 (15,4%) виявлено гіперекспресію Н2/nu (2+/3+) за даним ІГХ. У 102 хворих використовували ІГХта ELISA-методи. Серед них гіперекспресію Н2/nu виявили у 20 (20%) методом ІГХ, однак лише у 7 вона була підтверджена ELISA (≥ 15 mg/mL); і навпаки, при використанні ELISA гіперекспресію виявляли у 17 пацієнтів (17%), і лише у 6 з них вона була підтверджена ІГХ. У дослідження включили 21 пацієнта, проаналізовано результати лікування

19. Не відзначали підвищення токсичності ХТ від комбінації з Герцептином і випадків зниження фракції серцевого викиду більш ніж на 40%. Рівень об’єктивної відповіді становив 42%, ще у 42% відзначали стабілізацію процесу. Герцептин за даними фармакокінетичного аналізу не впливав на кліренс цисплатіну та гемцитабіну, також не відзначали впливу хіміопрепаратів на фармакокінетику Герцептину. L.. Kug та співавтори вивчили ефективність комбінації монохіміотерапії (паклітаксел 90 мг/м2 або доцетаксел 36 мг/м2 х 6 (кожні 8 тиж)) з Герцептином. У дослідження включили 97 пацієнтів з метастатичним НДРЛ, серед яких 45% мали 2/nu+-пухлини (6 — з 3+, 12 — з 2+, 26 — з 1+). У клінічну групу увійшли 48 хворих: 23 одержували доцетаксел + Герцептин і 25 — паклітаксел + Герцептин. Загальна токсичність схем помірна, у пацієнтів не відзначали розвитку серцевої недостатності, за виключенням 2 випадків критичного зниження фракції викиду, що

потребувало відміни Герцептину. Рівень об’єктивної відповіді не відрізнявся як у клінічних групах (доцетаксел + Герцептин — 23%, паклітаксел + Герцептин — 26%), так і залежно від наявності

2/nu (25% при 2/nu+, 24% — при 2/nu– НДРЛ). МВ та 1-річна виживаність при експресії

2/nu становила 14 міс та 51%, а для 2/nu–- пацієнтів — 19 міс та 62% відповідно [35, 36].

Тільки в останні роки з’явились окремі дослідження з певним позитивним результатом.

C.J. Lang та співавтори провели рандомізоване дослідження ІІ фази ECOG (№ 2598) з вивчення комбінації карбоплатіну, паклітакселу і Герцептину у пацієнтів з метастатичним НДРЛ [16]. У дослідження включили 53 2/nu+-хворих (22 — з 1+, 23 — з 2+, і 8 — з 3+). Аналіз отриманих результатів показав задовільну переносність застосованої схеми лікування та відсутність поліпшення результатів довготривалої виживаності пацієнтів у випадку включення Герцептину (МВ — 10,1 міс, 1-річна виживаність — 42%). Однак у групі хворих з 2/nu3+ відзначали позитивну динаміку даних показників. Автори зробили висновок, що пацієнти з НДРЛ з гіперекспресією 2/nu й ампліфікацією гена можуть бути об’єктом подальших досліджень ІІІ фази: ХТ vsus ХТ + Герцептин.

Важливими стали результати першого мультицентрового рандомізованого дослідження ІІ фази щодо застосування Герцептину у лікуванні розповсюдженого НДРЛ з гіперекспресією 2/nu, опубліковані

U. Gazmi та співавторами [37]. Дослідження було присвячене вивченню комбінації ХТ (цисплатін (75 мг/м2 (Д1) та гемцитабін (1250 мг/м2 (Д1,8)) у поєднанні з Герцептином 4 мг/кг, з подальшим його введенням по 2 мг/кг/щотижнево до початку прогресування. Критеріями включення визначили наявність гіперекспресії 2/nu (2+/3+) за даними ІГХ, ампліфікацію гена ER2/nu (FIS) або рівень рецепторів 2/nu у сироватці крові

≥ 15 мг/mL (ELISA). За результатами скринінгу 619 хворих у дослідження включили 103 пацієнта, результати вивчені у 101 (50 — після ХТ і 51 — після ХТ з Герцептином). Рівень об’єктивної відповіді та час до прогресування в обох групах були подібними: 36% та 6,3 міс у групі ХТ + Герцептин і 41% та 7,2 міс у групі тільки з ХТ. Включення Герцептину суттєво не підвищувало токсичність ХТ, лише у 3 хворих відзначали зростання кардіотоксичності із зниженням фракції викиду лівого шлуночка > 15%, що призвело до серцевої недостатності у одного пацієнта. Не відзначали також змін концентрації Герцептину у сироватці крові при поєднанні з цисплатіном та гемцитабіном. Автори роблять висновок про задовільну переносимість комбінації Герцептину та вищезазначених хіміопрепаратів і перспективність подальших досліджень її ефективності у пацієнтів з гіперекспресією

2/nu3+, підтверджену FIS-методом. Окремо відзначене достовірне покращання рівня об’єктивної

відповіді на ХТ з Герцептином (83 проти 36%) та часу до прогресування захворювання (8,5 проти 6,1 міс) у 6 хворих з гіперекспресією 2/nu3+, підтвердженою FIS-методом.

Таким чином, остаточно роль Герцептину у лі- куванні розповсюдженого НДРЛ не визначено, але встановлено, що його комбінація з ХТ є безпечною та перспективною відносно як підвищення рівня об’єктивної відповіді пухлин на лікування, так і покращання виживаності пацієнтів. Перспективи подальшого клінічного використання Герцептину для лікування НДРЛ пов’язані з більш глибоким вивченням механізмів гіперекспресії

2/nu, визначенням її кореляції з клінічним перебігом та ефективністю лікування, можливим синергізмом з дією існуючих протипухлинних препаратів, використанням Герцептину, як носія деяких цитолітичних агентів (фактора некрозу пухлин) [16, 26, 38].

Іншим ПМД, перспективним для лікування

2/nu-позитивних НДРЛєпертузумаб, створений на основі гіпотези про комплексну дію E2 і E1 у канцерогенезі раку легені. Пертузумаб (huA 2C4) — рекомбінантні МкАТ до 2/nu нового класу ПМД (ER Dimizaion Inhiio або DI), що інгібують димеризацію 2/nu з лігандактивованими EGFR, 3 і 4. Порівняно з Герцептином пертузумаб має інший епітоп і проявляє активність відносно 2/nu-позитивних пухлин, навіть у разі відсутності ампліфікації гена ER. Основою його дії є попередження гомо або гетеродимеризації рецепторів, а також блокування СШ E1 [39, 40, 41]. Ефективність препарату відносно НДРЛ продемонстрована у доклінічних дослідженнях i vito. Проводяться клінічні мультицентрові дослідження ІІ фази. За даними R. s та співавторів монотерапія пертузумабом (1-ше введення 840 мг, наступні по 420 мг кожні 3 тиж) 33 пацієнтів з метастатичним або рецидивним НДРЛ, які раніше отримували ХТ (24 — плоскоклітинний рак (ПР) і 46% — аденокарцинома (АК)), не супроводжувалась високою токсичністю [42]. Незважаючи на відсутність об’єктивноївідповіді на лікування, у 52% хворих відзначали стабілізацію процесу (середня тривалість ремісії — 3 міс), а у 25% пацієнтів — зменшення сумарних розмірів пухлинних вогнищ на 25% і недостовірне зростання середньої тривалості життя.

Перспективи для гіперкспресією

/ Оцінка ролі анти-2/nu-ПМД у цілому і Герцептину зокрема у ЦТМД НДРЛ можлива лише у рамках рандомізованих досліджень ІІІ фази, що ускладнюється обмеженими можливостями відбору хворих та триваючою дискусією щодо його методології. Так, досі немає єдності відносно включення у дослідження пацієнтів з поширеним НДРЛ виключно з гіперекспресією Н2/nu (3+ чи з 2+/3+), необхідності підтвердження ампліфікації гена методом FIS. Враховуючи, що гіперекспресія

2/nu і одночасно ампліфікація гена при НДРЛ виявляються значно рідше, ніж при РМЗ, це може бути поясненням низької ефективності ЦТМД Герцептином у хворих НДРЛ [43].

З точки зору багатьох дослідників, впровадження анти-2/nu ПМД може йти двома шляхами: або використовуючи досвід застосування при РМЗ, або враховуючи специфічні особливості НДРЛ.Упершому випадку, аналогічно РМЗ, у подальші дослідження анти-2/nu ПМД (трастузумаб, пертузумаб) можуть бути включені хворі з гіперекспресією

2/ (3+ або 2+), підтвердженою FIS. Основа прицьому— концепція інгібіції онкогенної активності

2/nu [44]. Попередні дані U. Gazеmi та співавторів [37] підтверджують, що застосування Герцептину підвищує рівень об’єктивної відповіді на ХТ у хворих з гіперекспресією 2/nu3+ або FIS+. Дослідження ефективності його застосування у комбінації з паклітакселом та карбоплатіном для лікування при Н2/nu+ НДРЛ наразі ведуться у рамках багатьох міжнародних наукових проектів. Також проводяться рандомізовані дослідження комбінації гемцитабін+ Герцептин(Univsiof Colo-

ado), доцетаксел + Герцептин (Souhws Oncolog Goup), монотерапії Герцептином (Canc and Lu- kmia Goup 98-10) [16].

Іншийможливийшлях— розробкаанти-2/nu ЦТМД з урахуванням молекулярно-біологічних особливостей НДРЛ. У цьому зв’язку слід відзначити декілька моментів. Гіперекспресія 2/nu можливо задіяна у канцерогенезі НДРЛ у тісному комплексі із змінами інших елементів СШ, факторів росту. Так, відомо, що злоякісна трансформація бронхіального епітелію, індукована E2, потребує коекспресії EGFR і що гіперекспресія E2 при цьому насправді працює як коактиватор E1 [45]. Причиною неефективності анти-2/nu ЦТМД НДРЛ може бути гетерогенний характер захворювання, з мутаціями різних генів, що призводить до втрати контролю над клітинним циклом та одночасної активації СШ, зв’язаних не тільки з 2/nu, але й іншими рецепторами. У свою чергу втрата експресії 2/nu може викликати появу нових мутацій, змінити механізм активації СШ або призвести до активації його СШ. Тому патогенетично виправданим є застосування або декількох ПМД, що впливають на різні ланки СШ, або єдиного мультитаргетного препарату. Гіперекспресія 2/nu і E1 при НДРЛ задіяна як ко-активатор в розвитку лікарської резистентності, насамперед до цисплатину, який є основним препаратом ХТ першої лінії при НДРЛ. Інгібіція саме цих тірозинкіназ дозволяє уникнути хіміорезистентності до платини у клітинних культурах [46–48].

ультитаргетні анти- П Наведені вище припущення зумовили створення мультитаргентних анти-2/nu-ПМД. Серед них — лапатініб (GW572016), низькомолекулярний

тирозинкіназний інгібітор (ТКІ), специфічний відразудо2/nuі EGFR[62]. Препаратдемонструє активність у відношенні ряду солідних пухлин, у тому числі РМЗ, НДРЛ і проходить клінічні випробування ІІ фази. Наступний крок — створення pan-E ТКІ — СІ 1033, специфічного відразу до всіх 4 рецепторів сімейства. Даний препарат наразі вивчається у монорежимі та у поєднанні з ХТ у клінічних дослідженнях (І–ІІ фаза) пацієнтів з НДРЛ, РМЗ, раком сечового міхура [50–52]. Токсичність СІ 1033 невисока і порівняна з такою для анти-EGFR ТКІ (діарея, висипання на шкірі, тромбоцитопенія, алергічні прояви) [53]. Важливими є експериментальні та клінічні підтвердження щодо ефективності СІ 1033 при НДРЛ з резистентністю до анти-EGFR ТКІ (імітаніб, гефітініб, ерлотініб), яка зумовлена мутацією EGFR, BCR-ABL та KIT [54, 55].

Паралельно розробляються інші «мультаргетні» підходи до лікування при НДРЛ. Виявили, що проангіогенні молекули (зокрема VEGF), взаємодіючи з пухлинними клітинами, здатні активувати рецептори 2/nu та СШ, пов’язані з ними [56–58]. Це пояснює наявність певного антиангіогенного ефекту, який проявляють окремі анти-E ТКІ. Так,

Y. Izumi та співавтори на моделі прищепленя мишам РМЗ людини з гіперекспресією 2/nu відзначили здатність Герцептину викликати редукцію діаметру судин у прищеплених пухлинах та знижувати проникність їх стінки для пухлинних клітин [59]. Більш того, під впливом інших ТКІ (гефітініб [60], PKI166 [58, 61, 62]) зареєстровано зменшення продукції пухлиною проангіогенних молекул та інгібіцію неоангіогенезу. Таким чином, з метою посилення антиканцерогенних властивостей обгрунтованим є поєднання анти-E ТКІ (з їх антиангіогенною та антипроліферативною активністю) та анти-VEGFR інгібіторів. Це з успіхом продемонстрували на прикладі комбінації PKI166 та PTK787/ZK222584 на експериментальній моделі НДРЛ [63, 64]. Першим мультитаргетним ПМД цієї групи став AEE 788, що проявляє активність відносно рецепторів EGF, 2/nu і VEGF [50, 65, 66]. Доцільність даного підходу підтверджена у експериментальних дослідженнях АЕ 788 на культурах тканин i vito та i vivo, результати яких показали, що реалізація ефекту препарату здійснюється шляхом інгібіції не тільки рецепторів на поверхні пухлинних клітин, а й ферментативного фосфорилювання рецепторів EGF [67–69]. Ця комплексність дії АЕ 788 зумовлює його антипроліферативний вплив на пухлинні клітини, включно з випадками гіперекспресії EGFR та 2/nu [61].

Хіміогенетична та іміорадіогенетична терапія при Пухлинні клітини здатні швидко мутувати, виробляючи резистентність до більшості видів терапевтичного впливу. Наприклад, для багатьох злоякісних пухлин характерним є мутація гена-супресора р53, що дозволяє їм уникнути апоптозу

при пошкодженні ДНК. У разі ЦТМД, пухлини також здатні швидко набувати резистентності шляхом необхідної мутації, яка дозволяє уникнути цілеспрямованого впливу ПМД. Згідно з існуючою точкою зору, максимальна ефективність лікування при НДРЛ з гіперекспресією 2/nu може бути досягнута при поєднанні патогенетичної ЦТМД з хіміо(доцетаксел, вінорелбін, гемцитабін та ін.) або хіміопроменевою терапією, що суттєво посилює їх кумулятивний вплив на пухлину, у тому числі через затримку розвитку резистентності [19, 30–32]. Наприклад, доцетаксел, на відміну від інших препаратів, основою дії яких є пошкодження ДНК, проявляє протипухлинну активність відносно пухлин з мутаціями р53 за рахунок стабілізації продукта гена-супресора пухлинного росту р27КІР1 та індукції р-53-незалежного апоптозу. Інші нові протипухлинні препарати (PS-341) здатні пригнічувати деградацію білків р53, р27 і cdk2, транскрипцію антиапоптичного білка cl-2, а відтак сприяти відновленню апоптозу [19]. Існують літературні дані щодо розробки методик хіміогенетичної та хіміорадіогенетичної терапії хіміорезистентного та метастатичного НДРЛ з гіперекспресією 2/nu [70–72]. Як встановили J.N. Giannios, E. ichailakis, для хіміорезистентного НДРЛ характерною є гіперекспресія не тільки 2/nu, але й K-Ras, цикліну D1 (PCD), а також анеуплоїдність ДНК, що корелює з високим проліферативним індексом [70]. Саме за участю PCD відбувається проходження клітинного циклу і відповідно активація СШ, що розпочинається з 2/nu і K-Ras. Автори з метою подолання хіміорезистентності онкоцитів на першому етапі лікування застосовували ПМД SV-22 (антисенс-олі- гонуклеотид), що пригнічує трансляцію PCD, а відтак інгібує 2/nu — K-Ras СШ. Завдяки цьому підвищувалась ефективність подальшої ХТ вінорелбіном, що має антимітотичну дію. В іншому варіанті

J.N. Giannios та співавтори як ПМД використовували рекомбінантні МкАТ до рецепторів 2/nu, які при зв’язуванні з комплементарними рецепторами викликали не тільки пригнічення передачі відповідного сигналу, але й (за умов проникнення всередину клітини комплексу рецептор-МкАТ) і подальші зміни у регуляції проліферації і апоптозу [71]. У результаті проведеного лікування відзначали зміни експресії генів-супресорів (p53, INK4а, VL, BRCA), онкогену ER, генів ангіогенних факторів, відновлення регуляції p21, p27, ak; завдяки синергічному антиангіогенному і протипухлинному впливу підвищувався ефект ХТ [72].

Таким чином, грунтуючись на молекулярній поліклоновості пухлин, оптимізація лікування НДРЛ передбачає насамперед його індивідуалізацію з урахуванням молекулярного профілю пухлини конкретного хворого. Розвиток сучасних технологій зумовлює стрімке зростання існуючих знань про молекулярно-генетичні особливості раку легені, ключові елементи його виникнення, а відтак і про нові мішені для протипухлинного впливу. Саме

тому зростає актуальність молекулярної діагностики раку, яка дозволить насправді індивідуалізувати прогноз та лікувальну тактику хворого.

ВисоВи

Проведений аналіз результатів експериментальних та клінічних досліджень дозволяє зробити наступні висновки.

1. 1. Гіперекспресія 2/nu є важливим елементом канцерогенезу НДРЛ і є перспективною мішенню для ЦТМД.
   2. Підвищення ефективності анти-2/nu ПМД потребує адекватного відбору пацієнтів для лікування, грунтуючись на достовірній оцінці рівня та механізму гіперекспресії 2/nu.
   3. Перспективним напрямком анти-2/nu ЦТМД при НДРЛ уявляється створення мультитаргетних препаратів на основі більш детального дослідження механізмів канцерогенезу та розробка методик хіміогеноі хіміорадіогенотерапії.

Лтратура

1. МОЗ України, УНДІОР та національний канцер-реєстр України. «Розповсюдженість злоякісних новоутворень в популяції України в 2002 р.» К, 2003.

2. Alberg AJ, Brock MV, Samet JM. Epidmiolog ofLung Canc: Looking o h Fuu. J Clin Oncol 2005; 23: 3175–85.

3. Bonomi Ph. Cun Sagis in h anagmn of Lung Canc. Oncolog, 2005; 19: 1667–8.

4. Movsas B. Will Fuu Pogss in Non-Small-Cll Lung Canc Sp Sp o Laps and ounds? J Clin Oncol 2005; 23 (25): 5859–61.

5. Greil R. Рак легких — глобальная проблема. Онкологическое обозрение 2006; 1 (1): 2–4.

6. Bunn PA, Kelly K. Nw chmohapuicagns polong suvival and impov quali of lif in non-small cll lung canc: a viw of h liau and fuu dicions. Clin Canc Rs. 1998; 5: 1087–100.

7. Kelly K, Crowley J, Bunn PA Jr, l. Randomisd phas III ial of pacliaxl plus caoplain vsus vinolin plus cisplain in h amn of pains wih advancd non-small- cll lung canc: a Souhws Oncolog Goup ial. J Clin Oncol 2001; 19: 3210–8.

8. Pisters KM, Le Chevalier T. Adjuvan Chmohapin Compll Rscd Non-Small-Cll Lung Canc. J Clin Oncol 2005; 23: 3270–8.

9. Тюляндин СА. Молекулярная патология рака легкого: новые терапевтические возможности. Практ онкология 2000; 3: 43–8.

10. Новик АА, Камилова ТА, Цыган ВН. Новая парадигма и новые мишени терапии рака. Вопросы онкологии 2003; 49 (6): 695–704.

11. Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF, Minna JD. olcula

    iolog of lung canc: clinical Implicaions. Thoax 2003; 58: 892– 900.

12. Bonomi Ph. Cun Sagis in h anagmn of Lung Canc. Oncolog 2005; 19: 1667–8.

13. Hanahan D, Weinberg RA. Th hallmaks of canc. Cll 2000; 100: 57–70.

14. Копнин БП. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор). Биохимия 2000; 65: 5–33.

15. Носов ДА. Механизмы регуляции внутриклеточной передачи сигнала и апоптоза: успехи и неудачи целенаправленной терапии. VIII Российский Онкологический Конгресс,

    22–24.11.2004 г., М, hp://www.osoncow.u/lia /8h_ conf/16.hm

16. Langer CJ, Stephenson P, Thor A, l. Tasuzuma in

    h amn of advancd non-small-cll lung canc: Is h a

    ol? Focus on Easn Coopaiv Oncolog Goup Sud 2598. J Clin Oncol 2004; 22 (7): 1180–7.

17. Ferrone M, Motl SE. Tasuzumafohamnof non- small-cll lung canc. Ann Phamacoh 2003; 37: 1904–8.

18. cpin (Tasuzuma) full psciing infomaion. Gnnch, Inc. Souh San Fancisco, CA, USA, Spm 1998.

19. Pegram MD, Lopez A, Konecny G, l. Tasuzuma and chmohapuics: Dug inacions and sngis. Smin Oncol 2000; 27 (11): 21–5.

20. Shepard HM, Lewis GD, Saurp JC, l. onoclonal aniod hap of human canc: aking hER2 poooncogn

    o h clinic. J Clin Immunol 1991; 11: 117–27.

21. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shah S, l. Addiion of hcpin (humanizd ani-ER-2 aniod) o fis lin chmohap fo ER-2 ovxpssing masaic as canc (JER2/C) makdl incasd ani canc acivi: A andomizd, mulinaional conolld phas III ial. Poc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 989 (as 377).

22. Baselga J, Norton L, Albanell J, Kim YM, Mendelson J. Rcominan ani-ER2 aniod (hcpin) nhancs h aniumo acivi of pacliaxl and doxouicin agains ER2/nu ovxpssing human as canc xnogafs. Canc Rs 1998; 58: 2825–31.

23. Agus DB, Bunn PA, Franklin W, l. ER-2/nu as a

    hapuic ag in non-small cll lung canc, posa canc, and ovaian canc. Smin Oncol 2000; 27 (6 Suppl 11): 53–63, 92–100.

24. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shah S, l. Us of chmohap plus a monoclonal aniod agains ER2 fo masaic as canc ha ovxpsss ER2. N Engl J d 2001; 344: 783–92.

25. Marty M, Cognetti D, Maraninchi D, l. Efficac and saf of asuzuma comind wih docaxl in pains wih human

    pidmal gowh faco cpo 2–posiiv masaic as canc givn as fis-lin amn: Rsuls of a andomizd phas II ial

    h 77001 Sud Goup. J Clin Oncol 2005; 23: 4265–74.

26. Vogel ChL, Tan-Chiu E. Tasuzuma Plus Chmohap: Convincing Suvival nfi o No? J Clin Oncol 2005; 23 (19): 4247–50.

27. Zhang L, Hung MC. Snsiizaion of ER-2/nu- ovxpssing non-small cll lung cancclls o chmohapuic dugs osin kinas inhiio modin. Oncogn 1996; 12 (3): 571–6.

28. Skrepnik N, Araya JC, Qian Z, l. Effcs of ani–2 (ER-2/nu) cominanoncooxin AR209 on human non-small cll lung cacinoma gown ohoopicall in ahmic nud mic. Clin Canc Rs 1996; 2: 1851–7.

29. Bunn PA, Helfrich B, Soriano AF, l. Expssion of – 2 / nu in human Lung Canc cll l ins immunohisochmis and fluoscnc in siu hidizaion and is laionship o in vio cooxici Tasuzuma and chmohapuic agns. Clin Canc Rs 2001; 7: 3239–50.

30. Pegram M, Hsu S, Lewis G, l. Inhiio ffcs of cominaions of ER-2/nu aniod and chmohapuic agns usd fo amn of human as cancs. Oncogn 1999; 18: 2241–51.

31. Kumar R, Mandal M, Vadlamudi R. Nw insighs ino ani-

    ER-2 cpo monoclonal aniod sach. Smin Oncol 2000; 27 (11): 84–91.

32. Huang Ch, Stephenson P, Langer CJ, l. Tasuzuma in cominaion wih pacliaxl/caoplain in advancd non- small cll lung canc: Final po of ECOG 2598. Lung Canc 2003, 41 (2): 251.

33. Tran HT, Herbst RS, Glisson BS, l. cpin in cominaion wih cisplain and gmciain in pains wih ER2 ovxpssing, unad, advancd, non-small-cll lung canc

    (NSCLC): Final po of a phas II ial. Poc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 307a.

34. Zinner R, Glisson BS, Pisters KM, l. Cisplain and gmciain comind wih hcpin in pains wih ER-2 ovxpssing, unad advancd non-small cll lung canc (NSCLC): a phas II ial. Poc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 328a (as 1307).

35. Krug LM, Miller VA, Crapanzano JP, l. Randomizd phas II ial compaing asuzuma plus wkl docaxl vsus

    asuzma plus wkl pacliaxl in pviousl unad advancd non-small cll lung canc. Lung Canc 2000; 29 (Suppl 1): 57.

36. Patel JD, Krug LM, Crapanzano J, l. Clinical chaacisics and oucoms of pains wih advancd NSCLC

    ad wih asuzuma plus ih wkl docaxl o pacliaxl. Poc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 305a (as 1218).

37. Gatzemeier U, Groth G, Butts C, l. Randomizd phas II ial of gmciain/cisplain wih o wihou asuzuma in

    2-posiiv nonsmall-cll lung canc. Ann Oncol 2004; 15: 19–27.

38. Andre F, Le Chevalier T, Soria JC. 2-nu: a ag in lung canc? Ann Oncol 2004; 15: 3–4.

39. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, l. Insighs ino E signaling fom h sucu of h E2-puzuma complx. Canc Cll 2004; 5 (4): 317–28.

40. Allison DE, Ng C, Derynck MK, l. Phamacokinics of puzuma (huA 2C4) in phas II sudis of ovaian, as, posa, and lung cancs. J Clin Oncol 2005; 23 (suppl 16): 173s (asac 2532).

41. Johnson BE, Jänne PA. Raional fo a Phas II Tial of Puzuma, a ER-2 Dimizaion Inhiio, in Pains wih Non- Small Cll Lung Canc. Clin Canc Rs 2006; 12: 4436–40.

42. Herbst R, Davies A, Johnson B, l. Efficac and saf of singl agn puzuma (huA 2C4), a ER dimizaion inhiio, in Non-Small Cll Lung Canc (NSCLC) pains af pio chmohap. Lung Canc 2005; 49 (Suppl 2): S62.

43. Mass RD, Sanders C, Charlene K, l. Th concodanc

    wn h clinical ials assas (CTA) and fluoscnc in siu hidizaion (FIS) in h hcpin pivoal ials. Poc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 75a.

44. Altundag K, Altundag O, Morandi P, Gunduz M. Tagd Thap fo Tagd Pains: Tasuzuma in Adjuvan Tamn of Non-Small-Cll Lung Canc J Clin Oncol 2005; 23 (6): 1325.

45. Fernandes A, Hamburger AW, Gerwin BI, l. E-2 kinas is quid fo consiuiv sa 3 acivaion in malignan human lung pihlial clls. In J Canc 1999; 83: 564–70.

46. Tsai CM, Yu D, Chang KT, l. Enhancd chmosisanc

    lvaion of p185nu lvls in ER-2/nu-ansfcd human lung canc clls. J Nal Canc Ins 1995; 87: 682–4.

47. Zhou H, Liu L, Lee K, l. Lung umoignsis associad wih –2 and –3 ovxpssion in human –3

    ansgnic mic is nhancd mhlniosoua. Oncogn 2002; 21: 8732–40.

48. Gieseg MA, de Bock C, Ferguson LR, l. Evidnc fo

    pidmal gowh faco cpo-nhancd chmosnsiivi in cominaions of cisplain and h nw ivsil osin kinas inhiio CI-1033. Anicanc Dugs 2001; 12: 683–90.

49. Spector NL, Xia W, Burris H, l. Sud of h iologic Effcs of Lapaini, a Rvsil Inhiio of E1 and E2 Tosin Kinass, on Tumo Gowh and Suvival Pahwas in Pains Wih Advancd alignancis. J Clin Oncol 2005; 23 (11): 2502–12.

50. Buter J, Giaccone G. EGFR inhiios in lung canc. Oncolog 2005; 19 (13): 1707–11.

51. Tiseo M, Loprevite M, Ardizzoni A. Epidmal gowh faco cpo inhiios: a nw pospciv in h amn of lung canc. Cu d Chm Anicanc Agns. 2004; 4 (2):139–48.

52. Garland LL, Hidalgo M, Mendelson DS, l. A phas I clinical and phamacokinic sud of oal CI-1033 in cominaion

    wih docaxl in pains wih advancd solid umos. Clin Canc Rs 2006; 15 (14): 4274–82.

53. Calvo E, Tolcher AW, Hammond LA, l. Adminisaion of CI-1033, an ivsil pan- osin kinas inhiio, is fasil on a 7-da on, 7-da off schdul: A phas I phamacokinic and food ffc sud. Clin Canc Rs 2004; 10 (21): 7112–20.

54. Carter TA, Wodicka LM, Shah NP, l. Inhiiion of dug-sisan muans of AL, KIT, and EGF cpo kinass. Poc Nal Acad Sci USA 2005; 102 (31): 11011–6.

55. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M, l. ER2 kinas domain muaion suls in consiuiv phospholaion and acivaion of ER2 and EGFR and sisanc o EGFR osin kinas inhiios. Canc Cll 2006; 10 (1): 25–38.

56. Goldman CK, Kim J, Wong WL, l. Epidmal gowh faco simulas vascula ndohlial gowh faco poducion human malignan glioma clls: A modl of gliolasoma mulifom pahophsiolog. ol iol Cll 1993; 4: 121–33.

57. Maity A, Pore N, Lee J, l. Epidmal gowh faco

    cpo anscipionall up-gulas vascula ndohlial gowh faco xpssion in human gliolasoma clls via a pahwa involving phosphaidlinosiol 3’-kinas and disinc fom ha inducd hpoxia. Canc Rs 2000; 60: 5879–88.

58. Petit AMV, Rak J, Hung MC, l. Nualizing aniodis agains pidmal gowh faco and E-2/nu cpo

    osin kinass down-gula vascula ndohlial gowh faco poducion umo clls in vio and in vivo: angiognic implicaions fo signal ansducion hap of solid umos. Am J Pahol 1997, 151: 1523–30.

59. Izumi Y, Xu L, Di Tomaso E, et al. Tumo iolog: hcpin acs as an ani-angiognic cockail. Nau 2002; 416: 279–80.

60. Wakeling AE, Guy SP, Woodburn JR, l. ZD 1839 (Issa): An oall aciv inhiio of pidmal gowh faco signaling wih ponial fo canc hap. Canc Rs 2002; 62: 5749–54.

61. Traxler P. Tosin kinass as ags in canc hap — succsss and failus. Exp Opin Th Tags 2003, 7: 215–34.

62. Bruns CJ, Solorzano CC, Harbison MT, l. lockad of

    h pidmal gowh faco cpo signaling a novl osin kinas inhiio lads o apoposis of ndohlial clls and hap of human pancaic cacinoma. Canc Rs 2000; 60: 2926–35.

63. Wood JM, Bold G, Buchdunger E, l. PTK787/ZK 222584, a novl and pon inhiio of vascula ndohlial gowh faco cpo osin kinass, impais vascula ndohlial gowh faco-inducd sponss and umo gowh af oal

1. Martinelli E, Takimoto CH, van Oosterom AT, l.

   AEE788, a novl muliagd inhiio of E and VEGF

   cpo famil osin kinass: Plimina phas I suls. J Clin Oncol 2005; 23 (Suppl 16): 201s.

2. Mendelsohn J. Tagd hap: h pidmal gowh faco cpo. Pog Ani-Canc Chmoh 1999; 2: 106–11.

3. Mendelsohn J, Baselga J. Th EGF cpo famil as

   ags fo canc hap. Oncogn, 2000; 19: 6550–65.

4. Zhang H, Richter M, Green M. Thapuic monoclonal aniodis fo h E famil of cpo osin kinass. Canc

   iol Th 2003; 2 (4 Suppl I): S122–6.

5. Giannios J, Michailakis E. Comind chmognamn of cclinD1 anisns ORN (SV-22) and vinolin adicas PCD chmosisan anuploid NSCLC ovxpssing K-Ras and ER-2/nu af hi DNA pan changs o diploid. Lung Canc 2003, 41 (Suppl 2): S288.

6. Giannios J, Michailakis E. huA ER-2/nu and vinolin adicas anuploid and chmosisan NSCLC ovxpssing cclinD1,ER-2/nu and Ras via ADCC, CC, anoikis, PCD and inhiiion of angiognsis. Lung Canc 2003; 41 (Suppl 2): S245.

7. Giannios J, Michailakis E, Ginopoulos P. Comind AD of anisns chmoadioimmunohap (ACRIT) consising of aniER2 scFv linkd ono high ng adioisoops and

iplx foming oligonucloids (TFO) agd o DNT1 and conjugad o vinolin aa induc apoposis in masaic NSCLC chaacisd hpmhlad oncosuppsso gns VL, p53, p16, RASSF1A, Ra-2, TIP3, PTEN,

-cadhin, RCA2, p14ARF and ovxpssion of IF-1, VEGF, P-2, P-9, Glu-1, IGF1R, cl-2, cdc25c, Raf-1, TGFa, UPAR, c-m and EGFR. Lung Canc 2005; 49 (Suppl 2): S369.

adminisaion. Canc Rs 2000; 60: 2178–89.

1. Brandt R, O’Reilly T, Wood J, Cozens R. Comind inhiiion of EGF-cpo and VEGF-cpo kinass poducs pofound ani-umo fficac agains xpimnal canc. Poc Am Assoc Canc Rs 2002; 43: 5352.

2. Traxler P, Allegrini PR, Brandt R, l. AEE788: A dual famil pidmal gowh faco cpo/E2 and vascula

ndohlial gowh faco cpo osin kinas inhiio wih aniumo and aniangiognic acivi. Canc Rs 2004; 64 (14): 4931–41.