ГОРМОНТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
На основании данных литературы и результатов собственных исследований обоснована целесообразность проведения полигормонотерапии при лечении больных раком молочной железы. Показана эффективность применения торемифена (Фарестона) вне зависимости от экспрессии рецепторов эстрогенов в опухоли.
Рак молочной железы (РМЖ) — гормоно обусловленный и гормоночувствительный про цесс, важным звеном патогенетического лечения при котором является коррекция гормонального гомеостаза (гормонотерапия (ГТ)), направленная на подавление влияния эстрогенов (Э). Соглас но современным представлениям о патогенезе
рическим связыванием) [3]; как указывали выше, свой эффект Э проявляют в сочетании с другими гормонами, в частности с ФСГ. Это необходимо учитывать в планировании ГТ и формировании алгоритма полигормонотерапии (ПГТ), где фи гурировали бы препараты, работающие незави симо от наличия рецепторов.
РМЖ, у всех больных целесообразно проводить гормонокоррекцию в составе комплексного ле
чения. Нередко решающими при выборе схем и
средств ГТ являются только результаты определе ния рецепторов Э и прогестерона (П). При этом не используют другие тесты по оценке гормоно чувствительности (или игнорируют их результа ты, которые нередко не совпадают с данными оп ределения рецепторного статуса). В частности, гормоночувствительность РМЖ может зави сеть от амплификация c-erB2 онкогена, дипло идности клеток с высокой фракцией Sфазы, фенотипа организма и др. [1]. Кроме того, в на стоящее время выявлено около 10 рецепторов Э и П, а определяют чаще всего 1–2 рецептора. Эстрогенный алгоритм патогенеза предрака и РМЖ определяется многоступенчатой системой с хорошо развитыми компенсаторными механиз мами, в которую входят: кора головного мозга, где образуются катехолэстрогены; гипоталамус — гипофиз, где образуются тропные гормоны (осо бенно важно сочетанное влияние фолликуло стимулирующего гормона (ФСГ) и Э: без ФСГ последние не стимулируют образование опухоли [2]); вегетативная нервная система (симпатоад реналовая стимуляция яичников); система транс портного связывания гормонов с образованием резерва Э [1]. Наиболее важным является звено
«тканевого эффекта», где Э имеют несколько пу тей воздействия на клетку (схема).
Целесообразно подчеркнуть следующие фак ты: как на поверхностной мембране, так и в ядре клетки содержится около 10 форм рецеп торов гормонов; свой эффект, помимо рецепто
ров, Э осуществляют через серию посредников и разными путями (основными из них являются цАМФ, ионная решетка с последующим аллосте
Выключение того или иного звена гормональ ной регуляции сопровождается ремиссией. Од нако со временем благодаря широким компен
саторным возможностям организма вновь воз обновляются эффекты, на угнетение которых направлен тот или иной метод ГТ, что может обусловить рецидив заболевания [2]. Например, после удаления яичников Э начинают усиленно вырабатываться надпочечниками; удаление над почечников стимулирует выработку Э жировой клетчаткой и мышцами. Реализуется принцип отрицательной обратной связи: гипофиз, не по лучая сигналов с периферии, усиливает выделе ние тропных гормонов, которые «ищут» ткань, где можно возобновить выработку Э. Согласно клиническим данным [4], эффективность ис пользования лишь одного метода ГТ не превы шает 36% (табл. 1). Исходя из изложенного, не обходимо воздействовать одновременно на не сколько этиопатогенетических звеньев развития РМЖ с учетом индивидуального комплекса нару шений гормонального гомеостаза. В настоящее время начаты работы по разработке ПГТ, но пока без индивидуального подхода [5].
Таблица 1
Эффективность различных методов ГТ [4]
Вид лечения | Число больных | Эффективность, % |
Овариоэктомия | 1674 | 33 |
Адреналэктомия | 3738 | 32 |
Гипофизэктомия | 1174 | 36 |
Аминоглютетемид | 1153 | 31 |
Э | 1683 | 26 |
Прогестины | 1746 | 29 |
Андрогены | 2250 | 21 |
Глюкокортикоиды | 756 | 25 |
Тамоксифен | 1269 | 32 |
Следует также учитывать, что экспрессия ре цепторов в опухоли изначально мозаична и от сутствие рецепторов Э/П в данном участке не означает, что в рядом лежащем участке их нет так же [6, 7]. Кроме того, лечение ориентируется на уровень рецепторов удаляемой опухоли («удален ный рецепторный статус»), а рецепторный статус метастазов, от которых погибает организм, как правило, отличается от первичного. Рецепторный статус изменяется при проведении противоопу холевого лечения, в течение менструального цик ла, под влиянием изменений уровней Э, П, про лактина, ФСГ, ЛГ, ТТГ и других гормонов. Ори ентация только на рецепторный статус — весьма упрощенный подход к критериям назначения ГТ. Определение рецепторов имеет существенное, но не основное значение для прогноза заболевания, тем более для планирования лечения.
Напомним, что прогностические факторы —
это клинические, патологоанатомические и био логические особенности опухоли, индивидуаль ные особенности организма, соотношение ко торых определяет исход заболевания, то есть выживаемость и вероятность возникновения ре цидива у пациента при отсутствии лечения [8].
Первым препаратом для ГТ у больных с РМЖ, улучшившим результаты лечения, был тамокси фен [5, 9]. Результаты его применения со вре менем показали необходимость более глубоко
го и широкого осмысления проблемы разработ ки новых гормональных препаратов и подходов к лечению при РМЖ. На первых этапах приме нения тамоксифена показано, что прием в су точной дозе 20 мг обеспечивает безрецидив ное течение после мастэктомии у 90% пациен ток в течение 2 лет. Назначение его пациенткам в пременопаузальный период не улучшило ре зультаты их лечения независимо от рецепторного статуса, кроме того, оказалось, что тамоксифен в определенной степени проявляет эстрогенную активность — соотношение его агонистической и антагонистической активности равно 45 : 55. Показано [10], что существует первичная рези стентность к тамоксифену даже при РЭ+по ложительных опухолях. Возможно, это связано с приобретением (или усилением) тамоксифе ном свойств агониста Э и стимуляцией проли ферации. Кроме того, рецепторы Э могут мути ровать; существуют рецепторы Эальфа, Эбета, большое количество их коактиваторов и кореп рессоров. Получены многочисленные данные о канцерогенных свойствах тамоксифена. В Сент Галленовском консенсусе и рекомендациях по ле чению онкологических заболеваний (NCI, США) указано, что он обладает генотоксическими и канцерогенными свойствами, которые обуслов лены гидрооксидацией, повреждением хромо сом, появлением свободных перекисных ради калов [11, 12]. Возрастает риск рака желудочно кишечного тракта [13], рака эндометрия [14, 15,
16], гепатоцеллюлярной карциномы [17], тромб
эмболии [5].
С целью предотвращения побочных эффек тов тамоксифена финской компанией «Orion Corporation» был создан новый антиэстроген ный препарат — Торемифен (Фарестон). Соглас но экспериментальным и клиническим данным он имеет ряд преимуществ. Вопервых, благодаря
«укреплению» формулы тамоксифена присоеди нением атома хлора достигается большая устой чивость молекулярной структуры препарата к метаболическим перестройкам (в том числе ок сидации) в организме. При применении Фарес тона не отмечены онкогенный и генотоксический эффекты, препарат положительно воздействовал даже при РЭотрицательных опухолях (табл. 2).
Таблица 2 5-летняя выживаемость пациенток с РМЖ при 5-летнем приеме
Фарестона
Количество больных | Рецептурный статус | 5-летняя выживаемость, % |
31 | РЭ– | 46 |
25 | РЭ+ | 54 |
156 | Неизвестный | 49 |
Основой лучшего эффекта лечения при приеме Фарестона являются особенности его влияния на гормональный статус на этапах те рапии. Приводим наши данные сравнитель ного исследования содержания гормонов в сы
воротке крови больных с РМЖ при приеме та моксифена и торемифена (табл. 3).Первично эти данные опубликованы ранее [18].
Из данных, приведенных в таблице, видно, что при приеме тамоксифена определяют по вышение уровня Э через 3 и 6 мес (в 3 раза) при практически не изменяемых уровнях П, тенден цию к снижению уровня пролактина и нараста нию уровня ФСГ — через 3 мес, со снижением его уровня — через 6 мес. При приеме Фарестона отмечается только тенденция в направленности гормональных изменений, подобная тамоксифе ну, однако повышение Э отмечается в меньшей степени и, что особенно важно, устанавливают существенное снижение уровня ФСГ (почти в 4 раза) и повышение уровня П. Таким образом, прием тамоксифена и Фарестона в адьювантном режиме у больных РМЖ в течение 6 мес без пе рерыва вызывает заметные сдвиги в гормональ ном балансе.
Но при приеме Фар естона эти сдвиги патогенетически значительно более благоприят ны: отмечают тенденцию к снижению уровня пролактина, повышению содержания П и, что особенно важно, к бόльшему снижению уровня ФСГ (напомним, что РМЖ не вызывается Э без наличия ФСГ!). Наши данные совпадают с дан ными других авторов о меньшей канцерогеннос ти Фарестона, более низкой его токсичности [17, 19, 20].
Таблица 3 Влияние Фарестона и тамоксифена на уровень гормонов [18]
Препарат | Гормон | До приема пре- паратов | Через 3 мес | Через 6 мес | р1* | р2* |
Фарестон | Э, нмоль/л | 0,08 ± 0,01 | 0,11 ± 0,02 | 0,2 ± 0,02 | > 0,05 | > 0,05 |
(n = 30) | ||||||
П, нмоль/л | 1,2 ± 0,2 | 2,2 ± 0,2 | 1,8 ± 0,4 | < 0,05 | > 0,05 | |
Пролактин, | 592,0 ± | 430,0 ± | 410,0 ± | > 0,05 | > 0,05 | |
мкМЕ/мл | 139,8 | 92,0 | 81,0 | |||
ФСГ, | 65,1 ± 9,7 | 73,0 ± 1,1 | 15,6 ± 8,3 | > 0,05 | < 0,05 | |
мкМЕ/мл | ||||||
Тамо | Э, нмоль/л | 0,07 ± 0,01 | 0,12 ± 0,05 | 0,21 ± | > 0,05 | > 0,05 |
ксифен | 0,07 | |||||
(n = 34) | ||||||
П, нмоль/л | 0,8 ± 0,2 | 0,9 ± 0,3 | 0,8 ± 0,3 | > 0,05 | > 0,05 | |
Пролактин, | 498,0 ± | 390,0 ± | 290,0 ± | > 0,05 | < 0,05 | |
мкМЕ/мл | 51,0 | 48,0 | 60,0 | |||
ФСГ, | 68,2 ± 11,2 | 80,1 ± 13,4 | 40,3 ± | > 0,05 | > 0,05 | |
мкМЕ/мл | 10,5 |
1 2
*Достоверность изменения уровня гормонов: p через 3 мес, p – че
и других осложняющих факторов комплексное ле чение не могло быть выполнено в полном объеме. У 23 больных при инволютивной патогенетической форме применяли сочетание Фарестона и летрозо ла. У 22 при надпочечниковой и яичниковой пато генетических формах — трипторелина или гозере лина и анастрозола. У 17 больных опухолевые очаги уменьшились более чем на 50%, у остальных — ме нее 50% или отмечали стабилизацию, при этом эф фективность Фарестона в сочетании с летрозолом определяли при любом рецепторном статусе. Дли тельность наблюдений 12–24 мес. Лечение сопро вождалось снижением уровня Э и, особенно, ФСГ (в 4 раза).
вывоДы
- Рецепторы Э являются лишь одним из многих прогностических факторов, результаты их определе ния не могут служить однозначным критерием на значения/не назначения ГТ. Последнюю необходи мо формировать на основе клиникомолекулярно го профиля гормонального гомеостаза.
- Акцентирование внимания в адьювантной терапии на рецепторы гормонов, определенные в удаленной опухоли, с позиций нейроэндокрин ной системы и учета роли организма, не является адекватным.
- Патогенетическая гормональная коррекция при РМЖ должна назначаться всем больным со дня постановки диагноза. Предпочтение следует отда вать ПГТ (по аналогии с полихимиотерапией), учи тывая патогенетическую форму заболевания.
- Следует назначать более безопасные (особен но в плане канцерогенного действия) препараты, в частности Фарестон, результаты применения ко торого продемонстрировали клиническую эффек тивность, не зависящую от экспрессию в опухоли рецепторов Э.
литература
Тарутинов ВИ. Вопросы и перспективы гормоно терапии больных раком молочной железы. Онкология 2005; 7 (2): 121–24.
Лазарев НИ, Шароухова КС, Гончарова МГ и др. Ме ханизмы противоопухолевого действия гормонов. М: Ме дицина, 1974. 168 с.
Дрижак ВІ. Гормони і рак молочної залози. Тер нопіль: Укрмедкнига, 2002. 173 с.
рез 6 мес.
Mouridsen H, Gerchanovich M, Jan Sun, et al. Superior
Приведем данные еще одного собственного ис следования, в котором использовали принцип по лигормональной коррекции с учетом патогене тической формы заболевания у больных с рас пространенными формами РМЖ. В нем приняли участие 45 пациенток, из которых у 7 диагности ровали внутрикожные метастазы, у 2 — метаста зы в надключичных лимфоузлах, у 1 — в легких, у остальных — первичная опухоль T23 N12 M0, но с серьезными сопутствующими заболеваниями. Из за тяжести сопутствующих заболеваний, возраста
efficacy of letrozole (Femara) versus tamoxifen as first line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase 3 study of the international Letrozole Breast cancer Group. J Clin Oncol 2001; 19 (10): 2596–606.
Семиглазов ВФ, Семиглазов ВВ, Клецель АЕ. Неин вазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб, 2006. 350 с.
Bonadonna G, Hortobagyi G, Gianni M. Breast cancer (sec ed). London: M Dunitz, 2001. 342 p.
Dhodapkar MV, Ingle JN, Cha SS, et al. Prognostic factors in elderly women with metastatic breast cancer treated with tamoxifen: an analysis of patients entered on four prospective clinical trials. Cancer 1996; 77 (4): 683–90.
Пожарисский КМ. Прогностические и предсказываю щие гистохимические критерии в онкологии. Арх патол 2000; (3): 193–214.
Тюляндин СА, Моисеенко В. Практическая онколо гия: Избранные лекции ⁄ часть 1. Рак молочной железы. СПб, Центр ТОММ, 2004; 13–148.
Baum M. Use of aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast cancer. Endocrine — Related Cancer 1999; 6: 231–4.
Мянтила Е. Токсикологическая характеристика и канцерогенные свойства Фарестона и тамоксифена. Сбор докл симпоз «Фарестон — новые перспективы антиэст рогенной терапии», М, 1997: 37–9.
Styles J, Davies A, Lim CK, et al. Genotoxicity of tamoxifen, tamoxifen epozide and toremifene in human lymphoblastoid cells containing human cytochrome. Carcinogenesis 1994; 15: 5–9.
Rutgvist LE, Johanson H, Signomklao, et al. Adjuvant tamoxifen therapy for early stade breast cancer and second primary malignancies. JNCI, 1995, 87 (9): 645–51.
Fisher B. Commentary on endometrial cancer deaths in tamoxifentreated breast cancer patients. J Clin Oncol 1996; 14: 1027–39.
Fisher B. Commentary on endometrial cancer deaths in tamoxifentread breast cancer patients. J Clin Oncol 1996; 14: 1027–39.
Leeuwen FE, Benraadt I, Coebergh IW, et al. Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer. Lancet 1994; 343: 448–52.
Williams GM, Gatropoulos M, Karlsson S. Iniciating activity of the antiestrogen tamoxifen, but not toremifen in rat liver. Carcinogenesis 1997; 18: 2247–53.
- . Тарутинов ВИ, Лигирда ОФ, Досенко ИВ, Федорова ЛВ. Опыт использования Фарестона для лече
ния больных раком и предопухолевыми заболеваниями молочной железы. Онкология 2001; 3 (1): 51–4.
Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifen in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13 (10): 2556 –66.
Neri R, Ellmen J, Garden М, et al. Toremifen. Exp Opin Invest. Drugs 1996; 6 (5): 627–35.
No comments » Add comment