ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ВАКЦИНЫ


Сегодня уже хорошо известно, что основной причиной низкого иммунного ответа или его отсутствия в отношении опухоли являются слабые разли-

чия между нормальной и опухолевой клетками. В последние годы интенсивно разрабатываются методы, которые дают возможность усиливать систему специфических и неспецифических реакций организма.

Современная эра онкоиммунологии началась с открытия опухолевых антигенов, отличающихся по структуре или уровню экспрессии от антигенов нормальных клеток организма, и разработки методов формирования специфического иммунного ответа против них. В настоящее время неэффективность иммунной системы у онкологических больных объясняется недостаточной иммуногенностью опухольассоциированных антигенов (ОАА), синтезом опухолевыми клетками иммуносупрессивных веществ, экспрессией локальных ингибирующих молекул, нарушением регуляторной функции лимфоцитов, нарушением механизмов представления опухолевого антигена, слабым контактом с поверхностными антигенами опухоли. Идентификация ОАА до сих пор не решила вопрос, какие из них являются клинически значимыми, однако их иммуногенность является одним из основных обоснований для разработки различных методов специфической иммунотерапии.

Различают пассивную иммунотерапию — введение больному антител или зрелых Т-лимфоцитов для атаки опухолевых клеток, и активную иммунотерапию, включающую введение противоопухолевых вакцин (ПВ), содержащих иммуногенный антиген и стимулирующих ответ иммунной системы больного против опухоли. Именно с последними связывают перспективы существенного повышения эффективности противоопухолевой иммунотерапии. ПВ разделяют на 2 основные группы: профилактические и лечебные.

Профилактические вакцины используют у здоровых людей, принадлежащих к так называемой группе риска. Их действие направлено на индукцию специфического иммунного ответа для предупреждения развития в организме опухолей, индуцированных онкогенными вирусами. В настоящее время имеются 2 вакцины, которые можно отнести к профилактическим. Это вакцина против вирусов гепатита В и С, вызывающих первичный рак печени. При изготовлении ПВ в качестве антигенов исполь-

зуют белки наружной оболочки вирусов. Их введение стимулирует иммунную систему и предотвращает вирусную инфекцию. Эти вакцины находятся на начальных стадиях клинических испытаний. В настоящее время единственной разрешенной к применению является вакцина против ДНК-содержащего вируса папилломы человека. Среди 100 типов этого вируса с развитием рака шейки матки в 70% случаев ассоциируют типы 16 и 18, в то время как типы 6 и 11 вызывают в 90% случаев кондиломы. Лицензионный препарат гардасил включает белки наружной оболочки всех 4 типов вируса и не содержит ДНК. Предварительные испытания продемонстрировали безопасность, хорошую переносимость подростками и молодыми женщинами, высокую иммуногенность ПВ. По предварительным данным профилактика кондилом гениталий, предраковых поражений шейки матки, вульвы и влагалища, обусловленных вакцинными типами вируса папиломы дает довольно высокий эффект.

Лечебные противоопухолевые вакцины обычно создают на основе опухолевых клеток как основного источника антигенов, или конструируют с использованием рекомбинантно полученных опухолеспецифичных или опухольассоциированных антигенов. Основное отличие вакцин этой группы состоит в том, что их применение для профилактики невозможно из-за многочисленности различных видов опухоли и непредсказуемости их появления. Потому они используются для лечения больных с уже развившимися злокачественными новообразованиями для профилактики развития рецидивов и метастазов.

Главным в создании ПВ является определение мишеней для иммунного ответа (опухолевых антигенов). К настоящему времени более 100 белков являются кандидатами для создания на их основе ПВ, и их количество непрерывно растет. На сегодня используются разные методы идентификации опухолевых антигенов, но наиболее успешной является технология получения ДНК из опухолевых клеток, ее клонирование с последующим получением белков, кодируемых этими генами, которые затем уже тестируются в качестве антигена для индукции иммунного ответа на исходные опухолевые клетки. Вторая задача при создании ПВ состоит в повышении иммуногенности входящих в ее состав антигенов, поэтому следующим ее компонентом являются адъюванты, усиливающие иммунный ответ на чужеродные антигены. Спектр адъювантов очень широк — от простых молекул, называемых гаптенами, до модифицированных живых клеток.

Какие стратегии используют для большей эффективности ПВ? Одним из подходов, используемым для преодоления слабой иммуногенности опухолевых антигенов, является вакцинация рекомбинантными вирусами или микобактериями, экспрессирующими ОАА в результате трансдукции соответствующего гена. Современным вариантом ПВ являются также геномодифицированные вакцины, для получения которых в аутологичные или аллогенные опухолевые клетки, пользуясь методами генной инженерии, вводят гены (последовательности экзогенной ДНК), которые вызывают экспрессию или синтез молекул цитокинов, синтез других белков, активирующих иммунный ответ.


Без коментарів » Додати коментар