АРОМАЗИН: КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ГОРМОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Коррекция гормонального статуса является существенным компонентом профилактики рака молочной железы (РМЖ). В лечении при этом заболевании гормонотерапия (ГТ), направленная на снижение влияния эстрогенов (Э) на опухолевые клетки, также занимает важное место. Подавление эффекта воздействия Э на опухолевые клетки, достигаемые различными путями, подавляет прогрессирование опухолевого процесса и повышает эффективность лечения больных. Первым препаратом, утвердившимся в качестве стандарта ГТ при РМЖ, был тамоксифен, связывающий рецепторы эстрогенов (РЭ). Однако было установлено, что при его длительном применении проявляется эффект сродства препарата к РЭ в других тканях: отмечается повышенный риск развития вторичного рака (наиболее часто — рака эндометрия), возрастание частоты неблагоприятных воздействий на сосуды и др. побочные эффекты (приливы, развитие катаракты). В связи с этим большой интерес представляет разработка альтернативных способов лечения, направленных на снижение синтеза Э в организме. Важным шагом в данном направлении стала разработка и внедрение в клиническую практику ингибиторов ароматазы (А) — фермента, который играет ключевую роль во внеяичниковом образовании Э из андрогенов, в том числе у женщин в постменопаузе.

Имеющиеся в настоящее время антиароматазные препараты разделяются на два типа в зависимости от структуры их молекул и механизма действия: необратимые ингибиторы (инактиваторы) А (ИА), структура которых аналогична структуре естественного субстрата фермента А (экземестан и форместан) и имидазольные ИА, связывающие фермент обратимо (аминоглютетимид, анастрозол и летрозол).

Аромазин (экземестан) — необратимый стероидный ИА, сходный по структуре с природным веществом андростендионом. Механизм действия Аромазина обусловлен необратимой инактивацией каталитического центра фермента. В постменопаузе Аромазин достоверно снижает концентрацию Э

в сыворотке, уже начиная с дозы в 5 мг. Аромазин снижает уровень Э в плазме на 95%, в тканях организма на 98%, максимальный эффект наступает на 2–5-й день терапии. Аромазин не обладает прогестагенной и гестагенной активностью, не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, в связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкои минералокортикоидами.

На сегодня стандартными показаниями к применению Аромазина является адъювантная терапия ранних стадий РМЖ с положительной и неуточненной пробой на эстрогенные рецепторы у женщин в постменопаузальный период для снижения риска развития отдаленных, локорегионарных или контрлатеральных метастазов. Как препарат первого ряда применяют при лечении распространенного РМЖ с положительной пробой на гормональные рецепторы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом. Как препарат второго ряда показан при лечении распространенного РМЖ у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, а также при выявлении прогрессирования болезни на фоне монотерапии антиэстрогенами. Как препарат третьего ряда применяют при лечении распространенного РМЖ у женщин в постменопаузальный период и при прогрессировании болезни на фоне полигормональной терапии [1, 2].

Особого внимания заслуживают последние данные, касающиеся адъювантного применения ИА, в частности Аромазина. Результаты исследований, в ходе которых сравнивали эффективность стероидных и нестероидных ИА третьего поколения и тамоксифена (селективного модулятора РЭ), свидетельствуют о том, что весь класс ИА эффективнее тамоксифена в отношении профилактики развития рецидивов заболевания и контрлатерального РМЖ [3–5]. В большинстве руководств и материалов конференций по достижению консенсуса рекомендуют проведение 5-летней адъювантной терапии ИА или применение тамоксифена в течение 2–3 лет с последующим назначением ИА на протяжении 2–3 лет в качестве стандартной терапии для пациенток в постменопаузе, клетки РМЖ которых экспрессируют гормональные рецепторы (РЭ(+)). Основные побочные эффекты Аромазина являются типичными для ИА и включают легко выраженные приливы, тошноту и утомляемость. В целом, по данным большого количества клинических исследований, Аромазин показал себя безопасным и хорошо переносимым: при стандартной рекомендованной дозе 25 мг/сут больные хорошо переносили даже дозировки до 600 мг/сут. Важным и клинически значимым является влияние препарата на липидный обмен и обмен веществ в костной ткани. В исследовании EORTC 10951 было продемонстрировано, что экземестан оказывает благоприятное воздействие на уровень триглицеридов; значительных изменений уровня общего холестерина, а также холестерина липопротеинов низкой плотности и холестерина высокой плотности не отмечено. В проспективном исследовании у больных с метастатическим РМЖ было показано, что уровни щелочной фосфатазы и коллагена І типа в костной ткани при введении экземестана повышаются, что свидетельствует об улучшении обмена веществ

в костной ткани.

Переломы костей, являющиеся одним из побочных эффектов при приеме ИА, вызывают наибольшую обеспокоенность онкологов и их пациентов. Предыдущие данные, полученные как исследовательской группой АТАС, так и другими исследователями, действительно свидетельствуют, что на протяжении периода терапии у пациенток, получавших ИА, отмечают более высокую частоту переломов костей по сравнению с принимавшими тамоксифен [6, 7]. Однако в период после окончания терапии частота переломов снизилась в обеих группах и более различий в частоте данного осложнения не отмечали [6]. Эти данные свидетельствуют в пользу рабочей гипотезы о том, что повреждение костей при применении ИА является обратимым и потенциально контролируемым.

С учетом того, что эстрогеновая блокада является важным звеном в лечении больных РМЖ с РЭ(+)-статусом, а также высокой скорости наступления эффекта при лечении Аромазином, последний выглядит привлекательным и в качестве средства для неоадъювантной терапии.

В Областном маммологическом центре Днепропетровского областного клинического онкологического диспансера мы имеем собственный опыт применения препарата Аромазин с 2000 г. для амбулаторного лечения больных с распространенным РМЖ (в кабинете амбулаторной химиотерапии). С неоадъювантной целью препарат нами пока не применялся.

Аромазин применен нами у 47 пациенток с распространенным РМЖ. Распространенность РМЖ

включала метастазы в висцеральных органах (легких, плевре, печени), в костях, в мягких тканях и лимфатических узлах (периферические и медиастинальные). На момент назначения препарата 30 пациенток находились в естественной менопаузе, 17 — в индуцированной. 11 пациенткам препарат был назначен в качестве первой линии терапии при прогрессии РМЖ, 10 — в качестве второй линии ГТ (после прогрессии на фоне терапии антиэстрогенами), 26 — в качестве третьей линии специального лечения (после прогрессии на фоне полихимиотерапии и ГТ антиэстрогенами). Минимальная продолжительность приема препарата до прогрессии составила 8 нед (1 случай), максимальная — 6 лет и 2 мес (1 случай).

У 2 (4,3% общего количества включенных в исследование) пациенток с метастазами в легких и плевре зарегистрирован полный регресс клиникорентгенологических симптомов заболевания (через 2 и 4 мес приема препарата соответственно). У 2 (4,3%) пациенток с поражением лимфатических узлов, мягких тканей и костей достигнут полный клинический регресс патологических симптомов, в одном случае он сохраняется в течение 7 мес, в другом — сохранялся более 5 лет на фоне монотерапии Аромазином. У 23 (48,9%) больных отмечали частичный регресс и стабилизацию процесса на фоне приема Аромазина от 6 до 14 мес. В 12 (25,5%) слу-

чаях зарегистрирована прогрессия, 8 (17,0%) пациенток умерли.

Ни в одном случае за время наблюдения не отмечено выраженных побочных эффектов; наиболее часто отмечали приливы и слабость различной степени выраженности. 1 пациентка (2,1%) жаловалась на постоянную тошноту, в связи с чем препарат был отменен через 8 нед. Ни в одном случае в нашем наблюдении не выявлено патологического влияния ГТ на костную ткань — не было характерных изменений в биохимических анализах крови, переломов костей. Следует отметить, что препарат назначали пациенткам с различным общим состоянием (ECOG от 0 до 2), во всех случаях, кроме отмеченного выше, он переносился удовлетворительно, не требовал дополнительного применения специальных симптоматических средств.

ГТ и наблюдение в данной группе пациенток продолжаются. Данные собственных наблюдений позволяют подтвердить вывод об эффективности и безопасности применения Аромазина при лечении больных с распространенным РЭ(+) РМЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al. American Society of Clinical oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor- positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol 2002; 20: 3317–27.

2. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 2007; 18: 1133–44.

3. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al. results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–2.

4. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. New Engl J Med 2004; 350 (11): 1081–92.

5. Breast International group (BIG) 1-98 Collaborative group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. New Engl J Med 2005; 353 (26): 2747–57.

6. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)

   Trialists’ Group. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008; 8: 45–53.

7. Coleman L, Banks S, Girgis L, et al. Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density, bone biomarkers, and fracture incidence on postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup exemestane Study 9IES): a randomized controlled study. Lancet Oncol 2007; 8: 119–27.