РОЛЬ КЛЕТОК СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА В МИКРООКРУЖЕНИИ ОПУХОЛИ. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КЛЕТОК СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА С ДРУГИМИ КОМПОНЕНТАМИ МИКРООКРУЖЕНИЯ

При достаточном разнообразии данных о различных компонентах микроокружения (МкО) опухоли вопрос о взаимодействии клеток системы иммунитета с этими компонентами нуждается в дальнейшем изучении. Имеющиеся, пока еще не очень многочисленные данные показывают, что все клетки системы иммунитета включаются в различные формы взаимодействия с другими элементами МкО и влияют на реализацию их функций. Поэтому, не удивительно, что необходимость изучения взаимодействия между всеми компонентами МкО опухоли в последние годы привлекает все больше внимания [1–3].

Взаимодействие с экстрацеллюлярным матриксом. Экстрацеллюлярный матрикс (ЭцМ) или интерстициальная ткань — резервуар разнообразных клеточных белков, способных взаимодействовать со многими клетками. Различные ферменты (матричные металлопротеиназы (ММРs), лизосомальные ферменты, дезоксирибонуклеаза, липазы, коллагеназы, эластаза, миелопероксидаза), а также другие белки, секретируемые клетками системы иммунитета, опухолевыми клетками (ОК) и нормальными, могут активно модифицировать ЭцМ. В интерстициальном пространстве осуществляются как межклеточные взаимодействия, так и взаимодействия различных клеток с ЭцМ. Нарушение этого взаимодействия, что особенно характерно для МкО опухоли, приводит к генерации новых молекул ЭцМ. В результате создаются условия для модификации рецепторов различных клеток, что нарушает доступ ростовых факторов, других цитокинов (Цк) и изменяет активность клеток [4–7].

Основным компонентом ЭцМ являются ММРs, которые относятся к большому семейству кальцийзависимых цинксодержащих эндопротеиназ; способностью к их продукции обладают все клетки

МкО. Одно из первых мест в регуляции выделения ММРs занимают специфические тканевые ингибиторы (TIMPs), которые связываются с активной формой ММРs, и только баланс между тканевыми ингибиторами и ММРs обеспечивает нормальный гомеостаз в ЭцМ [8, 9]. Регуляция MMРs и TIMPs происходит под контролем Цк, включением различных посттранскрипционных путей и необходимой эпигенетической модификацией [10].

Несмотря на то что роль ММРs еще не в полной мере изучена, не оставляет сомнений, что она выходит далеко за рамки участия в разрушении ЭцМ. Эти протеазы сегодня рассматривают как ключевые регуляторы различных неопластических процессов, которые влияют на дифференцировку, пролиферацию и выживаемость ОК, способствуя выделению митогенных факторов из различных клеток и резервуаров ЭцМ [8, 11, 12]. Выяснилось также, что ММРs, в частности ММР-9, может регулировать рост эпителиальных и эндотелиальных клеток путем влияния на основнуюмембрану[13]. Наконец, оченьважнароль ММРs, особенно ММР-2 и ММР-9, в процессе микроваскуляризации опухоли [8, 14]. С экспрессией ММРs связано и перераспределение различных рецепторов адгезии, которые не только обеспечивают взаимодействие между отдельными клетками, но и различных клеток с ЭцМ. Принципиально новым можно считать происходящее изменение взгляда на ЭцМ как на структуру, стабилизирующую состояние клеток и защищающую тканевой гомеостаз. Не менее принципиальна и точка зрения, согласно которой фрагменты ЭцМ (коллагены, эластин, ламинины и др.) оказывают влияние на все клетки системы иммунитета, в частности нейтрофилы (Нф), моноциты, макрофаги (Мф) и др., и способны изменять их активность [15]. Этот далеко

не полный перечень влияний ММРs свидетельствует о том, что протеолитическое моделирование ЭцМ, в частности с участием ММРs, очень важно на всех этапах роста опухоли и воспаления [15].

Большую значимость для взаимодействия с ЭцМ имеет экспрессия интегрина-α2β1 и кадгерина (адгезия с участием последнего происходит при увеличении фосфоинизитол-3-киназ, а также рецепторов протеаз, подобных uPAR — urokinase plasminogene activator) [7, 9]. Необходимо подчеркнуть, что экспрессия тех или иных молекул адгезии, подобно дру-

гим структурам, зависит от особенностей опухоли, на что неоднократно обращают внимание I. Fidler и соавторы [9]. При несомненной значимости многих субстанций, способных изменять ЭцМ, особое внимание уделяется ММР-2 и ММР-9 [7, 9, 16–19].

Чрезвычайно важная роль состояния ЭцМ делает понятным тотбольшой интерес, который вызывает вопрос об участии клеток системы иммунитета в его регуляции. Однако, какотмечалось, информацияороли клеток системы иммунитета как источника ММРs и условияхвыделенияпоследнихнемногочисленна. Тем не менее существуют работы, которые показывают, что различные клетки системы иммунитета могут продуцировать ММРs. Так, показано, что Т-лимфоциты (Т-Лц) способны выделять ММР-9 и ММР-3 [20, 21]. Дифференцированное изучение влияния отдельных субпопуляций Т-Лц, в частности CD4+ и CD8+, показало, что именно активированные CD4+Т-Лц способствуют деградации коллагена (процесс, который происходит при их взаимодействии с фибробластами (Фб)), усиливают активность ММРs и деградацию ЭцМ [21]. Изучение механизма повышения уровня ММРs в Лц мышей с опухолью выявило, что такое повышение может происходить с включением различных сигнальныхпутей Лц[22]. Впроцессвыделения ММРs включаются и В-Лц, в частности одна из их субпопуляций — В-1. Изучение этих клеток привело к заключению, что, во-первых, В-1 могут мигрировать в участки воспаления, трансформируясь в фенотип, подобный Мф, а во-вторых, их взаимодействие с ОК (в частности меланомы) приводит к выделению ММРs и повышает метастатический потенциал ОК [23].

Важным источником ММРs являются и Нф, которые продуцируют ММР-1, ММР-8, ММР-9 и др. При этом ММР-9 Нф преимущественно выявляют внутри островков дисплазии, в то время как ММР-9 Мф — по периферии пораженных участков; присутствие Нф усиливает ангиогенез, а их удаление супрессирует взаимодействие VEGF/VEGFR [24].

Большими возможностями продукции ММРs обладают и тучные клетки (ТК), которые выделяют ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9 и ММР-13 [25].

К этому следует добавить, что важными активаторами ММРs являются химаза и триптаза, а химаза проявляет себя и как регулятор активности проММР-9 и ММР-2 [26]. При оценке роли ТК следует учитывать, что ММР-9 ТК продуцируется только в условиях воспаления [22].

Существенными возможностями для ремоделирования ЭцМ располагают и катионные белки эозинофилов (Эф), особенно при их культивировании с Фб; добавление культуральной среды к ЭцМ приводит к его изменению [27]. Общая схема взаимодействия клеток системы иммунитета с ЭцМ представлена на рис. 1.

Большая значимость клеток системы иммунитета в регуляции ЭцМ обосновывается еще и тем, что именно эти клетки являются основными источниками Цк, которые обеспечивают состояние ЭцМ. Роль клеток системы иммунитета как источника ММРs в отдельных опухолях различается [28]. Например, при нейробластоме основной их источник — клетки стромы, при плоскоклеточной карциноме — ТК, Нф и Мф, а при асците — Мф [16, 17].

Рис. 1. Влияние клеток системы иммунитета на состояние ЭцМ

Взаимодействие с фибробластами. Как известно, Фб — основной клеточный элемент реактивной стромы как первичных, так и метастазирующих опухолей [29–31]. Фб представляют собой гетерогенную популяцию, клетки которой отличаются по своему дифференцировочному потенциалу и способности продуцировать различные биологически активные вещества; в состав этих веществ входят также медиаторы, участвующие в метастазировании, включая COX-2 и ПГЕ-2 [32]. Количество Фб МкО опухоли определяется органоспецифичностью. Например, количество Фб при раке легкого практически не претерпевает изменений [33]. В отличие от этого количество Фб МкО меланомы, рака молочной железы, кишечника, простаты увеличивается; в этих случаях Фб активно инфильтрируют опухоль внутри и способствуют ее развитию [5, 34, 35].

В участках воспаления Фб продуцируют большое количество Цк: IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12p40, IL-12p70, IL-17, TNFα, MСP-1, INFγ, коллаген I

типа, различные ММРs, фибронектин и его изоформы, а также экспрессируют рецепторы ко многим биологически активным веществам и рецептор семейства TOLL (TLR-3) [5, 12, 29, 36–38]. Фб МкО

опухоли приобретают новые свойства, которыми не обладают таковые нормальных тканей, изменяют свой фенотип и проявляют повышенную чувствительность к HIF-1α [31, 39]. Кроме того, в условиях гипоксии усиливается и выделение Фб этого фактора. Синтез Цк в большинстве случаев реализуется с участием фактора NF-kappaB, который модулирует транскрипцию генов, кодирующих Цк, молекулы адгезии, антиапоптотические белки и др. [29].

Практически все эффекты Фб в опухолевом МкО, как правило, проявляются при их взаимодействии с ОК и клетками системы иммунитета. Например, взаимодействие с ОК сопровождается выделением FSP-1 (fibroblast secreted protein 1), а также таких Цк, как TGFβ, CXC-12, SDFα (ростовой фактор Фб), коллаген I типа, ММР-13 и др. [40, 41]. Во взаимодействие с Фб включаются практически все клетки системы иммунитета. Так, Нф и ТАМ (tumor associated macrophages) служат для Фб, также как и для других клеток стромы, источником многих ростовых факторов, что имеет особо важное значение для карцином с большим количеством Фб [42]. Для развития опухоли с высокой ангиогенной активностью большое значение приобретают ТК, так как они так же, как и ТАМ, являются источником щелочной формы фактора роста Фб — bFGF [43]. При взаимодействии с Th17-Лц повышается продукция ангиогенных факторов не только Фб, но и ОК [44]. Т-Лц и Эф необходимы для продукции Фб таких Цк, как SCF, IL-17, IL-6, что, например, показано при болезни Ходжкина [45]. Взаимодействия Фб с другими клетками представлены на рис. 2.

Рис. 2. Взаимодействие Фб с другими компонентами МкО. Примечание: HIF-1α — гипоксия-индуцибельный фактор 1α.

Наряду с Фб в формировании МкО принимают участие и миофибробласты (миоФб), которые на конечном этапе своей дифференцировки экспрессруют α-актин мышечных волокон. Роль миоФб изучена в значительно меньшей степени, однако они имеют особенно важное значение для МкО опухолей с большим содержанием этих клеток: миофибробластома, миофибросаркома, ангиофибросаркома и др. [46]. Активация миоФб сопровождается экспрессией различных ММРs и их ингибиторов; взаимодействие таких миоФб с Лц, в частности асцитической жидкости при карциноме желудка, способствует инвазии и метастазированию [47].

Взаимодействие с эндотелиальными клетками. Значимость функционирования эндотелиальных клеток (ЭК) МкО не может быть преувеличена, так как от их состояния зависит основной патогенетический компонент роста опухоли — неоваскуляризация, развитие которой предусматривает не только участие ЭК, но и клеток гладкомышечных волокон, а также перицитов [48]. Перициты могут дифференцироваться в клетки мышечных волокон, Фб и остеокласты, а их взаимодействие с ЭК очень важно для сосудистого ремоделирования [49]. Поэтому отсутствие перицитов коррелирует с эндотелиальной гиперплазией, увеличением диаметра капилляров, изменением структуры ЭК и увеличением трансмембранной проницаемости сосудов [50, 51]. Опухольассоциированные ЭК и перициты экспрессируют широкий спектр Цк. Наряду с классическими проангиогенными и провоспалительными Цк, они экспрессируют и PDGFRβ, эта экспрессия характеризуется гетерогенностью даже внутри ЭК

одной и той же опухоли [52].

В условиях гипоксии под влиянием HIF происходит экспрессия SDF-1 ЭК, в результате чего увеличивается их адгезия со всеми типами клеток [53]. Это создает благоприятный фон и для взаимодействия с клетками системы иммунитета. Кроме того, ЭК имеют на своей поверхности различные адгезивные молекулы, которые позволяют им взаимодействовать с различными типами клеток. В частности, экспрессия CD40 обеспечивает взаимодействие с CD40L положительными Т-Лц [54]; экспрессия VCAM-1 способствует адгезии к Эф, Мф, Нф и др. [55].

Вызывают несомненный интерес данные о сравнительнонедавноидентифицированноймембранной структуре PD-1 и ее лигандах — PDL-1 и PDL-2, относящихся к семейству молекул В-7. Этот интерес обусловлен тем, что указанные структуры имеют непосредственное отношение к иммуносупрессии: PD-1 экспрессируется на Т-Лц и взаимодействует с PDL-1, который экспрессируется ЭК. Результат этого взаимодействия — выраженное снижение Т-клеточного ответа, и поэтому PD-1 рассматривается как критический негативный регулятор Т-клеток [56, 57]. ТАМ экспрессируют эндотелиальный белок (EPASI) и его экспрессия в ряде случаев может быть связана с ак-

тивацией ЭК [58]. Взаимодействие ТАМ с ЭК увеличивает экспрессию MCP-1 и M-CSF, что сопровождается усилением ангиогенеза благодаря увеличению продукции VEGF-A [59].

Взаимодействие с опухолевыми клетками. Эта форма взаимодействия представляется чрезвычайно важной не только потому, что она отражается на особенностях МкО в целом, но и на свойствах клеток системы иммунитета и ОК. Имеются факты, которые показывают, что нередко взаимодействие между клетками системы иммунитета и ОК приводит к изменению фенотипа первых и усилению злокачественности фенотипа вторых, что, например, показано при взаимодействии Мф с клетками меланомы [60]. Исследование взаимодействия клеток системы иммунитета и ОК до настоящего времени в основном было сосредоточено на роли различных Цк, продуцируемых этими клетками [61]. Наряду с этим информация о влиянии других субстанций, выделяемых ОК, на функции клеток системы иммунитета представлена ограниченным числом данных. Последнее объясняется прежде всего недостатком сведений об этих субстанциях и их иммуномодулирующих эффектах вообще и в МкО в частности. Поэтому имеющиеся единичные данные литературы несомненно интересны. Примером влияния одной из таких субстанций может служить семафорин (Sema3), в частности его изоформа Sema-3А, которая может негативно влиять на иммунологические функции [62, 63]. Рецепторы этого белка нейропилин и плексин экспрессируются клетками системы иммунитета, в частности дентритными клетками (ДК) и Т-Лц. Sema-3А выявляют также на клетках таких опухолей, как глиомы, рак молочной железы, легкого и др. [64–66]. Именно Sema-3А ингибирует первичный Т-клеточный ответ, их взаимодействие с ДК и вызывает дисфункцию этих клеток в МкО; ингибиция происходит в результате блокады сигнальных путей, компонентами которых являются G-белок Ras и митогенактивированные протеинкиназы [62]. Поскольку рецепторы Sema-3А экспрессируют и ЭК, авторы высказывают точку зрения, что его влияние в МкО осуществляется на двух уровнях — действие на ОК, а также другие клетки МкО.

Представляется очень важным изучение влияния различных метаболитов ОК на функции клеток системы иммунитета. Немногочисленные данные показывают, что метаболиты ОК могут нарушать функции антигенпрезентирующих клеток (АПК). В частности, метаболит ОК — молочная кислота вызывает дисфункцию ДК, что способствует ускользанию опухоли из-под иммунологического контроля и может негативно влиять на результативность вакцинации [67].

Наряду с взаимодействием, осуществляемым с участием различных Цк и других продуктов, не менее важным являются и прямые межклеточные взаимодействия. Примером такого взаимодействия может быть

следующее: известно, что экспрессия HLA-G ОК оказываетпрямоеингибирующеедействиена Т-Лц, АПК, естественные киллеры (NK). Как выяснилось, гипоксия регулирует экспрессию HLA-G в клетках многих опухолей (меланома, рак молочной железы, легкого, почки) и тем самым способствует ускользанию опухоли из-под иммунологического контроля, защищая ОК от взаимодействия с Т-Лц [68].

Метаболическое микроокружение и активность клеток системы иммунитета. Все процессы, которые сопровождаются взаимодействием различных компонентов МкО, изменяют и его метаболическую составляющую. В первую очередь это касается изменения кислотности, что связано с активным выделением CO2, молочной кислоты и активацией кислых протеаз. Как известно, повышенная кислотность характерна для МкО большинства солидных опухолей. В таких условиях на поверхности ОК появляются микровезикулы, содержащие биологиче-

ски активные молекулы (рецепторы, ММPs, адге-

зивные молекулы), способные интенсивно влиять на инвазию, васкуляризацию, адгезию [69]. В связи с этим трудно исключить, что эти молекулы могут модифицировать и функциональную активность клеток системы иммунитета. Возможность изменения активности клеток системы иммунитета в условиях повышенной кислотности подтверждается рядом фактов. Так, повышенная кислотность снижает pH-зависимые функции ряда эффекторных клеток, в частности цитотоксичность NK, негативно влияет на противоопухолевую защиту и способствует уходу опухоли из-под иммунологического контроля [70, 71]. Это объясняет, почему изменение pH может отражаться как на активности клеток системы иммунитета, так и эффективности иммунотерапии, например ЛАК-терапии [72]. Далее, в условиях снижения pH в МкО повышается экспрессия CD147 — молекулы, относящейся к семейству иммуноглобулинов; эта молекула экспрессируется всеми лейкоцитами, ЭК и участвует в адгезии всех типов клеток [73].

В условиях кислой среды может изменяться и взаимодействие между молекулами белков, что способно изменять их конформационные связи. Выделение опухолью полиаминов нарушает белокбелковое взаимодействие в связи с конкуренцией за свободные радикалы — процесс, который не может не отразиться на функционировании различных клеток системы иммунитета.

Развитие гипоксии и изменение кислотности среды, способствуя ослаблению функций NK и поэтому является одним из механизмов ускользания опухоли от их действия. Описан новый механизм такого ускользания, связанный с быстрой интеранализацией TLR-3 наивными NK, находящимися в МкО. Подтверждением этого служит тот факт, что стимуляция TLR-3 избирательным стимулятором (polyinosinic-polycytidylic acid — Poly I:C) снижает его интернализацию и активирует NK [38].

Наконец, при разрушении MMPs, которые в своем составе содержат цинк, последний, выделяясь, может оказывать влияние на функционирование системы иммунитета, проявляя себя как вторичный мессенджер при передаче внутриклеточных сигналов [74, 75].

Несмотря на всю важность вопроса о функционировании в МкО ДК, он стоит практически в начале своего изучения. Известно, что ДК одними из первых мигрируют в МкО опухоли, однако не всегда их присутствие приводит к развитию иммунологического ответа. Такие факты свидетельствуют в пользу того, что для полного понимания характера взаимодействия ОК и ДК необходима дифференцированная оценка роли отдельных клонов этих клеток, однако такой оценки до настоящего времени нет. В связи с этим вполне правомочно звучит вопрос, относящийся к ДК МкО: «Дендритныe клетки — друзья или неприятели?» [76].

Как видно из изложенного, метаболиты ОК мо-

гут нарушать функции клеток системы иммунитета. Поэтому представляется возможным говорить о метаболическом репрограммировании клеток системы иммунитета по аналогии с таковой возможностью в отношении ОК [77].

Представленные данные свидетельствуют о том, что клетки системы иммунитета влияют на все компоненты МкО опухоли, которые в свою очередь способны воздействовать на клетки системы иммунитета.

зАКЛЮЧЕНИЕ

Известный факт существования связи между воспалением и раком, установленный еще R. Virchow, сегодня получает новое развитие, базирующееся на современных представлениях о механизмах воспаления и онкогенеза. Несмотря на сложности обобщения соответствующих данных, приведенных выше, а также в сообщении [83], определяются несколько фактов, которые можно рассматривать, как принципиально важные.

• Воспаление и гипоксия нарушают баланс в иммунологических механизмах защиты, изменяют функции клеток системы иммунитета и создают условия для стимуляции роста опухоли, что связано с изменениями функций клеток системы иммунитета, их взаимодействием с другими компонентами МкО, а также с дисрегуляцией на уровне Цк.
• В МкО формируются сложные взаимодействия между отдельными клетками и не менее сложная сеть цитокиновой регуляции. Поэтому выделить особую значимость отдельных участников крайне трудно. Однако практически центральная роль клеток системы иммунитета как в воспалении, так и в противоопухолевой защите, их большая гетерогенность и огромный спектр биологических эффектов выделяемых субстанций, позволяют склониться к точке зрения о первостепенной роли системы иммунитета в формировании МкО.
• При воспалении и гипоксии создаются все условия для проявления негативного влияния клеток системы иммунитета; во многом это осуществляется благодаря их взаимодействию со всеми компонентами МкО, а также с ОК. В результате происходит активное выделение разнообразных Цк, деградация ЭцМ, усиление ангиогенеза и активация механизмов, подавляющих противоопухолевую активность системы иммунитета.
• Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами МкО многогранно и отличается в зависимости от гистогенеза и локализации опухоли, а продукция медиаторов и экспрессия их рецепторов различными клетками могут отличаться даже внутри одной опухоли.
• Максимально объективное представление о функциях клеток системы иммунитета может быть получено при условии изучения их взаимодействия с другими компонентами МкО с учетом метаболических особенностей, что обобщает рис. 3.

Изменения на генетическом уровне и репрограммирование клеток

Изменение фенотипа ОК и системы иммунитета Ремоделирование ЭцМ

Неоваскуляризация Дисфункция различных клеток

Нарушение регуляции на уровне Цк и др. биологически активных веществ

Изменение метаболизма

Рис. 3. Общая схема взаимодействия различных компонентов МкО

Из всего сказанного следует, что перед исследователями стоит задача самой высокой сложности — определить основные закономерности функционирования системы иммунитета с учетом органоспецифичности, особенностей опухоли, ее локализации, стадии процесса, клеток стромы, ЭцМ и метаболического окружения. Более того, клеточный состав МкО характеризуется очень высокой вариабельностью, которая зависит от комбинации различных Цк, клеток-

продуцентов и стадии их зрелости, особенностей опухоли, этапа ее развития, состояния ЭцМ и метаболического окружения. При бесспорной значимости всех компонентов МкО главенствующее место принадлежит изменениям его клеточной составляющей [4, 78, 79]. Все процессы в МкО и прогрессия опухоли неразрывно связаны с нарушением генетического профиля клеток с их эпигеномными изменениями. В связи с этим нельзя не обратиться к последней работе I. Fidler и соавторов, которые показали, как разнообразны генетические изменения клеток МкО, и как они могут отличаться даже в пределах одной опухоли, а также, что именно влияние МкО формирует метастатический потенциал ОК [4, 9].

Представленный материал свидетельствует, что в формировании МкО и в сложнейших взаимоотношениях между отдельными его компонентами центральное место принадлежит Цк. При всех больших достижениях в учении о роли Цк в настоящее время еще не представляется возможным говорить о четких закономерностях регуляции с их участием вообще и в МкО особенно. Объясняют это объективные причины: количество вновь идентифицированных Цк все увеличивается, выявляются новые биологические эффекты уже известных Цк. Поэтому становится очевидной необходимость ухода от однозначных трактовок роли практически всех Цк [60, 61]. Подтверждением этого могут быть новые данные о некоторых членах семейства IL-1, которые продуцируют практически все клетки МкО, а также ОК. Показано, что, во-первых, IL-1β активен в секретируемой форме, в то время как IL-1α — в основном в мембранно-связанной (в МкО находится преимущественно секретируемая форма); во-вторых, сравнительное изучение выявило, что IL-1α и IL-1β участвуют в различных стадиях процесса, что требует иного понимания принципа иммунотерапии рака с воздействием на IL-1 [80]. В МкО опухоли система регуляции нарушается не только в связи с изменением продукции Цк основными клеткамипродуцентами, но и с большими возможностями ОК секретировать их, что особенно проявляется при метастазирующих опухолях [81]. Это распространяется на все Цк, определяемые в МкО, включая хемокины, выделение которых ОК привлекает все новых участников воспаления [82].

Многими авторами возможность стимуляции роста опухоли с участием клеток системы иммунитета рассматривается как парадокс. Однако вряд ли можно предположить, что процесс эволюции оставляет место для парадоксов. Такую разнонаправленность действия клеток системы иммунитета, в частности в опухолевом процессе, вероятнее всего можно рассматривать как трагедию организма. В МкО происходит изменение программы функций клеток системы иммунитета соответственно создающимся условиям, и основная задача исследователей — найти пути к перепрограммированию негативных влияний этих клеток.

ЛИТЕРАТУРА

1. Nazareth MR, et al. Characterization of human lung tumor- associated fibroblasts and their ability to modulate the activation of tumor-associated T cells. J Immunol 2007; 178 (9): 5552–62.
2. Shurin MR, et al. Intratumoral cytokines/chemokines/ growth factors and tumor infiltrating dendritic cells: friends or enemies? Cancer Metastasis Rev 2006; 25 (3): 333–56.
3. Kleeff J, et al. Pancreatic cancer microenvironment. Int J Cancer 2007; 121 (4): 699–705.
4. Fidler IJ, Poste G. The «seed and soil» hypothesis revisited. Lancet Oncol 2008; 9 (8): 808.
5. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002; 420 (6917): 860–7.
6. Mantovani A, et al. Tumour immunity: effector response to tumour and role of the microenvironment. Lancet 2008; 371 (9614): 771–83.
7. DeClerck YA, et al. Proteases, extracellular matrix, and cancer: a workshop of the path B study section. Am J Pathol 2004; 164 (4): 1131–9.
8. Chantrain CF, et al. Stromal matrix metalloproteinase-9 regulates the vascular architecture in neuroblastoma by promoting pericyte recruitment. Cancer Res 2004; 64 (5): 1675–86.
9. Nakamura T, et al. Stromal metalloproteinase-9 is essential to angiogenesis and progressive growth of orthotopic human pancreatic cancer in parabiont nude mice. Neoplasia 2007; 9 (11): 979–86.
10. Clark IM, et al. The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40 (6–7): 1362–78.
11. Lakka SS, et al. Synergistic down-regulation of urokinase plasminogen activator receptor and matrix metalloproteinase-9 in SNB19 glioblastoma cells efficiently inhibits glioma cell invasion, angiogenesis, and tumor growth. Cancer Res 2003; 63 (10): 2454–61.
12. Kenny HA, et al. The initial steps of ovarian cancer cell metastasis are mediated by MMP-2 cleavage of vitronectin and fibronectin. J Clin Invest 2008; 118 (4): 1367–79.
13. van Kempen LC, et al. Epithelial carcinogenesis: dynamic interplay between neoplastic cells and their microenvironment. Differentiation 2002; 70 (9–10): 610–23.
14. Chandrasekar N, et al. Modulation of endothelial cell morphogenesis in vitro by MMP-9 during glial-endothelial cell interactions. Clin Exp Metastasis 2000; 18 (4): 337–42.
15. Adair-Kirk TL, Senior RM. Fragments of extracellular matrix as mediators of inflammation. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40 (6–7): 1101–10.
16. Huang S, et al. Contributions of stromal metalloproteinase-9 to angiogenesis and growth of human ovarian carcinoma in mice. J Natl Cancer Inst 2002; 94 (15): 1134–42.
17. Coussens LM, et al. MMP-9 supplied by bone marrow- derived cells contributes to skin carcinogenesis. Cell 2000; 103 (3): 481–90.
18. Park MJ, et al. Protein kinase C-alpha activation by phorbol ester induces secretion of gelatinase B/MMP-9 through ERK 1/2 pathway in capillary endothelial cells. Int J Oncol 2003; 22 (1): 137–43.
19. Qian X, et al. Thrombospondin-1 modulates angiogenesis in vitro by up-regulation of matrix metalloproteinase-9 in endothelial cells. Exp Cell Res 1997; 235 (2): 403–12.
20. Di Sabatino A, et al. Blockade of transforming growth factor beta upregulates T-box transcription factor T-bet, and increases T helper cell type 1 cytokine and matrix metalloproteinase-3 production in the human gut mucosa. Gut 2008; 57 (5): 605–12.
21. Mikko M, et al. Human T cells stimulate fibroblast- mediated degradation of extracellular matrix in vitro. Clin Exp Immunol 2008; 151 (2): 317–25.
22. Owen JL, et al. Molecular events involved in the increased expression of matrix metalloproteinase-9 by T lymphocytes of mammary tumor-bearing mice. Int J Mol Med 2008; 21 (1): 125–34.

23 Pérez EC, et al. B-1 lymphocytes increase metastatic behavior of melanoma cells through the extracellular signal- regulated kinase pathway. Cancer Sci 2008; 99 (5): 920–8.

1. Nozawa H, et al. Infiltrating neutrophils mediate the initial angiogenic switch in a mouse model of multistage carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (33): 12493–8.
2. Duerr S, et al. Metalloproteinases in juvenile angiofibroma — a collagen rich tumor. Hum Pathol 2008; 39 (2): 259–68.
3. Noël A, et al. Matrix metalloproteinases at cancer tumor- host interface. Semin Cell Dev Biol 2008; 19 (1): 52–60.
4. Zagai U, et al. The effect of eosinophils on collagen gel contraction and implications for tissue remodelling. Clin Exp Immunol 2004; 135 (3): 427–33.
5. Boyd S, et al. Differential expression of stromal MMP-1, MMP-9 and TIMP-1 inbasalcellcarcinomasofimmunosuppressed patients and controls. Virchows Arch 2008; 452 (1): 83–90.
6. Mueller L, et al. Stromal fibroblasts in colorectal liver metastases originate from resident fibroblasts and generate an inflammatory microenvironment. Am J Pathol 2007; 171 (5): 1608–18.
7. Fidler IJ. The organ microenvironment and cancer metastasis. Differentiation 2002; 70 (9–10): 498–505.
8. Yang Y, et al. Polo-likekinase 3 functionsasatumorsuppressor and is a negative regulator of hypoxia-inducible factor-1 alpha under hypoxic conditions. Cancer Res 2008; 68 (11): 4077–85.
9. Baglole CJ, et al. More than structural cells, fibroblasts create and orchestrate the tumor microenvironment. Immunol Invest 2006; 35 (3–4): 297–325.
10. Redente EF, et al. Tumor signaling to the bone marrow changes the phenotype of monocytes and pulmonary macrophages during urethane-induced primary lung tumorigenesis in A/J mice. Am J Pathol 2007; 170 (2): 693–708.
11. Kalluri R, Zeisberg M. Fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6 (5): 392–401.
12. Bhowmick NA, et al. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression. Nature 2004; 432 (7015): 332–7.
13. Fidler IJ, et al. The role of the organ microenvironment in the biology and therapy of cancer metastasis. J Cell Biochem 2007; 101 (4): 927–36.
14. Botero JE, et al. Profiling of inflammatory cytokines produced by gingival fibroblasts after human cytomegalovirus infection. Oral Microbiol Immunol 2008; 23 (4): 291–8.
15. Xie L, et al. Head and neck cancer triggers the internalization of TLR3 in natural killer cells. Int J Mol Med 2007; 20 (4): 493–9.
16. Olumi AF, et al. Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatic epithelium. Cancer Res 1999; 59 (19): 5002–11.
17. Arihiro S, et al. Vascular smooth muscle cells and pericytes express MMP-1, MMP-9, TIMP-1 and type I procollagen in inflammatory bowel disease. Histopathology 2001; 39 (1): 50–9.
18. Egeblad M, et al. The fibroblastic coconspirator in cancer progression. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005; 70: 383–8.
19. Nyberg P, et al. Tumor microenvironment and angiogenesis. Front Biosci 2008; 13: 6537–53.
20. Esposito I, et al. Inflammatory cells contribute to the generation of an angiogenic phenotype in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Pathol 2004; 57 (6): 630–6.
21. Numasaki M, et al. Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth. Blood 2003; 101 (7): 2620–7.
22. Aldinucci D, et al. Interactions between tissue fibroblasts in lymph nodes and Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Leuk Lymphoma 2004; 45 (9): 1731–9.
23. Desmoulière A, et al. The stroma reaction myofibroblast: a key player in the control of tumor cell behavior. Int J Dev Biol 2004; 48 (5–6): 509–17.
24. Koyama S. Coordinate cell-surface expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors on cancer-

    associated myofibroblasts from malignant ascites in patients with gastric carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2005; 131 (12): 809–14.

25. Hellström M, et al. Role of PDGF-B and PDGFR-beta in recruitment of vascular smooth muscle cells and pericytes during embryonic blood vessel formation in the mouse. Development 1999; 126 (14): 3047–55.
26. Gerhardt H, Betsholtz C. Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis.Cell Tissue Res 2003; 314 (1): 15–23.
27. Gerhardt H, Semb H. Pericytes: gatekeepers in tumour cell metastasis? J Mol Med 2008; 86 (2): 135–44.
28. Gerhardt H, Betsholtz C. Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis. Cell Tissue Res 2003; 314 (1): 15–23.
29. Kuwai T, et al. Targeting the EGFR, VEGFR, and PDGFR on colon cancer cells and stromal cells is required for therapy. Clin Exp Metastasis 2008; 25 (4): 477–89.
30. Ceradini DJ, et al. Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1. Nat Med 2004; 10 (8): 858–64.
31. Campean V, et al. CD40-CD154 expression in calcified and non-calcified coronary lesions of patients with chronic renal failure. Atherosclerosis 2007; 190 (1): 156–66.
32. Suwaki T, et al. Modification of eosinophil function by suplatast tosilate (IPD), a novel anti-allergic drug. Int Immunopharmacol 2001; 1 (12): 2163–71.
33. Blank C, et al. Blockade of PD-L1 (B7-H1) augments human tumor-specific T cell responses in vitro. Int J Cancer 2006; 119 (2): 317–27.
34. Zha Y, et al. Negative regulation of T-cell function by PD-1. Crit Rev Immunol 2004; 24 (4): 229–37.
35. Kode A, et al. Influence of a thiazole derivative on ethanol and thermally oxidized sunflower oil-induced oxidative stress. Fundam Clin Pharmacol 2004; 18 (5): 565–71.
36. Varney ML, et al. Paracrine regulation of vascular endothelial growth factor — a expression during macrophage- melanoma cell interaction: role of monocyte chemotactic protein-1 and macrophage colony-stimulating factor. J Interferon Cytokine Res 2005; 25 (11): 674–83.
37. Бережная НМ, Чехун ВФ. Иммунология злокачественного роста. Киев: Наук думка, 2005. 792 с.
38. Бережная НМ, Чехун ВФ. Система интерлейкинов и рак. Киев: ДИА, 2000. 224 с.
39. Catalano A, et al. Semaphorin-3A is expressed by tumor cells and alters T-cell signal transduction and function. Blood 2006; 107 (8): 3321–9.
40. Delaire S, et al. Biological activity of soluble CD100.

    II. Soluble CD100, similarly to H-SemaIII, inhibits immune cell migration. J Immunol 2001; 166 (7): 4348–54.

41. Bachelder RE, et al. Competing autocrine pathways involving alternative neuropilin-1 ligands regulate chemotaxis of carcinoma cells. Cancer Res 2003; 63 (17): 5230–3.
42. Rieger J, et al. Human malignant glioma cells express semaphorins and their receptors, neuropilins and plexins. Glia 2003; 42 (4): 379–89.
43. Catalano A, et al. Cross-talk between vascular endothelial growth factor and semaphorin-3A pathway in the regulation of normal and malignant mesothelial cell proliferation. FASEB J 2004; 18 (2): 358–60.
44. Gottfried E, et al. Tumor-induced modulation of dendritic cell function.Cytokine Growth Factor Rev 2008; 19 (1): 65–77.
45. Rouas-Freiss N, et al. Expression of tolerogenic HLA-G molecules in cancer prevents antitumor responses. Semin Cancer Biol 2007; 17 (6): 413–21.
46. Giusti I, et al. Cathepsin B mediates the pH-dependent proinvasive activity of tumor-shed microvesicles. Neoplasia 2008; 10 (5): 481–8.
47. Fischer B, et al. Acidic pH inhibits non-MHC-restricted killer cell functions. Clin Immunol 2000; 96 (3): 252–63.
48. Fischer B, et al. An acidic microenvironment inhibits antitumoral non-major histocompatibility complex-restricted cytotoxicity: implicationsforcancerimmunotherapy. JImmunother 2000; 23 (2): 196–207.
49. Severin T, et al. pH-dependent LAK cell cytotoxicity. Tumour Biol 1994; 15 (5): 304–10.
50. Iacono KT, et al. CD147 immunoglobulin superfamily receptor function and role in pathology. Exp Mol Pathol 2007; 83 (3): 283–95.
51. Verma RP, Hansch C. Matrix metalloproteinases (MMPs): chemical-biological functions and (Q)SARs. Bioorg Med Chem 2007; 15 (6): 2223–68.
52. Hirano T, et al. Roles of zinc and zinc signaling in immunity: zinc as an intracellular signaling molecule. Adv Immunol 2008; 97: 149–76.
53. Shurin MR, et al. Intratumoral cytokines/chemokines/ growth factors and tumor infiltrating dendritic cells: friends or enemies? Cancer Metastasis Rev 2006; 25 (3): 333–56.
54. Kroemer G, Pouyssegur J. Tumor cell metabolism: cancer’s Achilles’ heel. Cancer Cell 2008; 13 (6): 472–82.
55. Pelekanou V, et al. Expression of TNF-superfamily members BAFF and APRIL in breast cancer: immunohistochemical study in

    52 invasive ductal breast carcinomas. BMC Cancer 2008; 8: 76.

56. de Visser KE, et al. Paradoxical roles of the immune system during cancer development. Nat Rev Cancer 2006; 6 (1): 24–37.
57. Apte RN, Voronov E. Is interleukin-1 a good or bad «guy» in tumor immunobiology and immunotherapy? Immunol Rev 2008; 222: 222–41.
58. Kinder M, et al. Metastatic breast cancer induces an osteoblast inflammatory response. Exp Cell Res 2008; 314 (1): 173–83.
59. Zhang L, et al. Tissue microenvironment modulates CXCR4 expression and tumor metastasis in neuroblastoma. Neoplasia 2007; 9 (1): 36–46.
60. Бержная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины-участники воспаления. Онкология 2009; 11 (1(39)): 6–17.