К ВОПРОСУ ОБ ИНФОРМАТИВНОСТИ МАРКЕРА СА15-3 ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Маркер СА15-3 обладает достаточно высокой информативностью и его мониторинг может быть использован при оценке эффективности лечения больных раком молочной железы, однако необходимым условием является обязательное исследование данного маркера в динамике: до начала лечения, после оперативного вмешательства и в процессе адъювантной терапии; ключевым моментом прогнозирования является не сам факт снижения его уровня, а степень снижения. По нашим наблюдениям, а также, по мнению других исследователей, только снижение маркера СА15-3 более чем на 50% от исходного уровня свидетельствует об относительно благоприятном прогнозе течения заболевания.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время определение опухолевых маркеров (ОМ) является очень важным компонентом диагностики злокачественных заболеваний, а также мониторинга эффективности проводимой терапии; многие ОМ могут даже быть использованы для прогнозирования характера протекания болезни, что помогает выбрать оптимальные схемы медикаментозной терапии. Сказанное определяет интерес клиницистов к проблеме информативности ОМ, количество которых неизменно растет и уже достигло 180–250. Согласно современным представлениям
к ОМ принято относить вещества, которые продуцируются опухолевыми или нормальными клетками в ответ на развитие опухоли. От веществ, продуцируемых нормальными клетками в отсутствии опухолевого процесса, ОМ отличаются качественно или количественно [1]. При раке молочной железы (РМЖ), в частности, установлен ряд маркеров: СА15-3, МРА, РЭА, СА125, САМ26, САМ29 и другие, однако многие исследователи указывают на важность оценки при этой патологии уровня СА15-3, считая его более чувствительным и более специфичным маркером прогрессирования РМЖ по сравнению с раково-эмбриональным антигеном, муциноподобным раковоассоциированным антигеном и др. [2].
СА15-3 представляет собой высокомолекулярный (300–450 кДа) муцин, который синтезируют клетки полиморфного эпителия, состоящий из ядра (повторяющиеся последовательности полипептидов) и внешней оболочки (углеводы) [1]. По наблюдениям одних исследователей концентрация СА15-3 в сыворотке крови (СК) 98% больных РМЖ возрастает по мере прогрессирования болезни, достигая максимального уровня при развитии метастазов [3]; другие исследователи указывают на относительно невысокий процент больных РМЖ, опухолевые клетки которых секретируют увеличенное
количество данного ОМ (от 27,0 до 58,2%) [4], что является основанием для более детального исследования вопроса.
Мы в своих многолетних исследованиях, проведенных в процессе лечения больных РМЖ, также использовали это ОМ и, к сожалению, далеко не всегда выявляли закономерность в его изменениях и корреляцию этих изменений с эффективностью противоопухолевой терапии.
С целью выяснения причин неоднозначности показателей СА15-3 у больных РМЖ в процессе их лечения был проведен ретроспективный анализ динамики изменения СА15-3 у больных РМЖ, при котором учитывали степень распространенности опухолевого процесса на регионарные лимфатические узлы (РЛУ), а также параметры клинического течения заболевания: длительность безрецидивного периода, прогрессирование заболевания.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включены 89 больных РМЖ Т1-2N0-2М0, 14 здоровых лиц и 16 пациенток с доброкачественной патологией молочной железы (МЖ) (аденомы, мастопатии); больным онкологического профиля в предоперационный период проводили курс крупнофракционной телегамматерапии на опухоль (СОД 30 Гр) с последующим радикальным хирургическим лечением через 24–48 ч после завершения курса лучевой терапии. В адъювантном режиме все больные получали полихимиотерапию (ПХТ) по схеме АС и СМF.
Пациентки были разделены на 2 группы: контрольную (47 пациенток) и основную (42 пациентки), каждая из которых в свою очередь состояла из 3 подгрупп, отличавшихся степенью распространенности опухолевого процесса: подгруппа N0, где РЛУ не были поражены, подгруппа N1, где было поражено 1–3 РЛУ и подгруппа N2, где поражены были 4–9 РЛУ. Больных обеих групп рандомизировали по
стадии заболевания, гистологической структуре опухоли, по характеру проведенного лечения. У пациенток основной группы схемы традиционного лечения дополняли курсами интерферонотерапии. Препарат рекомбинантного интерферона (ИФН) альфа-2b вводили перитуморально по 6 х 106 МЕ в течение 5 дней за 30 мин до начала облучения; на 5–6-е сутки после операции ИФН вводили в дозе 12–15 х 106 МЕ в дренаж для орошения операционной раны; суммарную дозу ИФН доводили до 30 х 106 МЕ внутримышечно. Последующие курсы ИФН-терапии проводили одновременно с ПХТ путем внутримышечных инъек-
вых женщин и пациенток с доброкачественной патологией МЖ (см. таблицу) свидетельствуют, что ОМ СА15-3 является специфичным и не имеет информативной ценности для пациенток с доброкачественными заболеваниями МЖ.
Ретроспективный анализ динамики СА15-3 у больных РМЖ в процессе адъювантного медикаментозного лечения (мониторинг исследованного маркера проводили в течение 180 дней) показал, что во всех случаях, независимо от эффективности проведенного лечения, уровень СА15-3 снижался (рисунок).
ций в дозе 3 х 106 МЕ ежедневно в течение 10 дней
(1 курс); перерывы между курсами — 20 дней. Суммарная доза ИФН за весь период лечения составляла 180–240 х 106 МЕ. Больных наблюдали в течение
36 мес. СК больных РМЖ получали в динамике лечения и хранили при температуре –20 °С до исполь-
зования. При оценке уровня СА15-3 использовали
методику [5], учитывающую такие параметры, как:
|
дискриминантный уровень (ДУ) — величина допустимой верхней границы содержания СА15-3 у здоровых лиц и у лиц с доброкачественной патологией МЖ (в наших исследованиях ДУ составлял 36– 51 ед./мл); 2) диагностическая чувствительность (ДЧ) теста и диагностическая специфичность (ДС) теста, определяемые по формулам: ДЧ = (количество больных РМЖ с уровнем СА15-3 > ДУ / общее количество больных РМЖ) х 100; ДС = (количество больных с доброкачественной патологией МЖ с уровнем СА15-3 < ДУ / общее количество больных с доброкачественной паталогией МЖ) х 100. Статистическую обработку результатов проводили, используя t-критерий Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исследования показали, что диагностическая чувствительность (информативность) ОМ СА15-3 при РМЖ отличается у больных с разной степенью распространенности опухолевого процесса, в частности на РЛУ: маркер высокоинформативен у больных с обширным поражением РЛУ (N2) и недостаточно информативен или совсем неинформативен у больных со слабопораженными (N1) и непораженными (N0) РЛУ (таблица).
Для достижения цели работы весьма существенно представлялось также определение специфичности исследуемого маркера: являются ли изменения его уровня характерными именно для РМЖ, или они могут иметь место и при доброкачественным заболеваниях МЖ. Результаты исследований СК здоро-
Рисунок. Динамика изменения маркера СА15-3 у больных РМЖ: а — получавших ИФН(основнаягруппа— 42 больных РМЖ T1-2N0-2M0; после 36 мес наблюдения ремиссия — у 32, прогрессирование процесса — у 10); б — получавших традиционное противоопухолевое лечение (контрольная группа — 47 больных РМЖ T1-2N0-2M0; после 36 мес наблюдения ремиссия — у 22, прогрессирование процесса — у 25)
В то же время степень снижения, равно как и исходный уровень данного показателя, имели прогностическое значение: относительно невысокий (< 100 ед./мл) исходный показатель СА15-3 в сочетании с существенным его снижением (> 50% от исходного уровня, р < 0,05) ассоциировали с эффективным лечением больных, с достижением стабильной и длительной ремиссии. Такая картина, в частности, имела место у большей части больных, получавших ИФН (см. рисунок а). Более высокий исходный уро-
Таблица
ДЧ и ДС уровня СА15-3 в СК
Группа обследованных
n
Превышение ДУ, n
ДЧ, %
ДС, %
Больные РМЖ
N0 N1
N2
18
0
(0/18) х 100 = 0,0
Не рассчитывается
26
17
(17/26) х 100 = 65,0
Не рассчитывается
45
45
(45/45) х 100 = 100,0
Не рассчитывается
Доброкачественная патология МЖ
16
4
Не рассчитывается
((16 – 4)/16) х 100 = 75,0
Здоровые лица
14
3
Не рассчитывается
((14 – 3)/16) х 100 = 79,6
вень СА15-3 (> 100 ед./мл) и не столь резкое его снижение к концу наблюдения (на 27-29%, р < 0,05) ассоциировали с неблагоприятным клиническим прогнозом, проявившимся в прогрессировании заболевания (см. рисунок а, б). Прогрессирование заболевания имело место в разное время в обеих группах больных; к концу срока наблюдения (36 мес) частота прогрессирования зависела от исходного (до начала лечения) поражения РЛУ и составляла: при Т1-2N0М0 — 0,0% в основной группе против 36,0% в контрольной, при Т1-2N1М0 — 16,7% против 50,0%, при Т1-2N2М0 —
36,4% против 63,6% соответственно.
Таким образом, из проведенных исследований видно, что маркер СА15-3 обладает достаточно высокой информативностью и его мониторинг может быть использован при оценке эффективности лечения РМЖ. Следует при этом подчеркнуть, что согласно нашим наблюдениям, только снижение маркера СА15-3 более чем на 50% от исходного уровня свидетельствует об относительно благоприятном прогнозе течения заболевания и, что ключевым моментом прогнозирования есть не сам факт снижения его уровня, а степень этого снижения.
ЛИТЕРАТУРА
Щербина ОВ. Пухлинні маркери: роль у клінічній практиці. Онкология 2008; 10 (2): 269–73.
Fujino N, Haga Y, Sakamoto K, et al. Clinical evaluation of an immunoradiometric Assay for CA15-3 antigen associated with human mammary Carcinomas: comparison with carcinoembryonic antigen. Jаp J Clin Oncol 1986; 16: 335–46.
Barak V, Carlin D, Sulkes A, et al. CA15-3 serum levels in breast cancer and other malignancies — correlation with clinical course. Isr J Med Sci 1988; 24 (9–10): 623–7.
Abe Y, Odagiri E, Jibiki K, et al. A study of the clinical usefulness of the CA15-3 radioimmunoassay kit. Gan No Rinsho 1988; 34 (12): 1672–6.
Пугачев КК, Пак ДД, Джубалиева СК и др. Некоторые аспекты использования комплекса опухолевых маркеров у больных с раком молочной железы и доброкачественными заболеваниями. Маммология 1998; (1): 22–9.
No comments » Add comment